Le diagnostic biologique du dysfonctionnement du lobe intermédiaire de l'hypophyse - Pratique Vétérinaire Equine n° 151 du 01/07/2006
Pratique Vétérinaire Equine n° 151 du 01/07/2006

Auteur(s) : Xavier d'Ablon

Fonctions : 34, av. Hocquart-de-Turtot
14800 Deauville

Le syndrome de Cushing est le trouble endocrinien le plus fréquent chez le cheval. Cette affection chronique dont les conséquences sont marquées requiert un diagnostic précoce.

Le syndrome de Cushing (ou dysfonctionnement du lobe intermédiaire de l'hypophyse, ou DLIH) touche en grande majorité des chevaux ou des poneys âgés. Un diagnostic précoce est utile car les conséquences de cette maladie chronique et progressive sont handicapantes (fourbure, immunosuppression, amyotrophie, troubles métaboliques et neurologiques, etc.), et son traitement est long et coûteux. Avec l'évolution de la maladie, les signes cliniques deviennent de plus en plus caractéristiques, mais aussi de plus en plus graves. Hormis l'hirsutisme, ils peuvent se recouper avec les signes normaux du vieillissement chez le cheval ou avec ceux du syndrome métabolique équin, en particulier chez le poney (). Des tests diagnostiques fiables sont donc requis pour une prise en charge précoce et efficace.

De nombreux examens biologiques sont réalisés depuis des années pour le diagnostic et le suivi de ce syndrome. Le test de freinage à la dexaméthasone et le dosage de l'ACTH sont parmi les plus fiables.

Rappels de la physiopathologie du DLIH

Bien que ce syndrome soit connu depuis des décennies chez le cheval, ses mécanismes pathogéniques complexes ne sont pas encore totalement explicités [3, 8, 13].

Contrairement à ce qui se passe chez l'homme ou le chien, la maladie de Cushing du cheval est d'origine quasi exclusivement hypophysaire. Plus précisément, il s'agit d'un dysfonctionnement du lobe intermédiaire de l'hypophyse (LIH) caractérisé par une hypertrophie, une hyperplasie, ou, plus rarement, un adénome ou des micro-adénomes de cette portion de l'hypophyse. Ce dysfonctionnement entraîne une hypersécrétion des peptides dérivés de la propiomélanocortine normalement produits par le LIH. La concentration plasmatique de ces hormones pourrait ainsi être multipliée par 40 (voir la “Représentation schématique de la physiologie de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien”). Une perte de sensibilité au rétrocontrôle négatif des corticoïdes est également notée. L'augmentation de taille du lobe intermédiaire va en outre comprimer les lobes adjacents de l'hypophyse et l'hypothalamus, provoquant un dysfonctionnement de ces structures. Cela explique les différences importantes constatées concernant les signes cliniques et les résultats des tests biologiques lors de Cushing chez le cheval. Par exemple, la polyuro-polydipsie serait due en partie à une baisse de la sécrétion d'ADH par le lobe postérieur.

Ainsi, le DLIH chez le cheval va-t-il se caractériser par des taux élevés en ACTH, en CLIP, en α- et en β-MSH et en β-endorphines. Au sein du LIH, l'ACTH est clivé en CLIP et en α-MSH, et n'est pas un dérivé majeur en termes de quantité produite. L'ACTH est majoritairement produite dans le lobe antérieur.

À la différence de l'homme et du chien, lors de Cushing chez le cheval et le poney, la cortisolémie basale est normale, voire basse. La seule anomalie du taux de cortisol observée est la perte du rythme nycthéméral de sécrétion. Une hyperplasie corticosurrénalienne est notée seulement dans 20 % des cas.

En résumé, l'appellation de maladie de Cushing est inappropriée chez le cheval. Les signes cliniques du DLIH s'expliquent principalement par une augmentation des peptides dérivés de la propiomélanocortine produits par le LIH et par la perte de fonction des structures adjacentes.

Ce sont la dopamine et la sérotonine qui régulent le fonctionnement du lobe intermédiaire, via les neurones d'origine hypothalamique. Un taux de dopamine particulièrement bas dans les LIH de chevaux atteints de DLIH a été constaté. Ainsi le DLIH ne serait-il pas primaire (formation spontanée d'un adénome), mais résulterait-il de la perte du contrôle inhibiteur dopaminergique d'origine hypothalamique. Ce processus est lent et progressif. Un travail de recherche récent a montré qu'il s'agirait d'une maladie neurodégénérative dans laquelle le stress oxydatif jouerait un rôle, mécanisme similaire à la pathogenèse de la maladie de Parkinson [8].

