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Cahier pratique
Fiche thérapeutique
Auteur(s) : Élodie A. LALLEMAND
Fonctions : InTheRes UMR1436, université de Toulouse, Inrae, ENV de Toulouse
Plusieurs études récentes mettent en évidence de potentiels effets délétères de la flunixine sur le rétablissement de la barrière intestinale lésée. Néanmoins, le niveau de preuve reste modéré.
La flunixine, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) largement utilisé en pratique équine, a des effets anti-inflammatoires, analgésiques et anti-endotoxiniques prouvés, mais son utilisation dans le cadre du traitement chirurgical des coliques vient d’être remise en question [5].
L’action anti-inflammatoire des AINS est due à l’inhibition des enzymes cyclo-oxygénases (COX), qui transforment l’acide arachidonique en prostaglandine H2, elle-même transformée ensuite en thromboxanes, prostacyclines et prostaglandines. Il convient de distinguer les enzymes COX1, produites de façon constitutive chez l’animal sain et nécessaires au fonctionnement de tissus tels que le tractus gastro-intestinal et les reins, des enzymes COX2, dont la production est augmentée en cas d’inflammation et qui sont plus spécifiquement visées par les AINS COX2 sélectifs [6]. Néanmoins, les COX2 sont également présentes dans certains tissus chez l’animal sain où elles sont bénéfiques, les COX1 sont aussi produites en plus grande quantité en cas d’ischémie, et les AINS COX2 sélectifs conservent une action, plus ou moins importante, sur les enzymes COX1 [11].
Lors de coliques ischémiques sévères chez le cheval, les dommages causés à la muqueuse intestinale permettent à des bactéries intestinales et aux substances inflammatoires qu’elles produisent (dont le lipopolysaccharide) de traverser la barrière intestinale et d’atteindre la circulation systémique, ce qui déclenche une cascade inflammatoire complexe dont l’un des éléments est constitué par les produits dérivés des COX [11, 12]. Dans ce contexte, certaines des prostaglandines produites augmentent l’intensité du choc circulatoire et la douleur abdominale, d’où l’emploi d’AINS pour limiter leur production. Cependant, des prostaglandines jouent aussi un rôle dans la réparation de la barrière intestinale [1].
Par ailleurs, l’inhibition des COX1 par les AINS, quelle que soit l’indication, a été reliée à la survenue d’effets indésirables délétères tels que des ulcérations gastro-intestinales. Ainsi, lors de la mise sur le marché d’AINS COX2 sélectifs, l’intérêt de favoriser ou non leur utilisation lors d’affection gastro-intestinale, par rapport à des AINS non sélectifs (inhibant COX1 et COX2) comme la flunixine, a été évalué par plusieurs études.
La première étude publiée sur le sujet en 2000 a utilisé des segments de jéjunum soumis à une ischémie pendant 1 heure, puis mis en présence de flunixine ou d’étodolac, un AINS COX2 sélectif, dilué dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) [1]. Au bout de 4 heures, l’aspect histologique des tissus était identique (traitement et contrôle). La muqueuse jéjunale ischémique exposée à la flunixine a conservé une résistance transépithéliale postischémie, alors que celle non traitée ou traitée avec l’étodolac-DMSO avait une valeur proche de la muqueuse normale, suggérant une plus grande perméabilité mucosale avec la flunixine. De plus, la production de prostaglandines favorisant la réparation mucosale, ainsi que de thromboxane B2 (TXB2), un marqueur de l’activité des COX1, était quasiment nulle en présence de flunixine, alors qu’elle était juste réduite avec le traitement étodolac-DMSO [1]. Néanmoins, l’effet de l’étodolac seul n’a pas été évalué. En outre, il est désormais connu que l’étodolac n’est pas un anti-COX2 sélectif chez le cheval. En 2005, le même groupe a comparé, selon le même protocole flunixine et déracoxib, un anti-COX2 très sélectif chez le chien [10]. Les deux molécules ont eu un effet délétère sur la perméabilité de la muqueuse, qui s’est atténué lorsque la flunixine était associée au misoprostol, un analogue de la prostaglandine E1. Les résultats des analyses histologiques et des concentrations de prostanoïdes étaient comparables à ceux de l’étude précédente. En revanche, seule la flunixine a montré une perméabilité mucosale augmentée au mannitol, une grosse molécule dont le passage peut être lié à un défaut de fermeture des jonctions serrées interépithéliales. Une limite de cette étude est le manque de connaissance sur la spécificité COX2 du déracoxib chez le cheval [10].
Une autre série d’études s’est intéressée à l’effet des AINS sur des portions de muqueuse de la courbure pelvienne du côlon. L’une d’elles n’a pas mis en évidence d’effet négatif de la flunixine et de l’étodolac sur la récupération de la muqueuse exposée à des acides biliaires [2]. En revanche, la muqueuse saine traitée avec la flunixine a montré une perméabilité augmentée, notamment au lipopolysaccharide.
