Revue des nouveautés thérapeutiques ciblant l’asthme équin

L’asthme équin est une maladie complexe englobant l’éventail des affections inflammatoires pulmonaires chroniques qui touchent le cheval. L’asthme équin sévère, antérieurement appelé “pousse” ou “maladie obstructive des voies respiratoires profondes” (recurrent airway obstruction, RAO), est différencié cliniquement de l’asthme équin léger à modéré (précédemment appelé inflammatory airway disease, IAD) par la présence épisodique d’un effort respiratoire au repos. Le diagnostic est fondé sur la détection d’une inflammation dans le lavage bronchoalvéolaire, combinée à une altération de la fonction pulmonaire chez un cheval présentant des signes respiratoires compatibles ou une intolérance à l’effort (^{photo 1}). Les changements environnementaux, surtout au niveau de la diète, demeurent le pilier pour contrôler la maladie afin de restreindre l’inhalation des antigènes responsables de l’inflammation pulmonaire [²¹]. Toutefois, ces modifications ne sont pas toujours instaurées de façon complète et les signes cliniques peuvent prendre plusieurs semaines à s’estomper [⁵, ³³]. La recherche de voies thérapeutiques additionnelles est donc florissante. Cet article de synthèse a pour objectif de présenter les données les plus récentes concernant le traitement médicamenteux de l’asthme équin (encadré).

Les glucocorticoïdes

La plupart des études identifiées dans la recherche bibliographique concernent l’évaluation de divers effets des glucocorticoïdes dans le traitement de l’asthme équin (^{tableau 2}). Leur efficacité pour améliorer le score clinique respiratoire des chevaux asthmatiques sévères a été confirmée par une méta-analyse, sans différence entre la voie d’administration systémique ou la voie respiratoire [¹⁶]. Cette dernière devrait être privilégiée, surtout lorsqu’une utilisation prolongée de glucocorticoïdes est requise, afin de limiter l’occurrence d’effets adverses. Ceux-ci incluent la suppression de l’axe hypothalamo-pituitaire-adrénalien (HPA), l’immunosuppression et, chez les animaux prédisposés, la fourbure [³⁸]. Cependant, la voie systémique est plus efficace lors d’une obstruction respiratoire marquée puisque le bronchospasme, la toux et l’accumulation de mucus nuisent à la pénétration des particules médicamenteuses dans les voies respiratoires profondes.

Administration lors d’asthme équin sévère

Voie respiratoire

Le ciclésonide est le glucocorticoïde inhalé qui a fait l’objet des publications les plus récentes [³⁰, ⁴⁶]. Il possède des propriétés pharmacocinétiques favorables, notamment une biodisponibilité orale très faible et une activation locale au niveau pulmonaire, ce qui permettrait de réduire les impacts systémiques [⁴⁰]. Dans l’étude de titration effectuée chez des chevaux atteints d’asthme sévère, la dose de 2 700 µg administrée deux fois par jour durant 2 semaines était aussi efficace que la dexaméthasone (à raison de 0,066 mg/kg per os une fois par jour) pour atténuer l’obstruction respiratoire. De plus, le ciclésonide n’a pas induit de suppression de l’axe HPA à la dose étudiée, contrairement à tous les autres glucocorticoïdes systémiques ou inhalés évalués jusqu’à présent [²⁹-³¹, ³⁶, ³⁹, ⁴¹, ⁴⁵, ⁴⁷]. L’évaluation de l’axe HPA est un moyen indirect d’estimer l’absorption systémique et ainsi la propension au développement d’effets secondaires. En condition de terrain, le ciclésonide (à la dose de 2 744 µg deux fois par jour pendant 5 jours, puis 4 116 µg une fois par jour pendant 5 jours) a amélioré le score clinique respiratoire, ainsi que la qualité de vie des chevaux atteints d’asthme sévère par rapport au groupe placebo, sans l’occurrence d’effets secondaires notables [⁴⁶]. Ces résultats sont prometteurs pour les praticiens équins puisqu’il s’agit du premier glucocorticoïde inhalé, associé à un dispositif d’administration spécialement conçu pour l’espèce équine, à être homologué en Europe et au Canada pour le traitement de l’asthme sévère. Le budésonide a un effet dose dépendant sur la fonction pulmonaire des chevaux asthmatiques sévères. Un traitement de 2 semaines (à raison de 1 800 µg deux fois par jour) a amélioré la fonction pulmonaire de façon similaire à la dexaméthasone (à la dose de 0,04 mg/kg par voie intraveineuse une fois par jour), mais a toutefois induit une suppression de l’axe HPA [³¹]. Bien que les études plus récentes aient évalué les effets du ciclésonide et du budésonide dans l’asthme équin, la plupart des investigations antérieures concernaient la fluticasone et la béclométasone [², ¹³, ³³, ⁴⁷]. Les glucocorticoïdes inhalés n’ont pas encore fait l’objet d’études d’efficacité et d’innocuité comparatives dans l’espèce équine.

