Nouveautés pour le traitement de la rhodococcose chez le poulain

Malgré toutes les recherches engagées depuis des décennies sur cette maladie, la rhodococcose reste une cause de morbidité et de mortalité importante chez le poulain non sevré. En effet, Rhodococcus equi (R. equi), une bactérie coccobacille Gram positif intracellulaire facultative, est responsable de bronchopneumonies pyogranulomateuses qui peuvent être sévères chez le poulain de 3 semaines à 6 mois, entraînant principalement une toux, de la fièvre et une dyspnée, plus rarement des signes extrapulmonaires (diarrhée, abcès abdominaux, arthrites septiques, uvéites, etc.). Le taux de morbidité est d’environ 10 à 20 % dans les élevages endémiques, mais peut atteindre 40 % dans certains d’entre eux [41]. Cette maladie pèse lourd sur l’industrie du cheval dans le monde entier, car les coûts générés par sa prévention, sa détection et son traitement sont importants, sans compter les pertes liées à la mortalité. La rhodococcose reste donc un sujet d’actualité pour les chercheurs. Depuis notre dernière revue en 2015, plus de 130 articles scientifiques ont été publiés sur le sujet dans des revues internationales (source PubMed) [48]. Bien que la combinaison d’antibiotiques recommandée pour son traitement reste inchangée, de nombreuses données récentes sur la résistance aux antibiotiques, mais aussi sur la sélection des cas à traiter, la pharmacologie des différentes molécules, les thérapeutiques alternatives, ainsi que sur la prévention de cette maladie invitent à adapter nos recommandations sur la prise en charge de la rhodococcose en élevage.

Traitement actuellement recommandé et complications associées

R. equi est une bactérie intracellulaire qui reste difficile à traiter. Bien qu’elle soit sensible à de nombreux antibiotiques in vitro, le choix thérapeutique est limité à des molécules lipophiles, à forte pénétration intracellulaire, pour obtenir un effet clinique (photo 1) [24]. Par conséquent, la combinaison macrolide-rifampicine (médicament à usage humain, antibiotique critique) est depuis longtemps recommandée pour le traitement de la rhodococcose chez le poulain. Le choix du macrolide a évolué avec le temps. En effet, l’érythromycine a été remplacée par la clarithromycine, l’azithromycine (médicaments à usage humain), la tulathromycine et la gamithromycine qui présentent une meilleure distribution tissulaire, en particulier une meilleure pénétration dans les tissus pulmonaires, une efficacité clinique supérieure et moins d’effets indésirables [24, 26, 30, 42, 50].

Malgré tout, ces antibiotiques présentent des risques d’effets secondaires non négligeables, notamment une diarrhée par dérive de la flore intestinale qui est fréquemment observée et peut nécessiter l’arrêt du traitement, voire des soins intensifs, car elle est parfois mortelle. Cet effet est plus fréquent pour l’érythromycine (17 à 36 %) et pour la clarithromycine (28 %), que pour l’azithromycine (8 %) [26]. Plus rarement, il est montré que l’azithromycine et la clarithromycine peuvent, comme l’érythromycine, être à l’origine de cas d’hyperthermie sévère secondaire à une anhidrose (incapacité à suer) temporaire [46].

D’autre part, en raison d’une utilisation extensive d’antibiotiques en monothérapie dans certains élevages, de nombreux rapports de résistance de la bactérie à ces molécules ont été publiés ces 20 dernières années, principalement aux États-Unis [28]. Des souches résistantes aux macrolides et à la rifampicine ont également été détectées en Pologne, en Irlande et en France [15, 18, 37]. Les mécanismes génétiques de résistance et leur développement dans la population bactérienne commencent à être clairement identifiés [3, 32, 39]. D’après plusieurs études, les souches résistantes à la combinaison macrolide-rifampicine sont détectées de plus en plus souvent et significativement associées à la fréquence de l’utilisation de ces antibiotiques [2, 16, 31]. Le risque de transmission à d’autres bactéries et ses effets potentiels sur la santé humaine inquiètent les chercheurs.

