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Auteur(s) : Gigi Kay
Fonctions : MRS Senelager, BFPO 16,
Royaume-Uni
L'âne et le mulet métabolisent la plupart des médicaments plus rapidement que le cheval. Il est donc souvent nécessaire d'augmenter les doses et de réduire les intervalles d'administration par rapport aux posologies recommandées chez ce dernier.
Les médicaments qui possèdent une autorisation de mise sur le marché (AMM) avec des indications validées chez les ânes et les mulets sont rares. Au Royaume-Uni, par exemple, seule l'utilisation de médicaments à base de griséofulvine, de mébendazole et de perméthrine est validée chez les ânes [1] et aucune spécialité n'a d'indication chez le mulet. Les informations sur les schémas thérapeutiques manquent pour ces espèces et peu de recherches sont menées.
Selon une opinion erronée, les ânes et les mulets sont de “petits chevaux” et la posologie peut être extrapolée des données disponibles pour ces derniers. Or les différences physiologiques entre ces espèces conduisent à une grande variation de métabolisme pour de nombreux médicaments usuels, notamment en termes de thermorégulation, de capacité d'hémoconcentration et de métabolismes hépatique et rénal. L'efficacité des molécules varie donc d'une espèce à l'autre, et les doses et les fréquences d'administration doivent être adaptées. L'âne et le mulet métabolisent les médicaments plus rapidement que le cheval. Cette capacité est probablement liée aux différences de cytochrome P450 chez ces équidés [29]. Les valeurs de demi-vie d'élimination (T1/2) ont tendance à être plus faibles et celles de la clairance corporelle totale (Clt) à être augmentées. Pour de nombreux médicaments, il convient donc de réduire l'intervalle d'administration chez les ânes et les mulets et/ou d'augmenter la dose [9, 12].
Cet article résume l'état des recherches actuel sur les posologies et les fréquences d'administration des médicaments les plus courants chez les ânes et les mulets, notamment les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les sédatifs et les tranquillisants (voir le ).
Lors de l'administration des différents médicaments, une évaluation précise du poids de l'animal est nécessaire. L'utilisation de nomogrammes appropriés est recommandée (voir la ) [11, 26].
Le cheval et l'âne partageaient un ancêtre commun il y a environ deux millions d'années, mais ont évolué indépendamment depuis.
De nombreuses différences anatomiques, comportementales et physiologiques ont été mises en évidence entre ces deux espèces. Elles concernent toutes les grandes fonctions de l'organisme telles que la reproduction (composition du lait [24], hormones [30, 32]), le système locomoteur (fibres musculaires squelettiques [31], structure du squelette), etc.
La plupart des différences physiologiques observées entre le cheval et l'âne sont liées à l'adaptation de ce dernier au milieu désertique. L'évolution des ânes a, en effet, principalement eu lieu dans les zones arides d'Afrique et du Moyen-Orient, et ces animaux se sont particulièrement bien acclimatés à leur environnement. Les ânes sont, par exemple, capables d'hémoconcentration, et peuvent ainsi conserver un volume sanguin et une fonction circulatoire stables malgré un taux de déshydratation qui atteint les 20 % [35].
Quelques termes doivent être définis pour une compréhension de la pharmacocinétique.
• Le T1/2, ou temps de demi-vie, est le temps nécessaire pour que la concentration initiale d'une molécule diminue de 50 %.
• Le MRT (Mean Residence Time), ou temps de résidence moyen, est une variable de pharmacocinétique non compartimentale, analogue au temps de demi-vie (T1/2), le paramètre le plus souvent utilisé pour décrire la vitesse d'élimination des médicaments, mais qui n'est pas toujours accessible. Le calcul du MRT est un autre moyen de mesurer le temps passé par un médicament dans un organisme.
• L'AUC (Area Under Curve), ou aire sous la courbe, est estimée à partir des concentrations mesurées et des temps de prélèvement correspondants. Elle permet l'intégration des concentrations et du temps, et mesure l'exposition du malade au médicament. Son unité est “unité de temps x unité de concentration”.
• La Clt, ou clairance corporelle totale. Clt = dose/AUC.
• Vdss (Volume of distribution at steady state), ou volume de distribution à l'état d'équilibre. Vdss = Clt x MRT.
De nombreuses associations de triméthoprime et de sulfaméthoxazole sont disponibles, et leur grande variété d'activité bactéricide, leur facilité d'administration (bonne absorption par la voie orale) et leur relative sécurité en ont fait des médicaments de première ligne en médecine vétérinaire équine.
Des recherches indiquent que la clairance du triméthoprime et des sulfamides après injection par voie intraveineuse est plus élevée pour les ânes que pour les mulets ou les chevaux [28].
Le MRT du sulfaméthoxazole est de 2,5 heures pour les ânes et de plus de 6 heures pour les chevaux et les mulets [28].
Le MRT du triméthoprime est de 0,8 heure pour les ânes et de plus de 1,5 heure pour les chevaux et les mulets [28].
La Clt est de 0,93 ml/kg/min pour le mulet, de 1,5 ml/kg/min pour le cheval et de 2,19 ml/kg/min pour l'âne.
Les recommandations actuelles sont de 30 mg/kg toutes les douze heures chez l'âne et de 30 mg/kg par jour ou toutes les douze heures chez le mulet et chez le cheval. Chez l'âne, il convient d'adopter un intervalle d'administration du triméthoprime et des sulfamides plus court que chez le cheval et une administration toutes les huit heures pourrait être plus appropriée.
