Dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse : démarches diagnostique et thérapeutique - Pratique Vétérinaire Equine n° 0215 du 09/09/2022
Pratique Vétérinaire Equine n° 0215 du 09/09/2022

ARTICLE DE SYNTHÈSE • ENDOCRINOLOGIE

CAHIER SCIENTIFIQUE

Article de synthèse

Auteur(s) : François-René BERTIN (dipACVIM)

Fonctions :
*School of Veterinary Science
**The University of Queensland
***Gatton, QLD, 4343 (Australie)

Comme le DPIH est une maladie dégénérative et que les hormones sont sujettes à des variations physiologiques, une approche diagnostique dichotomique est ardue. L’évaluation du contexte clinique est alors fondamentale pour la prise en charge du cheval.

Avec plus d’un tiers des chevaux considérés comme âgés, le vieillissement de la population équine fait des maladies dégénératives une dominante pathologique en pratique équine. Avec une prévalence estimée à plus de 20 % chez les chevaux de plus de 15 ans, le dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse (DPIH) devient une maladie de plus en plus fréquente [16, 25]. Parfois associé au syndrome métabolique équin et à la dérégulation de l’insuline, le DPIH est une entité distincte qui doit faire l’objet d’une démarche diagnostique rigoureuse pour mettre en place une gestion adaptée au cheval atteint et au contexte clinique (encadré).

Développement du DPIH

Chez le cheval, l’adénohypophyse (ou lobe antérieur de la glande pituitaire) est divisée en trois parties. La pars distalis, qui représente la partie la plus importante de la glande tant sur le plan anatomique qu’au niveau endocrinien, est composée d’une multitude de cellules endocriniennes dont les corticotropes stimulées par l’hormone de libération de la corticotropine (CRH) d’origine hypothalamique. La pars tuberalis, dont la fonction est moins documentée, est composée de gonadotropes et de récepteurs à la mélatonine. La pars intermedia, qui représente une partie négligeable de la glande chez le cheval sain, est composée exclusivement de mélanotropes inhibés par la dopamine d’origine hypothalamique. La stimulation de l’adénohypophyse, notamment par la CRH,  induit la sécrétion de pro-opiomélanocortine (POMC), majoritairement issue des corticotropes de la pars distalis chez le cheval sain, clivée en hormone adrénocorticotrope (ACTH) qui, à son tour, stimule les glandes surrénales pour sécréter du cortisol, de l’aldostérone et des androgènes. Chez le cheval sain, chaque étape est inhibée par les suivantes dans un système de rétrocontrôle négatif (figure 1).

Avec l’âge et à la suite de changements oxydatifs, la sécrétion dopaminergique de l’hypothalamus diminue, limitant l’inhibition du développement de la pars intermedia [20]. Cette absence d’inhibition entraîne une hyperplasie, voire la formation d’un adénome fonctionnel de la pars intermedia et une sécrétion dérégulée de POMC. À la différence de la POMC issue de la pars distalis, celle issue de la pars intermedia est clivée en ACTH mais aussi en hormone mélanostimulante alpha (α-MSH) et en peptide du lobe intermédiaire de type corticotropine (Clip), et ne stimule que très peu les glandes surrénales, ce qui n’entraîne aucun changement marqué dans la sécrétion de cortisol, d’aldostérone ou d’androgènes (figure 2) [22]. En raison de cette différence de physiopathologie, les termes de maladie ou de syndrome de Cushing ont été abandonnés au profit de dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse.