Enfin, la rifampicine est classée en France dans la catégorie des antibiotiques critiques humains. Son emploi n’est pas autorisé en médecine vétérinaire sauf en médecine équine, en raison de son appartenance à la liste des substances essentielles aux équidés. Sa prescription est soumise à certaines obligations et est exclusivement réservée au traitement de la rhodococcose chez le poulain [1]. Elle ne doit jamais être administrée en monothérapie, car le risque d’apparition de résistances est très élevé dans ce cas. Toutes ces raisons doivent conduire les praticiens à limiter au minimum et à optimiser l’usage de ces antibiotiques.

Stratégies thérapeutiques visant à optimiser la prise en charge

Minimiser l’utilisation des antibiotiques

La première solution pour minimiser l’impact du recours aux antibiotiques est de sélectionner strictement les cas à traiter. En effet, avec le développement, ces 15 dernières années, de l’échographie thoracique pour détecter et traiter précocement la maladie, des abcès pulmonaires ont été identifiés chez de nombreux poulains ne présentant pas ou peu de symptômes (photo 2). Or, chez la majorité de ces poulains, une guérison spontanée des lésions est intervenue en l’absence de traitement. Ainsi, il est démontré qu’une réduction de 81,5 à 51 % des cas de pneumonie traités dans l’élevage n’est pas à l’origine d’une augmentation du taux de mortalité [4]. La sélection est fondée d’une part sur les signes cliniques d’affection respiratoire marquée, et d’autre part sur l’étendue des lésions pulmonaires détectées à l’échographie thoracique. Il est possible d’apprécier de façon très précise le volume de poumon affecté en additionnant tous les diamètres des lésions pulmonaires, ce qui donne un “score pneumonie” en centimètre (figure). Ce score peut être utilisé chez les poulains présentant des signes cliniques modérés. Ces dernières années, le “score pneumonie” à partir duquel un traitement est indiqué a été progressivement élevé jusqu’à une valeur de 15 cm [50].

La deuxième solution est d’établir une durée du traitement sur mesure, pour chaque poulain atteint d’une pneumonie à R. equi. Les paramètres utilisés pour guider la décision sur la durée du traitement comprennent la résolution des signes cliniques, celle des lésions détectées à l’échographie thoracique et la valeur du fibrinogène plasmatique [23, 40]. Les recommandations pour une thérapie effective varient de 2 à 12 semaines, 4 à 9 semaines et 6 à 8 semaines, selon les études, la sévérité des lésions initiales et la réponse à la thérapie [22, 23, 40]. Cependant, certains auteurs s’inquiètent du fait qu’un arrêt trop précoce du traitement puisse entraîner des rechutes [25]. De récentes études montrent que dans le cas d’un diagnostic précoce de pneumonie, un traitement de 2 à 3 semaines est suffisant pour obtenir une guérison complète, sans risque de récidive [29, 38].

Adapter les posologies et les molécules selon les données récentes de pharmacologie

Les doses et les intervalles de traitement des antibiotiques utilisés pour le traitement de la rhodococcose chez le poulain ont été établis de manière empirique. Récemment, des études pharmacocinétiques ont permis d’établir plus précisément des recommandations (tableau). Tout d’abord, la rifampicine semble atteindre des concentrations satisfaisantes dans les liquides pulmonaires du poulain après l’administration d’une dose de 10 mg/kg toutes les 24 heures [6]. L’absorption et la pharmacocinétique de cette molécule ne semblent pas altérées par la coadministration de macrolides [5]. En revanche, l’absorption des macrolides semble être inhibée par l’administration concomitante de rifampicine. En effet, plusieurs études pharmacocinétiques poussées, dont une récente, montrent que l’administration concomitante de rifampicine et de clarithromycine induit, par des mécanismes complexes, une diminution de la biodisponibilité de la clarithromycine de près de 90 %, et ainsi une concentration de cette molécule dans les liquides pulmonaires qui peut être inférieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour R. equi [5]. Ce phénomène d’inhibition est réduit si l’administration des deux molécules est décalée de 4 heures, mais pas suffisamment pour atteindre une concentration supérieure à la CMI. C’est pourquoi la combinaison azithromycine-rifampicine reste la plus recommandée, même si aucune étude pharmacocinétique ne montre l’absence d’interaction avec la rifampicine chez le poulain. Dans le doute, il est recommandé de décaler la prise des deux antibiotiques en donnant l’un le matin et l’autre le soir. La dose d’azithromycine recommandée est de 10 mg/kg et l’intervalle de 24 heures peut être allongé à 48 heures après 5 jours de traitement, d’après une étude pharmacocinétique [33].

