Application raisonnée de l’antibiothérapie en pratique équine - Pratique Vétérinaire Equine n° 161 du 01/01/2009
Pratique Vétérinaire Equine n° 161 du 01/01/2009

Article de synthèse

Auteur(s) : Sarah Tenedos*, Céline Mespoulhès**

Fonctions :
*Clinique équine
ENV d’Alfort
7, avenue du Général-de-Gaulle
94704 Maisons-Alfort Cedex

**Clinique équine
ENV d’Alfort
7, avenue du Général-de-Gaulle
94704 Maisons-Alfort Cedex

L’accès aisé aux antibiotiques et leur utilisation quotidienne ne doivent pas faire oublier les précautions inhérentes à leur usage, qui doit s’effectuer de manière raisonnée.

La découverte des propriétés antibiotiques de la pénicilline en 1929 a révolutionné les médecines humaine et vétérinaire en matière d’arsenal thérapeutique dès les années 1950. Les antibiotiques sont, d’après la définition de Waksman en 1944, « des substances chimiques produites par des micro-organismes [ou de synthèse] qui, à faible concentration, ont le pouvoir d’inhiber la croissance et même de détruire des bactéries ou d’autres micro-organismes » largement utilisés de nos jours.

Chez le cheval, l’utilisation des antibiotiques soulève des questions d’ordres technique, mais surtout éthique et réglementaire, car le nombre de molécules disponibles (avec une autorisation de mise sur le marché, AMM) est limité.

De plus, une mise en œuvre inadaptée de ces principes actifs peut entraîner des effets indésirables ou être à l’origine d’une inefficacité, donc d’échecs thérapeutiques et de résistances bactériennes.

Toutes ces données doivent contribuer à motiver le prescripteur pour ce qu’il est convenu d’appeler “un usage raisonné des antibiotiques”.

Cette notion résume essentiellement l’idée que l’administration des antibiotiques implique un certain nombre de risques que le prescripteur et l’utilisateur doivent connaître afin de pouvoir les gérer.

Choix des molécules

Antibiothérapie de première intention

L’antibiothérapie de première intention (sans identification de la bactérie responsable), fréquente en pratique équine, n’est pas anodine. Mise en œuvre de façon inappropriée, elle peut rapidement devenir irrationnelle, coûteuse, et entraîner l’apparition de résistances bactériennes. Il est par conséquent indispensable de connaître les bactéries couramment impliquées dans les infections équines (tableau 1) afin de choisir la molécule susceptible d’atteindre le site infectieux et de neutraliser l’agent pathogène responsable [43].

Choix d’un antibiotique

La démarche idéale consiste à identifier la bactérie, à évaluer son pouvoir pathogène et à réaliser un antibiogramme avant de prendre la décision d’administrer des antibiotiques au cheval. Cependant, dans les cas aigus, lorsque l’infection entraîne une forte mortalité, ou s’il existe des signes de dissémination rapide de la maladie aux animaux en contact, le traitement doit être entrepris sur la base du diagnostic clinique, des données épidémiologiques et de l’expérience du clinicien.

Critères de choix

Le choix d’un antibiotique dépend de plusieurs critères :

- de son mode d’action. La bactéricidie correspond à l’activité d’un antibiotique entraînant la mort accélérée des bactéries et en diminue donc la population.

Un agent bactériostatique limite la croissance bactérienne et stabilise, ainsi, le nombre de bactéries présentes (tableau 2) [27] ;

- de ses propriétés pharmacocinétiques ;

- de son spectre d’action (tableaux 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 9) ;

- de ses éventuels effets secondaires (tableau 10) ;

- de la présence ou non d’une AMM. Si les molécules souhaitées ne disposent pas d’une AMM, il convient de se référer au “principe de la cascade” (article L-5143-4 du Code de la santé publique) (figure 1).

Facteurs de variation de diffusion

De plus, la diffusion de la molécule varie selon plusieurs critères essentiels [33].