Conséquences cliniques

Bien que l’apparence physique d’un cheval atteint de DPIH soit caractéristique, la corrélation entre les signes cliniques et la physiopathologie de la maladie est peu établie (photo). Les principaux signes cliniques du DPIH incluent une hypertrichose (observée dans plus de 70 % des cas), une boiterie (plus de 65 % des cas), une tachypnée (plus de 50 % des cas), une fonte musculaire (près de 50 % des cas) et des changements de comportement (près de 50 % des cas), mais leur présence ou leur sévérité ne permettent pas de déterminer un stade de la maladie, de prédire une concentration hormonale ou d’établir un pronostic [12]. Contrairement au syndrome de Cushing chez le chien et à ce qui est parfois rapporté, l’abdomen pendulaire et la polyurie-polydipsie sont plus rares et ne représentent que moins d’un tiers des cas [12]. L’hypertrichose observée serait due à une perturbation du cycle pilaire et à une persistance du poil durant la phase anagène [15]. La boiterie est attribuée à une combinaison entre des cas de fourbure, des abcès de pied à répétition et des desmopathies du ligament suspenseur du boulet [6]. Le lien entre la fourbure et le DPIH n’est pas clairement déterminé, mais la concentration en insuline serait le facteur déterminant pour le développement d’une fourbure [29]. Dans certains cas de DPIH, un syndrome métabolique équin est déjà présent et responsable des épisodes de fourbure, mais dans d’autres, l’augmentation de l’insuline suit l’apparition du DPIH et pourrait être associée à une sécrétion accrue de Clip, issue du clivage de l’ACTH originaire de la pars intermedia. Ce peptide serait un stimulant des cellules ß du pancréas endocrine [18]. La fonte musculaire, surtout observée sur la ligne du dos, est le résultat de la régression des fibres musculaires de type 2A et 2B [1]. Dans certains cas avancés, lorsque l’adénome pituitaire devient plus important, une compression cérébrale entraînant une cécité ou d’autres signes nerveux peut être observée [28]. Des troubles de la reproduction sont aussi rapportés, notamment une baisse de la fertilité chez les juments atteinte d’un DPIH.

Démarche diagnostique

Dans les cas avancés de la maladie, un diagnostic clinique de DPIH est facilement établi, car les signes sont aisément reconnus par les vétérinaires et les propriétaires [12]. Cependant, dans ces cas, les conséquences comme la fourbure chronique et les infections récurrentes peuvent assombrir le pronostic. C’est pourquoi un diagnostic précoce, fondé sur les dosages hormonaux, est primordial (tableau).

Dosage de l’ACTH

Le test le plus communément utilisé est le dosage de l’ACTH basale [12]. Les variations du rythme circannuel de la sécrétion d’ACTH ont longtemps été utilisées pour diagnostiquer le DPIH [5]. Néanmoins, de nouvelles études ont démontré que, chez les chevaux âgés sains et chez certaines races (poneys et races rustiques entre autres), les augmentations physiologiques d’ACTH en fin d’été et en automne réduisaient la précision du test et augmentaient le risque d’erreurs diagnostiques, entraînant soit des retards dans la prise en charge des animaux atteints, soit des traitements médicamenteux non nécessaires [13, 19].

La nature dégénérative de la maladie et les variations hormonales physiologiques rendent difficile, voire impossible, une approche dichotomique du DPIH. Par conséquent, des fluctuations ont été observées selon la saison, la latitude ou la race du cheval, par différents groupes de recherche. Ces valeurs ont principalement été obtenues sur des populations équines de taille variable du sud du Royaume-Uni, du nord-est des États-Unis et du nord de l’Australie, avec des critères d’inclusion et d’exclusion différents, ainsi que des tests statistiques distincts et des analyseurs hormonaux variés. Par conséquent, leur extrapolation aux chevaux et aux poneys en France, bien que recommandée par l’Equine Endocrinology Group(1), doit être effectuée avec précaution et l’interprétation du dosage de l’ACTH basale doit toujours s’inscrire dans un contexte clinique propre à l’animal, à son activité et à ses comorbidités. Par exemple, pour une même valeur d’ACTH basale, l’interprétation (et la démarche thérapeutique qui en découlera) sera différente pour un poney welsh âgé de 15 ans à la retraite atteint d’un syndrome métabolique équin en Provence, et pour une jument hanovrienne âgée de 12 ans en période de compétition, donc tout à fait performante, en Bretagne. Il est primordial que le vétérinaire utilise son sens clinique pour interpréter une valeur d’ACTH et il serait abusif de réduire le diagnostic de DPIH à une valeur numérique considérée comme “élevée” ou “normale”.