Considérant la grande disponibilité de la forme injectable de la dexaméthasone, son administration par nébulisation a été étudiée chez des chevaux sains, à raison de 5 mg une fois par jour pendant 5 jours. Aucune suppression de l’axe HPA n’a été observée et le traitement n’a pas induit d’inflammation pulmonaire [²⁴]. Cependant, chez les chevaux asthmatiques sévères, la nébulisation de dexaméthasone (à la dose de 5 mg une fois par jour pendant 7 jours) n’a pas amélioré la fonction respiratoire et a tout de même engendré une suppression de l’axe HPA, ce qui proscrit l’usage de cette molécule par cette voie d’administration [³⁶].

Voie systémique

Les glucocorticoïdes systémiques le plus souvent utilisés sont la dexaméthasone et la prednisolone, le premier étant plus efficace pour améliorer la fonction pulmonaire lors d’asthme équin sévère [²², ³²]. La prednisone ne devrait pas être administrée chez le cheval, étant donné sa biodisponibilité orale très faible et son inefficacité clinique dans le traitement de l’asthme [²⁰, ⁴⁴]. Dans les cas réfractaires, les praticiens se tournent parfois vers l’utilisation de glucocorticoïdes à longue action, tels que la triamcinolone administrée par voie intramusculaire (IM). Effectivement, une dose de triamcinolone de 0,08 mg/kg IM a réduit l’obstruction respiratoire de chevaux asthmatiques sévères durant environ 4 semaines [⁴]. Puisque la même dose administrée par voie intra-articulaire a aussi amélioré la fonction pulmonaire, les vétérinaires devraient considérer que les performances supérieures obtenues après l’administration intra-articulaire de glucocorticoïdes chez les chevaux de sport pourraient parfois être reliées à l’amélioration d’une affection respiratoire plutôt que locomotrice [⁴]. La méthylprednisolone administrée par voie intra-articulaire a également atténué l’obstruction respiratoire de chevaux asthmatiques sévères, mais de façon transitoire et minime, tandis que l’utilisation par voie intramusculaire n’a pas eu d’effet [³⁹]. L’usage de glucocorticoïdes à longue action devrait être limité puisqu’ils pourraient être associés à davantage d’effets adverses, tels que le développement d’une fourbure chez les animaux prédisposés.

Administration lors d’asthme équin léger à modéré

L’efficacité des différents glucocorticoïdes a été beaucoup moins étudiée dans l’asthme équin léger à modéré. La dexaméthasone (à la dose de 0,05 mg/kg IM une fois par jour pendant 15 jours) et la fluticasone (à raison de 3 000 µg par inhalation deux fois par jour pendant 15 jours) ont réduit l’hyperréactivité bronchique chez des chevaux asthmatiques légers [³⁴]. Or, la dexaméthasone (à 20 mg IM une fois par jour pendant 16 jours) n’a pas potentialisé l’augmentation de la performance et du pic de VO₂ (consommation en oxygène) obtenue par l’amélioration de la qualité de l’air dans le cas d’asthme équin léger induit par l’inhalation accidentelle de fumée [⁹].

Effets des glucocorticoïdes sur la physiopathologie de l’asthme équin

La compréhension des effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes s’est affinée ces dernières années. L’administration de dexaméthasone (à la dose de 0,06 mg/kg per os une fois par jour pendant 2 semaines) a augmenté le nombre de lymphocytes T régulateurs dans le lavage bronchoalvéolaire de chevaux asthmatiques sévères [⁶]. Dans l’asthme équin léger à modéré, la dexaméthasone (à raison de 20 mg IM une fois par jour pendant 10 jours) a réduit l’expression génique de l’interleukine-5, un médiateur de l’inflammation éosinophilique, et du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) dans le lavage bronchoalvéolaire [⁸].

Le rôle du microbiome dans la physiopathologie de l’asthme équin fait l’objet d’un intérêt grandissant et les glucocorticoïdes pourraient interagir avec celui-ci. Chez des chevaux asthmatiques légers, mais aussi chez des animaux utilisés comme contrôles, la dexaméthasone (à la dose de 0,05 mg/kg IM une fois par jour pendant 10 jours) a modifié l’abondance de certaines unités opérationnelles taxonomiques (l’équivalent d’espèces bactériennes) des voies respiratoires inférieures [⁷]. Lors d’une administration par nébulisation (à raison de 15 mg une fois par jour pendant 13 jours), c’est au niveau des voies respiratoires supérieures que la diversité du microbiome a été réduite [¹⁰].