Elle dépend de la vascularisation du site infecté. En effet, un milieu très peu vascularisé limite la diffusion de l’antibiotique, et ce même si des molécules peu lipophiles comme les aminosides sont choisies. L’équilibre obtenu entre les concentrations plasmatiques et au sein du liquide extracellulaire est d’autant plus rapide que le ratio surface/volume est élevé. En effet, la surface d’échange entre le réseau vasculaire et le milieu extracellulaire sera d’autant plus importante qu’il y a de vaisseaux au sein du site infecté. Ainsi, les concentrations obtenues en β-lactamines et en aminosides sont plus élevées dans les articulations enflammées, comparativement à des articulations saines, cela grâce à un apport vasculaire considérable.

A contrario, un état inflammatoire chronique entraîne une fibrose, un phénomène qui diminue la diffusion de l’antibiotique. De même, face à un abcès pour lequel la vascularisation est limitée, il convient de privilégier des molécules lipophiles et non dégradées par les substances enzymatiques des tissus nécrotiques (comme les tétracyclines).

La solubilité lipidique des antibiotiques influe également sur leur diffusion. Pour des milieux comme l’épithélium bronchique ou le système nerveux central (SNC), riches en composés lipidiques, il est préférable de choisir des molécules lipophiles capables de traverser les membranes (par exemple des macrolides et des fluoroquinolones).

La pénétration intracellulaire des antibiotiques est un facteur important pour certaines infections. Pour traiter une infection comme la rhodococcose (Rhodococcus equi, bactérie intracellulaire), des macrolides associés à de la rifampicine peuvent être envisagés. Leur pénétration intracellulaire, leur effet synergique sur la bactérie, ainsi que la diminution de la probabilité de développement d’une résistance à la rifampicine font de cette combinaison (érythromycine + rifampicine) un traitement idéal chez les poulains atteints de cette maladie [11, 40].

Des facteurs locaux doivent également être pris en compte. Les aminosides sont inefficaces en milieu anaérobie car leur effet est subordonné à la présence d’oxygène [43].

De même, les sulfamides potentialisés sont inefficaces au sein des abcès, car leur action est neutralisée par les fortes concentrations en acide para-amino-benzoïque (PABA) ou en thymidine présents dans les débris cellulaires (neutrophiles dégénérés). Le PABA est utilisé pour la synthèse de l’acide folique de la bactérie (= facteur de croissance bactérienne) [13].

De plus, certains antibiotiques sont dépourvus d’activité dans les milieux acides. La pénicilline G est détruite dans l’estomac en raison de l’instabilité du noyau β-lactame, et la gentamicine, qui est un composé basique (base faible), peut être hydrolysée dans les milieux acides [12, 33, 43].

Association d’antibiotiques

Les praticiens équins ont classiquement recours à l’association d’antibiotiques pour plusieurs raisons : élargissement du spectre, action synergique, diminution des résistances. Cependant, l’utilisation de plus d’un antibiotique doit être réservée à des situations précises pour limiter le risque d’antagonisme entre plusieurs molécules. Ainsi, le choix judicieux d’une association nécessite la prise en compte des règles de Jawetz (encadré). L’association la plus couramment utilisée en pratique équine est la suivante : aminosides et pénicillines [43]. Elle permet d’élargir le spectre et possède une activité synergique non négligeable lors d’infection polymicrobienne : les β-lactamines, par leur mécanisme d’action, inhibent la synthèse de la paroi bactérienne, donc augmentent la perméabilité membranaire de la paroi, ce qui favorise l’entrée des aminosides. Les aminosides interrompent la synthèse de protéines normales du génome bactérien et, par conséquent, entraînent la mort cellulaire [12, 33, 43]. Ainsi, lors de pneumonie bactérienne secondaire à une infection virale, et généralement polymicrobienne, il convient de mettre le cheval sous une antibiothérapie à large spectre dans l’attente des résultats bactériologiques. L’association pénicilline (22 000 UI/kg deux fois par jour par voie intramusculaire stricte)-gentamicine (6,6 mg/kg une fois par jour par voie intraveineuse) est indiquée en raison :

