Bilan des effets indésirables déclarés chez le cheval

Aucun médicament n’est anodin et sans danger, et toute utilisation peut provoquer un accident thérapeutique, notamment en médecine équine. Une bonne appréhension des possibles effets indésirables des différents produits permet au vétérinaire de choisir, parmi les spécialités disponibles, le traitement le plus approprié aux caractéristiques de l’animal pris en charge. La surveillance continue des risques et des bénéfices des médicaments est réalisée grâce au système de pharmaco­vigilance, contribuant ainsi à l’amélioration constante des connaissances les concernant.

Qu’est-ce que la pharmacovigilance ?

La pharmacovigilance vétérinaire est définie comme l’activité relative à la détection, à l’évaluation, à la compréhension et à la prévention des effets indésirables des médicaments destinés aux animaux, après leur autorisation de mise sur le marché (AMM) (^{photo 1}). Son périmètre est très large, englobant le signalement des effets indésirables survenus chez les animaux à la suite de l’administration d’un médicament vétérinaire ou, dans le cadre de la cascade, d’un médicament humain, le signalement des effets indésirables chez les êtres humains à la suite de l’administration d’un médicament vétérinaire à un animal, le recueil d’informations sur les suspicions de manque d’efficacité, les complications de temps d’attente et de résidus, ainsi que les problèmes environnementaux [²]. En revanche ne relèvent de la pharmacovigilance ni les cas de chevaux positifs au contrôle antidopage, ni les effets indésirables apparaissant à la suite de l’emploi d’un aliment complémentaire (^{photo 2}).

L’AMM nationale ou européenne d’un médicament est délivrée respectivement par l’Agence nationale du médicament vétérinaire au sein de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses-ANMV) ou par la Commission européenne quand, après expertise des études de toxicité et d’efficacité présentes dans le dossier de demande d’AMM, le rapport bénéfice/risque du médicament est considéré comme favorable.

Toutefois, les essais cliniques mis en place et expertisés dans ce cadre sont réalisés sur un nombre limité d’animaux et dans des conditions standardisées définies par les lignes directrices européennes, et correspondant au type de médicament et à l’espèce de destination considérés. Pour démontrer l’efficacité d’un médicament, le traitement de quelques dizaines à quelques centaines d’animaux seulement est nécessaire. Des effets indésirables peu fréquents ou rares, se produisant respectivement chez plus de l’animal sur 1 000 ou chez plus de l’animal sur 10 000, ont peu de chance d’être détectés lors de ces essais.

L’objectif de la pharmacovigilance est donc, après la mise sur le marché d’un médicament, de pouvoir détecter le plus rapidement possible tout signal émergent, qu’il s’agisse d’un effet indésirable inattendu ou bien attendu, mais dont la fréquence ou la gravité est inattendue, et de prendre ensuite les mesures adéquates de gestion du risque. Le vétérinaire praticien a un rôle majeur dans ce dispositif car il est le plus à même de déceler, de décrire avec précision et de transmettre aux acteurs institutionnels (Anses-ANMV et Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon [CPVL]) les événements indésirables dont il a connaissance (encadré 1). Au-delà de l’expertise individuelle de chaque cas reçu et du courrier de réponse adressé au déclarant, chaque déclaration est intégrée dans l’analyse statistique de l’ensemble des déclarations reçues et contribue à la surveillance constante du rapport bénéfice/risque des médicaments concernés.

Bilan des effets indésirables déclarés en 2015

Bilan toutes espèces

Le nombre de déclarations transmises soit aux acteurs institutionnels, Anses-ANMV ou CPVL, soit aux firmes pharmaceutiques titulaires des AMM est en hausse de près de 40 % sur les 5 dernières années [¹]. La marge de progression reste toutefois très importante puisqu’il est estimé que 12 % seulement des effets indésirables sont déclarés [⁴]. Entre 2014 et 2015, le nombre de déclarations spontanées a augmenté de 7,4 %, pour atteindre 3 857 notifications. La très grande majorité des effets indésirables déclarés en 2015 concerne, comme les années précédentes, les carnivores domestiques, puis les bovins et les équidés (^{figure 1}). Toutefois, si le nombre de déclarations reçues par espèces est rapporté à leur population respective estimée en France, les chevaux sont en deuxième position après les chiens, avec 1 déclaration pour environ 8 000 équidés et 1 déclaration pour environ 4 000 chiens, suivis par les chats (1 pour 9 000) et les bovins (1 pour 56 000).