Rappels de biologie clinique

Hématologie

Les chevaux atteints montrent souvent une formule modifiée : neutrophilie et lymphopénie.

Biochimie sanguine

Une augmentation d'activité des enzymes hépatiques, une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie sont parfois notées.

L'hyperglycémie est une anomalie fréquemment liée au DLIH.

Le taux d'insuline est également souvent augmenté (diabète insulinorésistant). Il s'agit d'une anomalie courante, mais non spécifique [12], rencontrée également lors de syndrome métabolique, en particulier chez le poney.

Comme indiqué ci-dessus, le dosage de la cortisolémie basale n'est pas utile au diagnostic [3, 13].

Méthodes spécifiques

Dosage sanguin de l'ACTH

Les particularités de ce dosage chez le cheval et le poney sont développées ci-dessous.

Ratio cortisol/créatinine urinaires

Il s'agit d'un test utile, mais dont la valeur diagnostique n'est pas suffisante pour être utilisé seul.

Tests dynamiques

• Les tests de tolérance au glucose et à l'insuline sont simples à pratiquer et permettent de confirmer la présence d'un diabète insulinorésistant (diabète de type II), fréquent lors de maladie de Cushing, mais non spécifique.

• Le test de stimulation à l'ACTH n'est pas considéré comme diagnostique du dysfonctionnement de l'hypophyse, mais plutôt de celui de la glande surrénale. De même que la cortisolémie basale reste inchangée en cas de DLIH, beaucoup de chevaux atteints présentent des réponses normales à la stimulation par l'ACTH. Chez certains, aucune hyperplasie ni aucune hypertrophie de la glande surrénale n'est retrouvée.

• Le test de freinage à la dexaméthasone met en œuvre le rétrocontrôle négatif des corticoïdes sur l'hypophyse pour en vérifier le bon fonctionnement, en suivant l'évolution de la cortisolémie après une injection de dexaméthasone. Il s'agit d'un examen de base qui a été simplifié, avec deux prises de sang seulement sur 20 à 24 heures (voir ci-dessous). Il n'existe pas de corrélation entre le degré d'anomalie observé et la sévérité du DLIH, mais ce test est utile pour suivre les effets du traitement.

• Le test de stimulation à la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) (avec dosage de la cortisolémie) a été envisagé comme méthode diagnostique pour prévenir le risque de fourbure lié à l'injection de dexaméthasone. Son manque de spécificité et de sensibilité a vite été démontré [5]. Une étude plus récente a mis en évidence que la TRH est un facteur stimulant physiologique du lobe intermédiaire de l'hypophyse et que des chevaux normaux peuvent présenter une augmentation de plus de 50 % de la cortisolémie trente minutes après une injection [7].

• Le test combiné de freinage à la dexaméthasone et de stimulation à la TRH est détaillé ci-dessous.

Le test de freinage à la dexaméthasone

Il s'agit là du test simplifié qui se déroule sur 24 heures (overnight dexamethasone suppression test).

Rappels

Technique

La réalisation de cet examen se déroule en deux temps : une prise de sang entre 16 heures et 18 heures à J0 pour un dosage du cortisol, suivie d'une injection de dexaméthasone (40 μg/kg) par voie intramusculaire ; une prise de sang entre 10 heures et 12 heures à J + 1 pour une cortisolémie (soit T19 à T24 h).

Interprétation

Chez le cheval normal, l'injection de dexaméthasone entraîne une diminution de la cortisolémie (moins de 1 μg/l ou 27,59 nmol/l). Lors de DLIH, le freinage ne se produit pas : pas de baisse du cortisol.

Valeur diagnostique

Ce test a longtemps été considéré comme la méthode de référence. Les auteurs lui attribuaient une sensibilité et une spécificité proches de 100 %. Depuis quelques années, il est admis que son interprétation peut être équivoque, en particulier en début d'évolution de la maladie. Une étude de 2003 [11], fondée sur des tests répétés, a mis en évidence sa mauvaise répétabilité, et donc une possibilité de faux négatifs et de faux positifs. Des tests de freinage ont été effectués trois fois à trente jours d'intervalle chez sept chevaux présentant des signes de DLIH. Chez un seul d'entre eux, le test a été positif à trois reprises. Le freinage s'est révélé normal chez cinq chevaux sur sept à deux reprises alors qu'il était anormal lors du test initial.