D’autres macrolides ont été testés chez le poulain. L’emploi de la tulathromycine reste controversé, car son efficacité in vitro contre R. equi semble faible, et des études révèlent que son efficacité clinique est inférieure à celle de la combinaison azithromycine-rifampicine [28, 42]. Pourtant, une étude récente montre que son efficacité, lorsqu’elle est utilisée en combinaison avec la rifampicine chez des poulains détectés précocement avec peu de signes cliniques, est comparable à celle de la combinaison habituellement employée [29]. La gamithromycine est également une solution alternative prometteuse aux antibiotiques usuels. Si son efficacité pour le traitement des pneumonies à R. equi est démontrée, des effets indésirables (douleurs musculaires, coliques) sont décrits [30]. Son administration par voie intraveineuse, à la dose de 6 mg/kg une fois par semaine et après une dilution dans de la solution saline, ne semble pas être à l’origine d’effets secondaires [7]. Son utilisation en combinaison avec la rifampicine a été évaluée et ne semble pas entraîner d’interactions négatives sur sa pharmacocinétique [8]. La gamithromycine apparaît donc comme une option intéressante par rapport aux combinaisons usuelles, mais de plus amples études sur son efficacité sont en cours.

Notons que la majorité des études cliniques sur l’effet des différentes combinaisons antibiotiques ont été réalisées dans un unique élevage, dans lequel R. equi est endémique. Cependant, les poulains qui ont participé à ces études n’ont pas tous été testés pour détecter la présence de R. equi en lien avec leurs lésions. Il est donc possible que certains d’entre eux aient présenté des pneumonies associées à d’autres agents pathogènes [4, 29, 30, 42, 49, 50].

Utiliser des alternatives thérapeutiques

Devant l’apparition de résistances aux macrolides et à la rifampicine, la communauté scientifique est à la recherche de thérapies alternatives pour le traitement de la rhodococcose chez le poulain. La gentamicine fait partie des antibiotiques les plus efficaces in vitro contre R. equi, mais pénètre mal dans les cellules [27]. Une forme liposomale de gentamicine a donc été mise au point et étudiée chez le poulain. Elle se concentre davantage dans les cellules que la gentamicine libre, et a montré son efficacité contre R. equi dans un modèle murin [10, 11]. Une étude expérimentale incluant 5 poulains a également montré une efficacité pour le traitement de la pneumonie à R. equi, mais des effets indésirables, sous la forme d’une insuffisance rénale aiguë et fatale, ont été observés chez 2 d’entre eux [13]. Des études sont donc nécessaires pour adapter son dosage ou sa voie d’administration. Cette forme galénique n’est pas disponible commercialement à l’heure actuelle.

Quelques études récentes ont aussi été publiées sur la doxycycline. Alors que l’association de doxycycline et de rifampicine a été abandonnée à cause d’effets secondaires graves (anémie hémolytique chez certains poulains), la combinaison doxycycline-azithromycine a montré son efficacité in vitro comme in vivo, et représente une solution alternative intéressante à l’utilisation de la rifampicine [17, 49, 50].

Le maltolate de gallium est également considéré comme un choix alternatif à la combinaison macrolide-rifampicine, principalement pour le traitement des lésions pulmonaires subcliniques, pour diminuer la pression antibiotique et l’apparition de résistances aux macrolides [12]. Le gallium aurait des effets antiprolifératifs sur les cellules à croissance rapide comme certaines bactéries, grâce à sa capacité à remplacer le fer ferreux et à empêcher ainsi la synthèse d’ADN. Cette molécule n’est pas disponible en France.

Des molécules qui permettent de stimuler l’immunité innée des poulains contre R. equi, comme des agonistes du toll like receptor (TLR), sont aussi à l’étude [9]. Par ailleurs, d’autres molécules sont utilisées dans le cadre du traitement des cas les plus sévères, comme les bronchodilatateurs, les mucolytiques, les anti-inflammatoires, l’oxygénothérapie. Il n’existe aucune étude scientifique sur l’effet de ces traitements sur les poulains atteints de pneumonie à R. equi. Les cas les plus difficiles à traiter présentent souvent une pneumonie interstitielle, associée à une dyspnée sévère, mais l’association primaire à la pneumonie à R. equi est rarement confirmée. Une composante immunitaire est suspectée dans la physiopathologie de telles présentations. C’est pourquoi certains praticiens utilisent des corticoïdes tels que la dexaméthasone, voire des immunosuppresseurs comme la cyclosporine. Il n’existe aucune donnée sur les effets, positifs ou délétères, les doses et les durées de traitement adaptées dans le cadre de la pneumonie à R. equi.