Le remodelage bronchique dans l’asthme équin est caractérisé par une augmentation de la masse du muscle lisse, un dépôt excessif de matrice extracellulaire et une hyperplasie épithéliale [¹⁵]. Ces changements sont cliniquement importants puisqu’ils pourraient entraîner une détérioration clinique progressive et contribuer à l’incurabilité de la maladie. Les glucocorticoïdes permettent une réversibilité partielle du remodelage des voies respiratoires dans l’asthme équin, et cela plus rapidement que le retrait antigénique [¹³, ³³]. La réduction de la masse du muscle lisse bronchique, principal responsable de la bronchoconstriction, est probablement l’effet le plus notable (^{photo 2}). Cependant, l’inflammation bronchiolaire demeure plus élevée chez les chevaux asthmatiques sévères soignés pharmacologiquement (glucocorticoïdes +/- bronchodilatateurs) par rapport à ceux traités avec des changements environnementaux [¹⁴]. Ces résultats concordent avec la persistance de l’inflammation neutrophilique dans le lavage bronchoalvéolaire lorsque les chevaux sont traités avec des glucocorticoïdes sans retrait antigénique concomitant [³³]. En plus des altérations architecturales qui se produisent au niveau des bronches, un remodelage des artères pulmonaires lors d’asthme équin sévère a été récemment démontré. Plus précisément, l’aire des parois artérielles est plus élevée et la masse du muscle lisse qui la compose plus importante [¹⁸]. L’administration de fluticasone durant 11 mois a réduit l’aire de la paroi des artères pulmonaires, mais de façon moins importante qu’un retrait antigénique prolongé [¹⁸].

Les bronchodilatateurs

L’administration de bronchodilatateurs atténue rapidement, mais transitoirement, l’obstruction respiratoire en cas d’asthme équin. Les bronchodilatateurs les plus couramment utilisés sont les agonistes β2-adrénergiques. Ceux-ci incluent des produits administrés par aérosol, comme le salbutamol et le salmétérol, et d’autres par voie systémique, comme le clenbutérol. Les agonistes β2-adrénergiques ont d’autres propriétés potentiellement bénéfiques dans le traitement de l’asthme équin, telles que l’amélioration de la clairance mucociliaire [⁴²]. Les anticholinergiques, comme l’atropine et le N-butylscopolamine bromide, sont hautement efficaces pour soulager le bronchospasme, mais leur utilisation est plutôt limitée au test de bronchodilatation dans le cadre de la recherche, car ils sont associés à des effets secondaires digestifs et cardiovasculaires [¹⁹, ²³].

Récemment, une méta-analyse a confirmé l’efficacité des bronchodilatateurs pour améliorer la fonction pulmonaire lors d’asthme équin [¹⁷]. Toutefois, il n’est pas recommandé de recourir aux agonistes β2-adrénergiques seuls puisqu’ils ne corrigent pas l’inflammation pulmonaire, qu’ils ont une courte durée d’action et que leur utilisation en monothérapie engendre une perte d’efficacité progressive (tachyphylaxie) [¹³]. Cette dernière pourrait être prévenue par l’administration concomitante de glucocorticoïdes [¹]. De plus, la combinaison de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes inhalés semble synergique, puisque l’ajout de salmétérol à la fluticasone a diminué la neutrophilie pulmonaire et a réduit la masse de la matrice extracellulaire des bronches périphériques de chevaux asthmatiques sévères, tandis que ces effets n’ont pas été obtenus lorsque ces médicaments étaient utilisés seuls [¹³].

Les propriétés bronchodilatatrices du magnésium sulfate (à la dose de 2,2 mg/kg/min par voie intraveineuse sur 20 minutes) ont récemment été évaluées par oscillométrie pulsée chez des chevaux asthmatiques sévères (^{photo 3}). Contrairement au contrôle positif (salbutamol à la dose de 800 µg), le magnésium n’a pas induit de bronchodilatation, mais a tout de même amélioré le score clinique, ce qui pourrait être expliqué par une modification du rythme respiratoire [⁴⁸].

Toutefois, le magnésium sulfate ne possède pas de propriétés bronchodilatatrices suffisantes pour être utile cliniquement, du moins à la dose étudiée.