Une étude de 2004 a comparé l’action de traitements systémiques à base de flunixine, d’étodolac ou de sérum physiologique sur la récupération de la muqueuse jéjunale après 2 heures d’ischémie et 18 heures de reperfusion. Flunixine et étodolac ont tous deux retardé la restauration de la barrière intestinale, comme cela a été démontré par la diminution de la résistance électrique transépithéliale et la perméabilité augmentée au mannitol par rapport au sérum physiologique à certains points de l’étude. Les analyses histologiques n’ont, quant à elles, pas montré d’effet. A priori, l’étodolac a été utilisé à une dose trop élevée dans cette étude, ce qui a mené à une action non COX sélective [11]. Dans des travaux similaires menés en 2007 et 2009, deux AINS COX2 sélectifs (le méloxicam à la dose de 0,6 mg/kg par voie intraveineuse et le firocoxib à raison de 0,09 mg/kg par voie intraveineuse) ont montré à la fois de bonnes propriétés analgésiques et n’ont pas retardé la restauration de la barrière intestinale [3, 7]. Une autre équipe s’est intéressée à l’action de la flunixine sur la muqueuse colique, selon un protocole expérimental très similaire, sans démontrer aucun effet délétère postischémie [8]. Le fait que la flunixine, un AINS non COX2 sélectif, retarde in vitro la restauration de la barrière jéjunale après une ischémie pourrait augmenter la quantité d’endotoxines absorbée par les chevaux souffrant de coliques avec une lésion ischémiante, donc diminuer leurs chances de survie.
Dans la suite logique de ces découvertes, une troisième équipe a comparé l’administration postopératoire biquotidienne de flunixine (à la dose de 1,1 mg/kg par voie intraveineuse) et de méloxicam (à raison de 0,6 mg/kg par voie intraveineuse) chez 60 chevaux opérés pour des lésions étranglées de l’intestin grêle [9]. Aucune différence clinique n’a été mise en évidence entre les traitements sur différents paramètres comme la survie, la survenue d’un iléus postopératoire ou la concentration de lipopolysaccharide. Seule la gestion de la douleur est apparue moins efficace et une neutrophilie est survenue à J2 et J3 avec le méloxicam, ce qui pourrait indiquer une endotoxémie ou un syndrome inflammatoire aigu moins bien contrôlés avec ce traitement [9]. Une étude similaire a comparé l’administration postopératoire de flunixine (à la posologie de 1,1 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour) et de firocoxib (à une dose de charge à 0,3 mg/kg par voie intraveineuse puis 0,1 mg/kg une fois par jour) chez 56 chevaux [13]. Une tendance à un recours moindre à d’autres analgésiques que les AINS a été observée avec le firocoxib (7 % versus 29 % avec la flunixine). D’autres paramètres, tels que les signes cliniques compatibles avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique ou la survie à court terme, étaient aussi améliorés avec le firocoxib par rapport à la flunixine, sans que cela soit significatif [13]. Néanmoins, des biais ont été identifiés dans ces deux études : les chevaux ont tous reçu une ou plusieurs doses préopératoires de flunixine et la majorité d’entre eux ont également été traités avec de la lidocaïne en phase postopératoire, ce qui aurait pu rendre moins visibles les effets positifs éventuels du méloxicam et du firocoxib.
Selon l’analyse des publications décrivant les effets de la flunixine sur la muqueuse intestinale lors de coliques chez le cheval, l’utilisation d’AINS COX2 sélectifs, notamment le firocoxib, permettrait une meilleure restauration de la barrière intestinale jéjunale que la flunixine, et les effets sur la muqueuse colique seraient limités. Cependant, le niveau de preuve reste modéré, l’administration intraveineuse d’un bolus de lipopolysaccharide à des chevaux sains comme la réalisation d’expérimentations in vitro sur des segments intestinaux isolés ne pouvant reproduire fidèlement tous les mécanismes physiopathologiques complexes mis en jeu lors d’une strangulation intestinale [12]. Étant donné que la flunixine diminue cliniquement les signes systémiques associés au choc endotoxémique, qu’elle permet de moduler les effets délétères des endotoxines sur la mobilité intestinale et qu’elle est utilisée depuis plus de 40 ans avec satisfaction par les vétérinaires lors de coliques, l’interprétation des études récentes doit rester prudente [10]. La réalisation d’une étude clinique randomisée avec des cas spontanés plus nombreux que dans l’étude de Ziegler et ses collaborateurs de 2019, comparant l’administration de flunixine ou de firocoxib sans administration préalable de flunixine, serait particulièrement utile pour guider les praticiens dans leur exercice quotidien [13].
Aucun
Cette rubrique est réalisée en partenariat avec la commission Thérapeutique de l’Association vétérinaire équine française.
Pour une action anti-inflammatoire et analgésique, une posologie de 1,1 mg/kg de flunixine par voie orale ou intraveineuse, une ou deux fois par jour, est indiquée [6]. Pour son rôle “anti-endotoxinique”, la dose recommandée est de 0,25 mg/kg trois ou quatre fois par jour [4]. Son administration par voie intramusculaire est déconseillée chez le cheval étant donné le risque de myosite nécrosante lié à l’injection.