Prévenir plutôt que guérir

Le dernier axe, mais sans doute le plus important pour limiter l’usage des antibiotiques dans le cadre de la rhodococcose, est la prévention. De nombreux travaux sont encore en cours à la recherche d’un vaccin efficace contre cette maladie. Il n’existe pas encore de vaccin dont l’efficacité soit prouvée pour protéger les poulains contre R. equi [20]. Cependant, des études prometteuses ont été publiées sur des vaccins à vecteur viral ou bactérien contre les protéines plasmatiques associées à la virulence (Vap), et plusieurs publications discutent l’intérêt de la vaccination des poulinières contre la poly-N-acétylglucosamine (Pnag​​​), un antigène de surface de la bactérie, qui semble conférer une protection grâce aux anticorps transférés par le colostrum [14, 21, 47].

En attendant le développement d’un vaccin efficace, l’une des seules méthodes de prévention contre le développement de pneumonies à R. equi chez les foals pourrait être la transfusion de plasma hyperimmun contre R. equi au cours des premiers jours de vie du poulain dans les élevages endémiques. Cette méthode permet de fournir au nouveau-né des anticorps spécifiques contre R. equi, dans l’objectif que ceux-ci se lient au complément pour stimuler la destruction de la bactérie par les polynucléaires neutrophiles. Bien que l’efficacité d’une telle pratique soit controversée, une étude récente montre une certaine tendance positive en termes de prévention de la maladie [44]. Il semble que la quantité d’anticorps spécifiques administrés ait un lien avec le niveau de protection. Ainsi, l’administration de 2 litres de plasma pourrait apporter une protection supérieure à l’administration de 1 litre [34]. Néanmoins, une étude souligne la variabilité de la concentration en immunoglobulines G (IgG) spécifiques de la bactérie entre différents plasmas commerciaux, ce qui peut expliquer en partie les résultats contradictoires des différentes études [43]. Enfin, une publication récente révèle l’intérêt de la transfusion de plasma hyperimmun aux poulains pour limiter la contamination de l’environnement dans l’élevage, donc la pression infectieuse sur les plus jeunes, via une diminution de l’excrétion fécale de R. equi par les poulains traités [45]. Il n’existe pas de plasma hyperimmun disponible en France, mais certains sont commercialisés en Europe et peuvent être importés par les vétérinaires en formulant une demande d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) auprès de l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV). Le coût d’une telle pratique est élevé et doit être mis en balance avec les effets potentiels attendus dans chaque élevage (diminution des traitements, baisse des mortalités).

Comme pour la vaccination, la poly-N-acétylglucosamine a fait l’objet d’études dans ce contexte aussi et une équipe de recherche a développé un plasma hyperimmun contre cet antigène [14]. Même si son efficacité semble supérieure in vitro aux plasmas hyperimmuns contre R. equi actuellement disponibles, des études cliniques montrent des résultats similaires sur la prévention des pneumonies [19, 35, 36].

Conclusion

Cette revue bibliographique récente sur la prise en charge de la rhodococcose chez le poulain montre à quel point cette maladie est encore mal connue. Des recherches restent à entreprendre pour mieux la comprendre, la prévenir et la traiter. En attendant le développement d’un vaccin efficace, le plasma hyperimmun administré au cours des premiers jours de vie pourrait être un moyen de limiter le nombre de poulains atteints dans les élevages endémiques. La détection des poulains malades s’est nettement améliorée, mais a conduit à des excès de traitement et à l’apparition de résistances aux antibiotiques usuels que sont les macrolides et la rifampicine. En l’absence de traitements alternatifs efficaces et disponibles, les publications récentes orientent vers le choix des cas à traiter, des molécules et de leur posologie les mieux adaptées. De nombreuses données sont encore manquantes et les études sur la rhodococcose vont sans nul doute se multiplier dans les prochaines années.