Une déclaration peut concerner plusieurs médicaments et chaque produit appartient à une classe thérapeutique spécifique. Ainsi, en 2015, 4 997 médicaments sont recensés dans les 3 857 déclarations collectées pour l’animal [¹]. Les principales classes thérapeutiques impliquées toutes espèces confondues sont les vaccins dans 24,9 % des cas, les antiparasitaires externes (APE) dans 21,4 % des cas, les antiparasitaires internes (API) dans 15,9 % des cas, les médicaments du système nerveux (SN) (dont anesthésiques, sédatifs, antalgiques et autres substances agissant sur le SN central) dans 9,8 % des cas et les antibiotiques dans 6,1 % des cas (^{figure 2}). Cette répartition par classes thérapeutiques est comparable à celle observée les années précédentes. Toutefois, elle ne traduit pas un risque plus important selon les classes thérapeutiques, et est plus probablement influencée par le volume global de traitements administrés dans ces différentes classes.

En ce qui concerne la répartition selon la gravité, comme les années précédentes, deux tiers des déclarations pour les vaccins sont classées comme des cas graves et deux tiers de celles concernant les APE le sont comme des cas non graves (encadré 2). Les principaux signes cliniques rapportés pour les vaccins sont des réactions d’hypersensibilité (œdèmes des muqueuses, vomissements, diarrhée, etc.) et/ou des réactions postvaccinales fébriles (léthargie, hyperthermie, etc.). Plusieurs cas de chocs anaphylactiques ont entraîné la mort des animaux. Les principaux symptômes rapportés pour les APE sont de trois ordres : des phénomènes locaux au site d’application (érythème, prurit, dépilation, etc.) lors d’intolérance au produit de certains animaux, des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, diarrhée, hypersalivation, etc.) et des manifestations neurologiques (tremblements, léthargie, hyperactivité, mydriase, etc.) liés au mécanisme d’action de ces produits.

Bilan chez les chevaux

En 2015, 98 déclarations ont été transmises pour les équidés. Les effets indésirables rapportés sont considérés comme graves dans 44 d’entre elles et ils ont abouti à la mort de 22 animaux. Un total de 133 médicaments a été recensé pour l’ensemble des déclarations collectées. Les cinq principales classes thérapeutiques impliquées en 2015 sont, par ordre décroissant, les vaccins (33 %), les médicaments agissant sur le SN (31 %), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (9 %), les antibiotiques et les API (8 % respectivement). Cette répartition diffère de celle observée pour l’ensemble des espèces telle que décrite précédemment et est également différente d’un premier bilan effectué en 2004, dans lequel les vaccins, les médicaments du SN et les antiparasitaires étaient impliqués dans respectivement 15 %, 11 % et 43 % des déclarations [⁵]. En raison du faible nombre de déclarations, cette différence observée pour les équidés en 2015 n’est peut-être pas représentative d’une réelle disparité liée à cette espèce. Afin de mieux connaître le profil des effets indésirables déclarés chez les chevaux, un bilan des 10 dernières années permettant de se fonder sur un nombre de cas plus significatif a été réalisé.

Bilan sur 10 ans des effets indésirables déclarés chez les chevaux

Sur les 689 déclarations concernant des chevaux reçues sur une période de 10 ans, du 1^er janvier 2006 au 31 décembre 2015, 657 ont été finalement retenues pour l’analyse, après exclusion des 32 cas imputés N (improbables), c’est-à-dire de ceux pour lesquels une relation de causalité avec le médicament a pu être écartée (encadré 3). Dans ces 657 déclarations, 1 051 chevaux ont été affectés par les effets indésirables signalés et 209 d’entre eux sont morts.

L’utilisation de 879 médicaments a été rapportée pour l’ensemble de ces déclarations (correspondant à 214 spécialités différentes citées au moins une fois), ce qui correspond en moyenne à 1,3 médicament par cas. Lorsque plusieurs médicaments ont été administrés concomitamment, il est souvent difficile de déterminer leur rôle respectif ou d’éventuelles interactions [³]. Sur cette période, les cinq principales classes thérapeutiques impliquées sont, par ordre décroissant, les vaccins (26,6 %), les médicaments agissant sur le SN (17,7 %), les API (16,2 %), les antibiotiques (15,6 %) et les AINS (10 %). Certains effets secondaires, tels que les réactions d’hypersensibilité ou les phénomènes locaux au site d’injection, peuvent être observés dans toutes les classes thérapeutiques [⁶]. La répartition entre les cas graves et les cas non graves varie selon la classe thérapeutique concernée (^{figure 3}). Pour les antiparasitaires, les médicaments agissant sur le SN et les vaccins, les cas déclarés sont majoritairement non graves, alors que, pour les antibiotiques et les AINS, ils sont majoritairement graves (^{photo 3}). Cette répartition selon la sévérité de l’atteinte est globalement similaire à celle observée toutes espèces confondues, sauf pour les vaccins et les médicaments du SN qui sont très majoritairement à l’origine de cas graves dans les autres espèces. Cette différence tient au fait que, chez le cheval, la plupart des effets indésirables rapportés après vaccination sont des réactions locales au site d’injection considérées comme non graves (^{photo 4}). De la même façon, pour les médicaments du SN, si les anesthésiques génèrent chez l’équidé, comme dans les autres espèces, des cas graves, de nombreux effets indésirables non graves sont aussi rapportés avec le pergolide.