Dosage de la TRH

Si le contexte est incertain et que les résultats du dosage de l’ACTH basale sont équivoques, le test de stimulation à l’hormone de libération de la thyrotropine (TRH), bien que parfois difficile d’accès en pratique privée, améliore la qualité du dépistage du DPIH avant l’apparition de signes cliniques marqués [13]. Le test consiste à stimuler les récepteurs de la TRH présents sur les mélanotropes de la pars intermedia. Chez un cheval sain, comme la pars intermedia est négligeable, une faible augmentation d’ACTH est observée. En revanche, chez un cheval atteint d’un DPIH, la pars intermedia hyperplastique entraîne une plus forte hausse de la concentration en ACTH [2]. Pour ce test, le prélèvement doit être précisément effectué 10 ou 30 minutes après l’administration de TRH, car des délais d’une minute peuvent entraîner des erreurs d’interprétation [30]. Comme le test de stimulation à la TRH est moins répétable pendant certaines saisons, si les résultats sont toujours équivoques, il peut être renouvelé au cours des 3 à 6 mois qui suivent en discutant le contexte clinique avec le propriétaire (figure 3) [17]. Dans ce cas, consulter un vétérinaire avec une expertise en endocrinologie est également fortement recommandé.

Recommandations pratiques

La relative instabilité de l’ACTH peut aussi compliquer l’interprétation des résultats lorsque les conditions de prélèvement ne sont pas optimales. Dans l’idéal, un échantillon sanguin utilisé pour le dosage de l’ACTH doit être collecté dans un tube EDTA en plastique réfrigéré à 4 ºC, centrifugé dans les 2 heures et analysé dans les 24 heures [11, 27]. L’échantillon peut également être congelé après la centrifugation si l’analyse ne peut être réalisée au cours des 24 heures suivantes, mais des cycles de decongélation/recongélation, fréquents dans les glacières, dégradent l’ACTH [14]. La planification des tests endocriniens est donc vivement conseillée pour éviter les aberrations diagnostiques et le besoin de répéter le test.

Autres tests

Au contraire des carnivores domestiques chez lesquels la mesure du cortisol peut aider à diagnostiquer le syndrome de Cushing, le cortisol des chevaux atteints de DPIH n’a aucune valeur diagnostique. D’autres tests diagnostiques ont été développés et présentés dans les données publiées, comme le test de suppression à la dexaméthasone ou celui de réponse à la dompéridone, mais leur faible précision diagnostique a limité leur utilisation [8, 26]. D’autres cibles, comme l’α-MSH, semblent très prometteuses, mais leur emploi est pour le moment limité à la recherche [3].

Démarche thérapeutique

Traitement médicamenteux

La prise en charge médicale du DPIH comprend l’administration quotidienne de pergolide [28]. Ce médicament restaure le contrôle dopaminergique de l’adénohypophyse, réduisant la sécrétion d’ACTH et les signes cliniques, mais ne ralentit pas la dégénérescence des neurones hypothalamiques. Néanmoins, une mise en place précoce du traitement est associée à un meilleur pronostic [12]. Le médicament est initialement administré par voie orale à la dose de 2 µg/kg une fois par jour [19]. Après 6 à 8 semaines de traitement, l’évolution clinique de l’animal doit être documentée, ainsi que la concentration en ACTH basal. L’amélioration de l’hypertrichose et le regain d’activité du cheval sont souvent les deux premiers signes rapportés par les propriétaires. La pertinence du test de stimulation à la TRH n’est pas démontrée pour le suivi des chevaux sous traitement. En cas de besoin, et à mesure que la maladie progresse, la dose peut être augmentée progressivement jusqu’à 14 µg/kg. Une augmentation trop rapide de la posologie peut entraîner une anorexie. Dans ce cas, l’administration d’une demi-dose deux fois par jour semble être une solution pour résoudre cet effet indésirable. À de rares exceptions près, comme avant la mise bas pour désinhiber la sécrétion lactée, le traitement de pergolide est prescrit à vie. Certaines pratiques consistent à seulement prescrire du pergolide lors des mois d’augmentation physiologique de l’ACTH (fin d’été et automne), mais aucune évidence scientifique ne corrobore cette démarche. Des formes génériques de pergolide sont commercialisées, mais la stabilité de ces formulations est souvent limitée, ce qui entraîne des approximations de dose et des résultats cliniques et hormonaux variables. Les autres traitements investigués, comme le trilostane ou la cyproheptadine, affichent pour le moment des résultats décevants [7, 24].