Des cas de chevaux présentant une augmentation des taux d'ACTH et de α-MSH accompagnée d'un adénome hypophysaire à l'histologie alors que leur test de freinage était normal ont également été rapportés [7].

La sensibilité du test de freinage a été évaluée initialement sur des cas cliniques en phase d'évolution. Il est vraisemblable que la perte de sensibilité au freinage de l'hypophyse est un phénomène tardif dans l'évolution de la maladie. Cela expliquerait le manque de sensibilité du test dans les cas récents.

Les connaissances sur les facteurs de variation de cet examen sont encore imprécises. Une étude publiée en 2005 décrit des fluctuations avec la saison, l'âge et le sexe chez dix chevaux et vingt-neuf poneys sains, testés tout au long de l'année (en septembre, en janvier, en mai et en septembre de l'année suivante) [4]. Tous les tests sont normaux en janvier. Les taux de cortisol basal (avant freinage) sont normaux et comparables chez tous les animaux en janvier et en septembre. Cependant, les tests de septembre de 40 % des chevaux et de 21 % des poneys ne révèlent pas de freinage. La cortisolémie moyenne après freinage est significativement plus élevée chez les animaux sains testés en septembre par rapport aux résultats de janvier. La même étude met en évidence une perte de la sensibilité de l'axe hypophyso-surrénalien à la dexaméthasone avec l'âge. La cortisolémie après freinage (mais non la cortisolémie basale) augmente avec l'âge chez des chevaux normaux. L'âge moyen des animaux dont le test se situe au-dessus de la référence est de 16 ans (de 2 à 25 ans), alors que ceux dont le test est normal sont âgés en moyenne de cinq ans (de 2 à 22 ans).

Discussion

Les variations de réponse au test de freinage avec la saison et l'âge sont à prendre en compte lors du diagnostic de DLIH. Les variations saisonnières mises en évidence dans l'étude précitée suffisent peut-être à expliquer le manque de répétabilité de l'examen constaté [4]. Aucune information précise sur la durée exacte de ces fluctuations saisonnières, pas plus que sur la perte de sensibilité de l'hypophyse à la dexaméthasone avec l'âge n'est disponible. Ainsi n'est-il pas possible de donner des bornes entre un test positif et un test négatif.

Le test de freinage à la dexaméthasone reste un examen de première intention car il est simple à réaliser et peu coûteux. En cas de doute, il convient d'en répéter la réalisation et de l'associer avec d'autres dosages biologiques.

Le test combiné freinage à la dexaméthasone/stimulation à la TRH

Rappels

Technique

La réalisation de cet examen se déroule en quatre temps : une prise de sang à TO, suivie d'une injection de dexaméthasone ; à TO + 3 heures, une prise de sang pour un dosage de cortisolémie, suivie d'une injection de TRH (1,1 mg par voie intraveineuse) ; à TO + 3 h 30 à 5 heures, des prises de sang (seule celle à 3 h 30 peut être effectuée) ; à TO + 24 heures, une prise de sang.

Interprétation

Trois heures après l'injection de dexaméthasone, la baisse de la cortisolémie est identique chez tous les chevaux. Chez les animaux atteints de DLIH, l'injection de TRH entraîne une augmentation du taux de cortisol (≥66 %) dès trente minutes, qui se maintient durant les vingt heures qui suivent. Il n'y a pas d'élévation de la cortisolémie chez les chevaux normaux (voir la “Test combiné de freinage à la dexaméthasone et stimulation à la TRH”).

Discussion

Cet examen a été élaboré pour pallier les insuffisances du test de freinage à la dexaméthasone et du test de stimulation à la TRH utilisés séparément.

Le test combiné a été mis au point en 1997 chez douze chevaux [5]. L'hypothèse était que la dexaméthasone allait bloquer l'augmentation du taux de cortisol provoquée par la TRH chez les chevaux normaux. En effet, trois heures après l'injection de dexaméthasone, la cortisolémie est comparable chez les chevaux normaux et les malades. Chez le cheval atteint de DLIH, la stimulation est plus forte que le freinage. L'interprétation de ce test est fondée sur deux mesures indépendantes : l'augmentation du taux de cortisol trente minutes après l'injection de TRH et l'absence de freinage 24 heures après l'administration de dexaméthasone.