- de son action synergique ;

- de son spectre large (Gram+, Gram-, toutes les anaérobies sauf Bacteroides fragilis) ;

- de la capacité des molécules à pénétrer au sein du foyer pulmonaire ;

- de l’activité bactéricide des deux antibiotiques [4, 26, 42, 43]. Il convient de compléter le spectre avec du métronidazole (15 mg/kg quatre fois par jour par voie orale) en cas de suspicion d’infection par Bacteroides fragilis [34]. En effet, cette bactérie synthétise très souvent des enzymes β-lactamases, responsables de l’inactivation des pénicillines. De même, la pénicilline est utilisée de façon irrationnelle lors des infections de plaies à staphylocoques : la plupart des bactéries isolées sont des Staphylococcus aureus β-lactamases-positifs et, par conséquent, résistants à la pénicilline G [12].

Chez le cheval, l’association pénicilline-dihydrostreptomycine, disponible sur le marché, n’est pas appropriée. En effet, en administrant 22 000 UI/kg de pénicilline une fois par jour, la posologie de celle-ci n’est pas respectée et la dose de streptomycine est doublée (22 mg/kg une fois par jour, dose de référence : 11 mg/kg deux fois par jour) [34]. Or la streptomycine est néphrotoxique, comme tous les aminosides, et l’administration d’une dose trop élevée peut aggraver les effets secondaires, notamment la néphrotoxicité. De plus, la dihydrostreptomycine est l’aminoside envers lequel les bactéries développent le plus de résistances. Tout cela rend délicat l’usage de cette association [12, 27, 43]. Un choix judicieux est donc indispensable face à l’émergence de nouvelles bactéries résistantes aux antibiotiques [8, 21]. Cet échec n’est en effet pas seulement lié aux mutations bactériennes, il est également dû à une utilisation irrationnelle de ces molécules (prescription à l’aveugle, méconnaissance des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques) (tableau 11).

L’antibiothérapie raisonnée passe certes par un choix adéquat, mais aussi par une utilisation correcte des principes actifs.

Utilisation raisonnée des antibiotiques

L’utilisation des antibiotiques se réfère aux aspects liés à la prescription de la molécule choisie : d’une part, la posologie (déterminée par la dose et l’intervalle d’administration) et la voie d’administration, et, d’autre part, la durée du traitement.

Dose et intervalle d’administration

La dose adéquate est celle qui maintient une concentration efficace pendant un temps approprié au niveau du site d’action recherché [38].

L’intervalle d’administration est le second paramètre (après la dose) d’un schéma posologique et son importance est généralement méconnue. En effet, une même dose totale ne réalise pas les mêmes profils plasmatiques sur 24heures selon qu’elle est administrée en deux fois à 12 heures d’intervalle ou en une seule fois [38]. L’intervalle optimal est ainsi obtenu en prenant en compte les caractéristiques de l’antibiotique et de sa formulation, la nécessité ou non de maintenir des concentrations efficaces (notion d’effet postantibiotique, c’est-à-dire la période pendant laquelle le germe ne présente aucune croissance alors que l’antibiotique a été retiré du milieu) et la capacité du client à observer le schéma posologique [27]. Le Dictionnaire des médicaments vétérinaires fournit certes des valeurs indicatives sur ces différents paramètres, mais le clinicien a la liberté et même le devoir de savoir adapter ces doses en fonction du contexte clinique.

Les notions de pharmacodynamie permettent de distinguer deux catégories d’antibiotiques [27, 29, 33] :

- les antibiotiques concentration-dépendants, pour lesquels il importe d’obtenir des concentrations importantes, bien supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) des germes concernés. Par exemple, pour la gentamicine, l’administration d’une dose plus importante toutes les 24 heures permet une activité optimale de la molécule, avec un pic atteignant 10 fois la CMI, et, simultanément, une réduction de la toxicité systémique, notamment rénale [9, 39] ;

- les antibiotiques temps-dépendants. Lorsque la dose efficace est obtenue, une augmentation supplémentaire de concentration ne modifie pas la vitesse de bactéricidie et la concentration importante à maîtriser in vivo est la concentration minimale bactéricide (CMB) pour le germe. Il convient alors de mettre les bactéries en contact avec une concentration qui soit juste égale à la CMI mais pendant un temps suffisant (tableau 12 et figure 2).