Prise en charge complémentaire

Outre le pergolide, la gestion globale du cheval âgé doit être considérée, avec des soins dentaires tous les 6 mois afin de limiter le risque d’infections, notamment sinusales, des comptages d’œufs de parasites et des traitements antiparasitaires plus fréquents, des soins des pieds réguliers pour limiter les complications [16, 21]. En raison de la perte de poids et de la fonte musculaire, la ration du cheval atteint de DPIH doit être adaptée pour limiter les apports en glucides (autour de 10 à 12 % en sucres et amidon) et augmenter ceux en protéines, en fibres et en lipides. Par exemple, la ration peut être supplémentée avec de l’huile de maïs ou de lin pour accroître l’apport calorique sans majorer l’apport glucidique. Dans ce cas, il convient de commencer par 60 ml par ration puis d’augmenter la dose selon la réponse du cheval. Des rations commerciales pour cheval âgé sont aussi disponibles, mais elles sont souvent trop riches en glucides. Lors du suivi du cheval atteint de DPIH, l’insuline doit être mesurée pour prévenir les risques de fourbure et orienter le choix de la ration. Lors du premier contrôle, il est recommandé de réaliser un test dynamique (oral sugar ou oral glucose test). Ces tests permettent un dépistage de l’hyperinsulinémie qui signe la prédisposition du cheval à la fourbure [4]. Pour les suivis ultérieurs, un dosage de l’insuline après l’ingestion de la ration habituelle du cheval est préférable pour évaluer le risque de fourbure lié à l’alimentation.

Conclusion

Le DPIH est une maladie fréquente du cheval âgé. Bien que les moyens thérapeutiques actuels ne permettent pas de la soigner, la maladie et ses complications, dont la fourbure, sont contrôlables à condition de les détecter précocement. Une démarche diagnostique rigoureuse incluant le contexte clinique du cheval, associée à une interprétation raisonnée des test diagnostiques, est nécessaire pour établir correctement un diagnostic de DPIH. Bien que cette affection diffère du syndrome métabolique équin, le dosage régulier de l’insuline chez les animaux atteints est recommandé. Une fois le diagnostic de DPIH établi, une gestion globale du cheval âgé doit être envisagée.

Dérégulation de l’insuline et DPIH

  • L’insuline est souvent élevée en cas de dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse (DPIH), mais cette augmentation n’est pas constante et ne constitue pas un test diagnostique pour le DPIH [12]. L’hyperinuslinémie est une indication de dérégulation de l’insuline associée ou non à un syndrome métabolique [10]. Une concentration en insuline élevée chez un cheval atteint de DPIH est un facteur de risque pour la fourbure [29]. En outre, la dérégulation de l’insuline chez un cheval souffrant d’un DPIH assombrit le pronostic [23]. L’insuline doit donc être mesurée dans le suivi de cette maladie.

Résumé/Summary

Le dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse (DPIH) est une maladie fréquente dans une population équine vieillissante causée par un adénome ou une hyperplasie pituitaire entraînant, entre autres, une sécrétion anormale d’hormone adrénocorticotrope (ACTH). Le diagnostic est fondé sur la détection précoce des signes cliniques, associés à une concentration en ACTH élevée (basale ou après stimulation), mais dont l’interprétation est compliquée par des variations physiologiques et une instabilité de l’hormone. Bien que les moyens actuels ne permettent pas de soigner le DPIH, l’administration de pergolide permet une amélioration clinique et hormonale, et améliore le pronostic. Un suivi régulier pour adapter la dose de médicament et prévenir les complications liées à l’âge et à la maladie est nécessaire.