Bien qu'utilisé dans plusieurs études cliniques, ce test n'avait fait l'objet d'aucune étude extensive. Il vient d'être évalué dans une étude sur quarante-quatre chevaux qui met en œuvre la nécropsie (présence d'une masse dans la pars intermedia de l'hypophyse) et l'histologie de l'hypophyse comme méthode de diagnostic du DLIH [1]. Cette étude a montré une importante prévalence du DLIH diagnostiqué à l'histologie chez les chevaux âgés de plus de 11 ans (50 %). La sensibilité de ce test a été établie à 88 % et sa spécificité à 79 %.

En l'état actuel des connaissances, cet examen, plus lourd et plus coûteux que le précédent, peut être envisagé pour le diagnostic du DLIH.

Le dosage de l'ACTH

Technique et interprétation

La réalisation du prélèvement sanguin pour le dosage de l'ACTH plasmatique présente des contraintes pratiques [2, 3, 13]. Il convient d'utiliser des tubes en plastique (l'ACTH s'adsorbe sur les surfaces en verre). Le prélèvement doit être gardé à 4 °C, centrifugé rapidement et le plasma séparé dans les trois heures qui suivent. Enfin, il est conseillé de le congeler à – 20 °c. Il convient de faire appel à un laboratoire dont la technique de dosage d'ACTH équine est validée.

Les situations de stress doivent être évitées lors du prélèvement (augmentation du taux d'ACTH).

Une étude a montré, par comparaison d'un lot de chevaux et de poneys sains avec des animaux “cushingoïdes”, qu'un taux supérieur à 27 pg/ml chez le poney et à 50 pg/ml chez le cheval serait indicateur de maladie de Cushing [2]. Attribuer de très bonnes sensibilité et spécificité à ce dosage, comme chez l'homme, paraissait logique. Par la suite, un nombre conséquent de faux négatifs et de faux positifs a été relevé [12].

En outre, chez le cheval, le lobe intermédiaire de l'hypophyse ne produit que 2 % de l'ACTH totale. Comme indiqué précédemment, l'ACTH est produite en majorité dans le lobe antérieur.

Le taux d'ACTH est également soumis à de significatives variations saisonnières. Ce n'est donc pas un moyen diagnostique entièrement fiable. Il doit être utilisé quand le test de freinage à la dexaméthasone est non diagnostique ou contre-indiqué (fourbure), ou bien en association avec celui-ci [13].

Variations saisonnières

Une étude portant sur la saisonnalité des taux d'ACTH a démontré que 85 % des chevaux sains et 97 % des poneys sains ont des taux plasmatiques d'ACTH supérieurs en septembre (taux compatibles avec un diagnostic de DLIH), alors que les dosages étaient normaux en janvier ou en mai [4]. En pratique, il convient d'en tenir compte pour le diagnostic biologique du DLIH.

Le dosage de l'α-MSH

L'α-MSH est un peptide dérivé de la propiomélanocortine produit spécifiquement par le LIH. Pour l'heure, le dosage de l'α-MSH reste du domaine de la recherche.

Il a d'abord été montré qu'en cas de DLIH l'augmentation du taux de α-MSH sanguine était plus importante que pour l'ACTH. L'augmentation de la concentration en α-MSH précéderait la détection d'une élévation de l'ACTH. Cette étude, en prenant le test de freinage à la dexaméthasone comme méthode diagnostique, a défini une sensibilité et une spécificité respectivement de 88 % et de 85 % du dosage de l'α-MSH pour le diagnostic du Cushing équin.

Il a été à nouveau évalué récemment comme test diagnostique du DLIH [6].