Voie d’administration

La voie d’administration est choisie afin d’atteindre la concentration efficace sur le site d’infection. Elle dépend notamment de la biodisponibilité de la molécule choisie, de sa concentration obtenue sur le site infecté, du temps requis pour atteindre cette concentration et, enfin, du temps de demi-vie du principe actif.

La voie parentérale est privilégiée en cas d’infection sévère, notamment la voie intraveineuse qui permet d’atteindre rapidement de fortes concentrations plasmatiques sur le site infecté. La voie locale ou locorégionale permet une réduction notable de la toxicité systémique de l’antibiotique et l’obtention d’une concentration locale élevée [36].

La voie locale est notamment intéressante lors d’infections musculo-squelettiques (photo 1). En effet, les injections intra-articulaires entraînent des concentrations de plusieurs centaines de fois supérieures à celles atteintes par antibiothérapie systémique, et les implants imprégnés d’antibiotiques comme le plâtre de Paris ou le polyméthacrylate de méthyle (PMMA), des concentrations de 5 à 50 fois les concentrations recommandées pour l’efficacité thérapeutique (photo 2) [10, 14, 16, 22, 23, 24, 36].

La voie locorégionale (intraveineuse ou intra-osseuse) permet d’atteindre des concentrations nettement supérieures à la CMI des bactéries les plus courantes, et cela du tissu sous-cutané au tissu osseux (photo 3) [6, 10, 35, 36].

Durée du traitement

Enfin, la durée du traitement fait partie intégrante de la prescription de tout principe actif. Un antibiotique est prescrit au minimum pour cinq à sept jours, avec ajustement en fonction :

- de l’amélioration clinique du cheval ;

- de l’évolution des paramètres hématobiochimiques ;

- du suivi de la prescription par le propriétaire ;

- de l’infection traitée et de son évolution. Une endocardite ou une pneumonie chez un poulain requièrent des traitements très longs (de l’ordre de huit à dix semaines) [4, 19, 26].

Depuis leur découverte, les antibiotiques étaient devenus le fer de lance dans la lutte contre les maladies infectieuses. Leur efficacité est aujourd’hui remise en question devant l’émergence de nouvelles bactéries résistantes aux traitements antibiotiques, tant dans l’espèce humaine qu’en médecine vétérinaire.

Comme peu de nouvelles molécules sont actuellement mises sur le marché, il est important de maintenir l’efficacité de l’arsenal actuel. Cela n’est possible que par un choix et une utilisation raisonnés et ciblés de ces principes actifs par les cliniciens de médecines humaine et vétérinaire.

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Éléments à retenir

- L’identification bactérienne et l’évaluation du pouvoir pathogène sont des préalables indispensables (dans la mesure du possible) à l’administration d’un antibiotique.

- Le choix raisonné des molécules s’appuie sur le diagnostic clinique et la connaissance de leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

- L’emploi raisonné des antibiotiques implique le choix de la dose adéquate, de la voie d’administration optimale et de la durée de traitement nécessaires à l’éradication de la bactérie en cause.

- Une antibiothérapie prudente et raisonnée permet de limiter les échecs thérapeutiques, mais aussi l’apparition de résistances bactériennes.

Encadré : Règles de Jawetz (1952)

- L’association de plus de deux antibiotiques doit être proscrite.

- L’association de deux antibiotiques bactériostatiques est en général simplement additive.

- L’association d’un bactéricide et d’un bactériostatique peut être antagoniste.

- L’association de deux antibiotiques bactéricides peut être synergique.

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