Les antimicrobiens

Les macrolides sont largement utilisés chez les personnes asthmatiques qui répondent insuffisamment au traitement usuel [¹²]. Les mécanismes qui contribuent à leurs impacts positifs sur les maladies respiratoires humaines pourraient inclure leurs effets antimicrobiens, mais aussi leurs propriétés immunomodulatrices [²⁶]. Or, l’administration d’azithromycine (à la dose de 10 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours, puis une fois tous les 2 jours, pour une durée totale du traitement de 10 jours) n’a pas amélioré la fonction respiratoire de chevaux asthmatiques sévères. L’azithromycine a réduit l’expression génique de médiateurs pro-inflammatoires (CXCL-8 et interleukine-1β) dans le lavage bronchoalvéolaire, mais sans atténuer l’inflammation neutrophilique [³⁷]. Le ceftiofur à longue action (à raison de 6,6 mg/kg, deux fois à 4 jours d’intervalle) n’a eu aucun effet sur la fonction respiratoire [³⁷]. L’ajout de cet antibiotique aux traitements habituels (changements environnementaux, glucocorticoïdes, bronchodilatateur) a amélioré la réponse clinique de chevaux asthmatiques sévères (comparaison intragroupe), mais l’absence de différence du score respiratoire post-traitement avec le groupe contrôle (comparaison intergroupe) ne suggère pas un effet cliniquement important [²⁵]. Les résultats de la culture bactérienne du lavage trachéal et l’inflammation neutrophilique n’ont pas été significativement modifiés par l’azithromycine ni par le ceftiofur [²⁵, ³⁷]. Afin de restreindre l’émergence d’une antibiorésistance, l’administration d’antibiotiques pour traiter l’asthme équin devrait être évitée dans la majorité des cas, puisqu’il ne s’agit pas d’une maladie infectieuse et qu’ils n’engendrent pas de bénéfice clinique substantiel.

Les traitements immunomodulateurs

Les CpG-GNP, des oligodéoxynucléotides délivrés par nébulisation liés à des nanoparticules de gélatine, sont des molécules reconnues par les récepteurs de type Toll-9. Leurs propriétés immunomodulatrices seraient liées à un changement de la réponse immunitaire de Th2 vers Th1 et à une activation des lymphocytes T régulateurs [²⁷]. L’inhalation de ces particules (à raison de 187,5 µg CpG une fois tous les 2 jours pendant 2 semaines), combinée ou non à des allergènes, a amélioré les signes cliniques respiratoires directement après le traitement et jusqu’à 6 semaines plus tard, et a réduit la concentration de métalloprotéinases et de leurs inhibiteurs dans le lavage trachéal de chevaux asthmatiques [³, ²⁷]. L’administration d’une dose deux fois plus élevée (375 µg une fois tous les 2 jours pendant 20 jours) n’a pas eu d’effet additionnel [²⁸]. Dans cette dernière étude, l’utilisation de CpG-GNP a aussi amélioré les signes cliniques respiratoires directement après le traitement, ainsi que 8 semaines plus tard. Ces résultats persistants ont également été notés dans le groupe traité avec la béclométasone nébulisée (à la dose de 1 600 µg une fois par jour pendant 10 jours). Cela suggère que d’autres facteurs ont contribué à l’amélioration dans les deux groupes, tels que l’environnement, puisque les glucocorticoïdes n’ont pas de tels effets à long terme. Ainsi, les résultats intéressants concernant les CpG-GNP supportent la poursuite des investigations pour confirmer leur efficacité, mais ils doivent être interprétés précautionneusement, étant donné l’absence de groupe contrôle placebo, ainsi que celle d’une mention d’évaluation à l’aveugle dans certaines études [³, ²⁷]. Le tamoxifène, un modulateur des récepteurs de l’oestrogène qui a des effets antineutrophiliques in vitro, a amélioré l’état clinique respiratoire de chevaux sains chez lesquels une inflammation pulmonaire avait été induite expérimentalement [¹¹, ⁴³]. Cependant, ce médicament n’a pas atténué la neutrophilie pulmonaire chez les chevaux asthmatiques sévères et, bien qu’une faible réduction de la résistance pulmonaire ait été observée, elle était beaucoup plus faible que celle engendrée par la dexaméthasone [³⁵].

Conclusion

Les études les plus récentes étayent le fait que les glucocorticoïdes sont hautement efficaces pour améliorer la fonction respiratoire. Toutefois, ils ne peuvent pas remplacer les changements environnementaux puisqu’ils ne normalisent pas l’inflammation neutrophilique lorsque l’environnement n’est pas amélioré de façon concomitante et qu’ils peuvent être associés à des effets secondaires. Pour limiter l’impact systémique, la voie inhalée devrait être favorisée lorsqu’un glucocorticoïde est requis pour accélérer le soulagement de l’obstruction respiratoire, comme le ciclésonide dont l’usage a été récemment autorisé pour l’espèce équine. Les antibiotiques ne devraient pas être utilisés en première intention pour soigner cette maladie non infectieuse. Les voies de recherche sont nombreuses, car plusieurs molécules sont encore employées de façon empirique, comme les modificateurs de sécrétions. De plus, la physiopathologie complexe et variable des différentes formes de l’asthme équin supporte l’investigation de traitements individualisés, tels que les thérapies biologiques utilisées en médecine humaine.

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