Pituitary pars intermedia dysfunction (PPID) is a common disorder in an aging equine population caused by an adenoma or a hyperplasia of the pituitary gland leading to an unregulated secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) among others. A diagnosis of PPID is based on the early detection of clinical signs associated with an increased ACTH concentration (either basal or after dynamic testing); however, proper interpretation of a given ACTH value might be challenging with physiological variations and hormonal instability. Although there is no cure for PPID, pergolide administration allows a clinical and hormonal improvement associated with a better prognosis. Regular follow-up to adapt pergolide dose and prevention of PPID- and age-associated complications is paramount.

Références

1. Aleman M, Watson JL, Williams DC et coll. Myopathy in horses with pituitary pars intermedia dysfunction (Cushing’s disease). Neuromuscul. Disord. 2006;16:737-744.

2. Beech J, Boston RC, McFarlane D et coll. Evaluation of plasma ACTH, alpha-melanocyte-stimulating hormone, and insulin concentrations during various photoperiods in clinically normal horses and ponies and those with pituitary pars intermedia dysfunction. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2009;235(6):715-722.

3. Beech J, McFarlane D, Lindborg S et coll. α-melanocyte-stimulating hormone and adrenocorticotropin concentrations in response to thyrotropin-releasing hormone and comparison with adrenocorticotropin concentration after domperidone administration in healthy horses and horses with pituitary pars intermedia dysfunction. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2011;238(10):1305-1315.

4. Bertin FR, de Laat MA. The diagnosis of equine insulin dysregulation. Equine Vet. J. 2017;49(5):570-576. 

5. Copas VE, Durham AE. Circannual variation in plasma adrenocorticotropic hormone concentrations in the UK in normal horses and ponies, and those with pituitary pars intermedia dysfunction. Equine Vet. J. 2012;44(4):440-443.

6. Donaldson MT, Jorgensen AJ, Beech J. Evaluation of suspected pituitary pars intermedia dysfunction in horses with laminitis. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2004;224(7):1123-1127.

7. Donaldson MT, LaMonte BH, Morresey P et coll. Treatment with pergolide or cyproheptadine of pituitary pars intermedia dysfunction (equine Cushing’s disease). J. Vet. Intern. Med. 2002;16(6):742-746.

8. Donaldson MT, McDonnell SM, Schanbacher BJ et coll. Variation in plasma adrenocorticotropic hormone concentration and dexamethasone suppression test results with season, age, and sex in healthy ponies and horses. J. Vet. Intern. Med. 2005;19(2):217-222.

9. Durham AE, Clarke BR, Potier JFN et coll. Clinically and temporally specific diagnostic thresholds for plasma ACTH in the horse. Equine Vet. J. 2021;53(2):250-260.

10. Frank N, Tadros EM. Insulin dysregulation. Equine Vet. J. 2014;46:103-112.

11. Hinrichsen SL, Yuen KY, Dryburgh EL et coll. Short-term effects of temperature and thyrotropin-releasing hormone stimulation on adrenocorticotropin stability in horses. Animals (Basel). 2022;12(3):324.

12. Horn R, Bamford NJ, Afonso T et coll. Factors associated with survival, laminitis and insulin dysregulation in horses diagnosed with equine pituitary pars intermedia dysfunction. Equine Vet. J. 2019;51(4):440-445.

13. Horn R, Stewart AJ, Jackson KV et coll. Clinical implications of using adrenocorticotropic hormone diagnostic cutoffs or reference intervals to diagnose pituitary pars intermedia dysfunction in mature horses. J. Vet. Intern. Med. 2021;35(1):560-570.

14. Hu K, Stewart AJ, Yuen KY et coll. The effect of freeze-thaw cycles on determination of immunoreactive plasma adrenocorticotrophic hormone concentrations in horses. J. Vet. Intern. Med. 2020;34(3):1350-1356.

15. Innerå M, Petersen AD, Desjardins DR et coll. Comparison of hair follicle histology between horses with pituitary pars intermedia dysfunction and excessive hair growth and normal aged horses. Vet. Dermatol. 2013;24(1):212-217, e46-47.

16. Ireland JL, Clegg PD, McGowan CM et coll. A cross-sectional study of geriatric horses in the United Kingdom. Part 1: Demographics and management practices. Equine Vet. J. 2011;43(1):30-36.