Une autre étude, réalisée sur vingt-quatre chevaux sains, a étudié l'effet du traitement et de la conservation des échantillons sanguins, de l'heure du prélèvement et de la saison [9]. Un prélèvement sanguin peut être gardé huit heures avant la séparation du plasma sans modification du taux d'a-MSH. Le taux plasmatique est stable 24 heures à 25 °C et 48 heures à 4 °C. La congélation n'affecte pas le dosage de l'α-MSH. L'heure du prélèvement n'a pas d'influence. Le taux d'α-MSH est nettement plus important en septembre que durant les mois d'hiver et de printemps. Cette augmentation automnale est beaucoup plus marquée chez les poneys (onze fois) que chez les chevaux (deux fois). Six poneys sur treize présentent des taux d'α-MSH considérés comme diagnostiques en septembre, alors que les taux étaient normaux au printemps et à l'été. C'est cet essai qui a mis en évidence la saisonnalité des sécrétions du lobe intermédiaire de l'hypophyse. Cela confirmerait le rôle physiologique du LIH dans la préparation métabolique de l'hiver. Et il est possible de spéculer sur l'explication de l'absence de mue estivale chez les chevaux atteints de Cushing, même si rien n'a été prouvé à ce jour.

En résumé, selon cette étude, le dosage de l'α-MSH pourrait être un test diagnostique utile en pratique. Comme hormone spécifique du lobe intermédiaire de l'hypophyse, elle ne nécessite qu'une seule prise de sang praticable sur le terrain quelle que soit l'heure, sans contrainte technique majeure pour la conservation et le transport. La saisonnalité doit être prise en compte comme indiqué précédemment pour les autres tests biologiques.

Le dosage de l'α-MSH pourrait représenter à l'avenir un test très intéressant.

L'histologie

Le diagnostic anatomopathologique n'a pas toujours été utilisé comme méthode de référence dans les études précitées. C'est d'ailleurs vraisemblablement pourquoi des méthodes diagnostiques, présentées comme fiables initialement, ont été réévaluées. Elles étaient testées à partir d'autres techniques qui ont elles-mêmes été remises en cause.

L'histologie est-elle pour autant le moyen diagnostique de référence ? La fiabilité du diagnostic post-mortem n'avait jamais été évaluée jusqu'alors.

À partir de prélèvements d'hypophyses de dix chevaux âgés testés ante mortem (dosage de l'α-MSH et test de freinage à la dexaméthasone), une corrélation correcte (77 %) avec l'histologie a été mise en évidence.

Cependant, des échantillons identiques, issus de dix chevaux présentant des signes cliniques légers compatibles avec une maladie de Cushing débutante, ont été soumis à sept histologistes. Aucune cohérence n'a été mise en évidence dans les diagnostics, alors que la concordance est bonne dans des cas cliniques en phase d'évolution.

La confirmation post-mortem du diagnostic par l'histologie peut donc se révéler elle aussi délicate, en particulier dans les cas précoces [7].

Conclusion

La maladie de Cushing chez le cheval, maladie d'étiopathogénie neurodégénérative, correspond vraisemblablement à une perturbation progressive de la fonction du lobe intermédiaire de l'hypophyse, qui accompagne le processus normal de vieillissement. C'est une des raisons pour lesquelles le diagnostic biologique ne peut pas toujours être catégorique. En outre, avec l'évolution de la maladie, l'hypertrophie du lobe intermédiaire de l'hypophyse va comprimer les structures adjacentes et diminuer leur fonction tissulaire (lobes antérieurs et postérieurs), modifiant ainsi les caractéristiques endocrinologiques de ce syndrome.

Les tests biologiques utilisés jusqu'à maintenant ont donc montré leurs limites. Le diagnostic ante mortem de certitude du DLIH peut être problématique, surtout en début d'évolution.

En pratique, le diagnostic biologique du Cushing équin doit tenir compte des éléments suivants :

- aucun test ni aucun dosage réalisé actuellement n'a une sensibilité et une spécificité parfaites ;

- il y a des différences significatives entre les poneys et les chevaux (en particulier pour le taux d'ACTH) ;

- la sensibilité de l'hypophyse à la dexaméthasone diminue avec l'âge ;

- il existe des variations saisonnières significatives (risque de faux positifs en automne).

En cas de doute, il convient de répéter les tests ou d'en associer plusieurs. La saison doit être prise en compte dans l'interprétation des résultats. En effet, les peptides sécrétés par le LIH joueraient un rôle dans la préparation physiologique de l'hiver (lipogenèse, arrêt de la mue, etc.) et il existerait une hyperactivité physiologique du LIH à l'automne. En l'état actuel des connaissances, il convient d'éviter de tester les chevaux à cette saison.

L'observation des signes cliniques garde toute son importance pour le diagnostic, dans l'attente d'un test raiment fiable. L'observation d'un hirsutisme, d'une fourbure, d'une polyuro-polydipsie et d'une atrophie musculaire ( et ) peut être une aide suffisante pour établir un diagnostic dans les cas avancés. Mais le suivi et l'adaptation du traitement nécessiteront toujours l'utilisation de tests biologiques sensibles et spécifiques.