Les principaux types d’effets indésirables rapportés sont des troubles systémiques dans 61,8 % des déclarations (abattement, anorexie, fièvre, décubitus, etc., mais aussi la mort dans 29,5 % des cas), des troubles neurologiques (35,6 %), des réactions au site d’injection (21,2 %), notamment pour les vaccins, des troubles digestifs (20,9 %), cardio-vasculaires (15,8 %), respiratoires (15,4 %), des réactions immunitaires (13,4 %), cutanées (12,9 %) et des anomalies musculo-squelettiques (9,9 %), plusieurs troubles pouvant être rapportés dans une même déclaration (^{figure 4}).

Parmi les 657 déclarations, 21 (environ 3 %) concernent des suspicions de manque d’efficacité, ce qui est assez faible, comparativement à la proportion de tels cas déclarés toutes espèces confondues (11 % en 2015). Sept déclarations concernent des anesthésiques, des sédatifs et/ou des produits euthanasiques dont l’effet a été insuffisant à la dose recommandée. Ces insuffisances d’efficacité sont principalement liées à des variations interindividuelles de sensibilité des animaux. Cinq déclarations se rapportent à des vaccins : 2 chevaux sont morts de tétanos malgré un protocole vaccinal adéquat et 3 juments ont avorté alors qu’elles avaient fait l’objet d’une vaccination contre la rhinopneumonie. Dans ces trois derniers cas, aucune recherche de l’agent responsable de l’avortement n’a toutefois été réalisée.

Mesures prises à la suite des déclarations

Outre la réponse individuelle par courrier envoyée au vétérinaire déclarant pour chaque cas reçu directement, les résultats de l’évaluation des déclarations conduisent l’Anses-ANMV à prendre différentes mesures de gestion pour améliorer la sécurité du médicament. En ce qui concerne les produits destinés aux chevaux, seules des mises à jour des résumés des caractéristiques du produit (RCP), notamment de la rubrique “effets indésirables” de plusieurs d’entre eux, ont été effectuées ces dernières années. Il s’agit principalement de vaccins pour lesquels la fréquence et/ou la sévérité des réactions locales au point d’injection ont été actualisées (par exemple, ProteqFlu-Te®, Equip FT®, etc.), ou de vermifuges à base de moxidectine et de praziquantel pour lesquels la survenue possible d’une anorexie et d’une léthargie dans de très rares cas a été ajoutée.

Toutefois, en fonction du type de signal identifié, d’autres mesures peuvent, le cas échéant, être prises, comme récemment pour des médicaments destinés à d’autres espèces : il peut s’agir de communiqués de presse à destination du grand public (par exemple, les colliers Seresto®) ou des vétérinaires (par exemple, Pexion®), de suspensions (par exemple, Closamectin pour-on®, Velactis®) ou de retraits de l’AMM. Les déclarations d’effets indésirables permettent également de mettre en évidence un défaut de qualité sur un médicament qui peut conduire à un rappel des lots concernés (par exemple, Nerfasin® 20 mg/ml).

Les modifications de RCP sont publiées chaque mois sur le site Internet de l’Anses dans la Lettre mensuelle d’information sur les médicaments vétérinaires. Les informations destinées aux vétérinaires (communiqués et/ou rappels de lots) sont diffusées via l’Ordre des vétérinaires et/ou la presse professionnelle.

Conclusion

Le système de pharmacovigilance vétérinaire français repose sur les déclarations spontanées qui, dans plus de 90 % des cas, sont transmises par les vétérinaires. Acteurs clés du système, les praticiens, par leurs déclarations, contribuent à améliorer les connaissances sur les médicaments vétérinaires, pour le plus grand bénéfice des animaux, de leurs propriétaires et de l’ensemble des acteurs de la santé animale.

• 1. Anses. Pharmacovigilance vétérinaire : rapport annuel 2015 sur le système français de surveillance et de pharmacovigilance des médicaments vétérinaires (https://www.anses.fr/).
• 2. Desjardins I. Les réactions médicamenteuses indésirables chez le cheval. Prat. Vét. Équine. 2010;42:47-57.
• 3. Desjardins I, Touzot-Jourde G. Les interactions médicamenteuses significatives en médecine équine. Prat. Vét. Équine. 2010;42:63-70.
• 4. Fresnay E, Laurentie S, Orand JP. Étude de cas d’événements indésirables dus aux médicaments vétérinaires. Bull. GTV. 2015;80:95-102.
• 5. Hennel CK. Pharmacovigilance vétérinaire : application aux médicaments antibactériens, anti-inflammatoires et antiparasitaires disponibles en médecine équine. Revue d’actualité. Thèse de doctorat vétérinaire. Faculté de médecine de Créteil, École nationale vétérinaire d’Alfort. 2006:25-26.
• 6. Picandet V. Les effets secondaires des médicaments utilisés en médecine équine. Prat. Vét. Équine. 2010;42:71-75.