17. Kam YN, McKenzie K, Coyle M et coll. Repeatability of a thyrotropin-releasing hormone stimulation test for diagnosis of pituitary pars intermedia dysfunction in mature horses. J. Vet. Intern. Med. 2021;35(6):2885-2890.

18. Knowles EJ, Moreton-Clack MC, Shaw S et coll. Plasma adrenocorticotropic hormone (ACTH) concentrations in ponies measured by two different assays suggests seasonal cross-reactivity or interference. Equine Vet. J. 2018;50(5):672-677.

19. McFarlane D, Banse H, Knych HK et coll. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of pergolide mesylate following long-term administration to horses with pituitary pars intermedia dysfunction. J. Vet. Pharmacol Ther. 2017;40(2):158-164.

20. McFarlane D, Dybdal N, Donaldson MT et coll. Nitration and increased alpha-synuclein expression associated with dopaminergic neurodegeneration in equine pituitary pars intermedia dysfunction. J. Neuroendocrinol. 2005;17(2):73-80.

21. McFarlane D, Hale GM, Johnson EM et coll. Fecal egg counts after anthelmintic administration to aged horses and horses with pituitary pars intermedia dysfunction. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2010;236(3):330-334.

22. McFarlane D, Hill K, Anton J. Neutrophil function in healthy aged horses and horses with pituitary dysfunction. Vet. Immunol. Immunopathol. 2015;165(3-4):99-106.

23. McGowan CM, Frost R, Pfeiffer DU et coll. Serum insulin concentrations in horses with equine Cushing’s syndrome: response to a cortisol inhibitor and prognostic value. Equine Vet. J. 2004;36(3):295-298.

24. McGowan CM, Neiger R. Efficacy of trilostane for the treatment of equine Cushing’s syndrome. Equine Vet. J. 2003;35:414-418.

25. McGowan TW, Pinchbeck GP, McGowan CM. Prevalence, risk factors and clinical signs predictive for equine pituitary pars intermedia dysfunction in aged horses. Equine Vet. J. 2013;45(1):74-79.

26. Miller MA, Pardo ID, Jackson LP et coll. Correlation of pituitary histomorphometry with adrenocorticotrophic hormone response to domperidone administration in the diagnosis of equine pituitary pars intermedia dysfunction. Vet. Pathol. 2008;45(1):26-38.

27. Rendle DI, Litchfield E, Gough S et coll. The effects of sample handling and N-phenylmaleimide on concentration of adrenocorticotrophic hormone in equine plasma. Equine Vet. J. 2015;47(5):587-591.

28. Rohrbach BW, Stafford JR, Clermont RS et coll. Diagnostic frequency, response to therapy, and long-term prognosis among horses and ponies with pituitary pars intermedia dysfunction, 1993-2004. J. Vet. Intern. Med. 2012;26(4):1027-1034.

29. Tadros EM, Fowlie JG, Refsal KR et coll. Association between hyperinsulinaemia and laminitis severity at the time of pituitary pars intermedia dysfunction diagnosis. Equine Vet. J. 2019;51(1):52-56.

30. Thane K, Uricchio C, Frank N. Effect of early or late blood sampling on thyrotropin releasing hormone stimulation test results in horses. J. Vet. Intern. Med. 2022;36(2):770-777.

Éléments à retenir

  • L’interprétation des concentrations en hormone adrénocorticotrope (ACTH), basale comme après stimulation avec l’hormone thyréotrope, doit toujours être réalisée dans un contexte clinique.

  • L’ACTH est une hormone labile qui se dégrade rapidement si les conditions de conservation ne sont pas optimales. La planification des tests endocriniens est donc primordiale.

  • Le dysfonctionnement de la pars intermedia de l’hypophyse (DPIH) est une maladie progressive et un suivi régulier du cheval âgé est conseillé.

  • Bien que le DPIH et le syndrome métabolique équin soient des entités différentes, l’insuline doit être dosée lors du diagnostic ou d’une suspicion de DPIH chez un cheval.

Abonné à Pratique Vétérinaire Equine, retrouvez votre revue dans l'application Le Point Vétérinaire.fr