Le dosage de l'α-MSH représente à cet égard une perspective intéressante.

Éléments à retenir

> La maladie de Cushing chez le cheval et le poney âgés correspond à un dysfonctionnement du lobe intermédiaire de l'hypophyse (DLIH), une affection d'origine neurodégénérative d'évolution progressive.

> Actuellement, aucune méthode de biologie clinique ne permet d'établir un diagnostic de certitude de DLIH chez le cheval et le poney.

> L'effet de la saison est à prendre en compte dans le diagnostic biologique du DLIH. Le risque de faux positifs est élevé en automne.

> En l'état actuel des connaissances, le test de freinage à la dexaméthasone simplifié et le dosage d'ACTH restent indiqués. Ils doivent être interprétés avec précaution et l'observation des signes cliniques garde toute son importance dans le diagnostic définitif.

Références

  • 1 - Andrews FM, Franck N, Sommardahl CS, Eiler H, Rohrbach BW, Cracken M. Diagnostic value of a combined dexamethasone suppression/thyrotropin-releasing hormone stimulation test in equine Cushing's disease. AAEP Proceedings. 2004 ; 50 : 338-340.
  • 2 - Couetil LL, Paradis MR, Knoll J. Plasma adrenocoticotropin concentration in healthy horses and in horses with clinical signs of hyperadrenocorticism. J. Vet. Intern. Med. 1996 ; 10 : 1-6.
  • 3 - D'Ablon X. Fourbure, obésité et troubles endocriniens chez le cheval et le poney : rappels d'endocrinologie. Prat. Vét. Équine 2004 ; 36 : 41-46.
  • 4 - Donaldson MT, McDonnel SM, Schanbacher BJ, Lamb SV, McFarlane D, Beech J. Variation in plasma adrenocorticotropic hormone concentration and dexamethasone suppression test results with season, age, and sex in healthy ponies and horses. J. Vet. Intern. Med. 2005 ; 19 : 217-222.
  • 5 - Eiler H, Oliver JW, Andrew FM et coll. Results of a combined dexamethasone suppression-thyrotropin releasing hormone stimulation test in healthy horses and horses suspected to have a pars intermedia pituitary adenoma. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1997 ; 211 : 79-81.
  • 6 - Horowitz ML, Neal L, Watson JL. Characteristics of plasma adrenocorticotropin, β-endorphins, and α-melanocyte stimulating as diagnostic tests for pituitary pars intermedia dysfunction in the horse. J. Vet. Intern. Med. 2003 ; 17 : 386 (abstract).
  • 7 - McFarlane D, Donaldson MT. Equine pituitary pars intermedia dysfonction, a new look at existing diagnostic testing methods. 23rd ACVIM Proceedings. 2005 ; 204-205.
  • 8 - McFarlane D. The role of oxidative stress and neurodegeneration in equine pars intermedia dysfunction : a new look at an old (horse) syndrome. 23rd ACVIM Proceedings. 2005 ; 206-208.
  • 9 - McFarlane D, Donaldson MT, McDonnel SM, Cribb AE. Effects of season and sample handling of a-melanocyte-stimulating hormone concentrations in horses and ponies. Am. J. Vet. Res. 2004 ; 65 : 1463-1468.
  • 10 - McFarlane D. Alpha-melanocyte stimulating hormone release in response to thyrotropin releasing hormone administration in healthy horses. J. Vet. Intern. Med. 2004 ; 18 : 413 (abstract).
  • 11 - Miesner TJ, Beard LA, Schmall SM. Results of overnight dexamethasone suppression test repeated over time in horses suspected of having equine Cushing's disease. J. Vet. Intern. Med. 2003 ; 17 : 419 (abstract).
  • 12 - Schott HC, Coursen CL, Eberhart SW, Nachreiner RJ, Refsal KR, Ewart SL, Marteniuk JV. The Michigan Cushing's Project. AAEP Proceedings. 2001 ; 47 : 22-24.
  • 13 - Toribio RE. Pars intermedia dysfunction (equine Cushing disease). In : Equine Internal Medecine. 2nd ed. Ed. Saunders. St Louis. 2004 ; 1327-1339.
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