L'oxytétracycline est métabolisée plus rapidement chez l'âne que chez le cheval. Après une injection par voie intraveineuse lente de 10 mg/kg (oxytétracycline longue action, solution injectable), elle persiste pendant plus de 90 heures dans le plasma des chevaux et pendant seulement 48 heures dans celui des ânes.
Les chevaux présentent une AUC plus grande que les ânes (223,7 versus 96,9 g/ml/h), tandis que la Clt est significativement plus basse (39,5 versus 91,4 ml/kg/h) [9].
Chez le cheval, des coliques graves, probablement associées à des modifications de la flore intestinale, sont survenues à la suite de l'utilisation des tétracyclines. Cela n'a pas été observé chez l'âne et il est possible que le risque soit moins marqué pour cette espèce. Une étude menée par Horspool et McKellar [9] indique ainsi une fréquence moindre des diarrhées chez les ânes après une administration d'oxytétracycline. Cependant, il semble que des colites soient observées chez des ânes et des mulets traités avec cette molécule. Il convient donc de limiter son administration à certaines indications (bactériose à tiques, syndrome de contracture tendineuse chez le poulain).
Horspool et McKellar recommandent un intervalle d'administration d'oxytétracycline injectable (10 mg/kg par voie intraveineuse) respectivement de 48 et de 24 heures pour les chevaux et les ânes.
Les connaissances sur la pharmacocinétique de la pénicilline G sodique chez les ânes et les chevaux sont incomplètes. Après une administration de 20 000 UI/kg de pénicilline G sodique par voie intraveineuse, les clairances sont de 510 ml/kg/h pour les chevaux et de 393 ml/kg/h pour les ânes [6, 27]. Le T1/2 est quatre fois plus court pour ces derniers : 56 min versus 223,2 minutes rapportées pour les chevaux [6]. Et le Vdss enregistré chez les ânes est de 18 % le volume retrouvé pour les chevaux (84 versus 467 ml/kg). Cependant, Horspool et McKellar [10] ont rapporté des pharmacocinétiques de pénicilline G sodique similaires pour les chevaux et pour les ânes après une injection de 16 000 UI/kg par voie intraveineuse.
Une dose de PG sodique (20 000 UI/kg) par voie intraveineuse entraîne une concentration plasmatique de plus de 0,5 UI/ml pour environ six heures chez les chevaux et quatre heures chez les ânes [27]. Cependant, des travaux complémentaires sont nécessaires pour établir le schéma thérapeutique à suivre chez les ânes. L'absence de pénicilline G détectable dans des échantillons fécaux ou cæcaux suggère un risque faible de colite induit par les antibiotiques [10]. Aucune donnée n'est disponible pour les mulets.
La gentamicine sulfate est un aminoglycoside utilisé dans le traitement de beaucoup d'infections dues à des bactéries aérobies Gram positif ou négatif chez les chevaux.
La gentamicine induit une néphrotoxicité, une ototoxicité et un blocage neuromusculaire. Une toxicité rénale est ainsi reconnue chez les poulains âgés de moins de quatre mois à la posologie usuelle de 6,6 mg/kg en une prise quotidienne [13].
Sa prescription concomitante avec d'autres médicaments néphrotoxiques est déconseillée. Plusieurs études relèvent des différences selon les âges et les espèces. Cependant, les concentrations plasmatiques, les Vdss et les clairances sont similaires chez les ânes et les chevaux [8, 34]. Aucune information n'est disponible pour les mulets, même si les ânes géants (une race américaine dont la taille au garrot est de 137 à 142 cm) présentent un volume de distribution plus faible que celui des chevaux, avec une clairance similaire [22].
La toxicité de la gentamicine semble être temps-dépendante, plutôt que dose-dépendante. L'administration de gentamicine avec un intervalle similaire, mais à une dose plus faible que chez les chevaux est recommandée chez les ânes géants. Les ânes peuvent être traités selon une posologie et un intervalle d'administration similaires à ceux des chevaux. Les auteurs utilisent 6,6 mg/kg de sulfate de gentamicine par voie intraveineuse une fois par jour chez les chevaux, les ânes et les mulets.
Les conséquences de l'administration d'une dose plus élevée ou à une fréquence rapprochée chez l'âne sont actuellement à l'étude.
L'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est un principe de base de la pratique équine. Cependant, chez l'âne, l'efficacité de la plupart d'entre eux est limitée par des clairances élevées et des MRT courts. Ainsi, chez l'âne, et pour certains AINS, des intervalles d'administration plus courts que chez le cheval seraient nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique équivalent (voir le tableau “Posologies et intervalles d'administration pour les AINS chez les ânes”).
La phénylbutazone (PBZ) est un dérivé du pyrazalone indiqué lors d'inflammation du système musculo-squelettique chez les chevaux. Elle est métabolisée dans le foie en oxyphenbutazone (OPBZ), qui possède elle-même des propriétés anti-inflammatoires. Cette biotransformation est plus efficace chez l'âne que chez le cheval [2, 21].
La pharmacocinétique de la phénylbutazone est significativement différente chez les ânes. Le MRT est deux fois plus court et la Clt presque six fois plus élevée que chez les chevaux [2, 21] (voir le ). Chez les ânes miniatures, le métabolisme serait encore plus rapide [19].
Une étude qui décrit un modèle d'inflammation induit chez les équidés a montré que la phénylbutazone inhibe 50 % de la production de prostaglandines PGE2 après huit heures chez l'âne 90 % de cette synthèse pendant plus de douze heures chez le cheval [2].
Il est possible que des doses plus fortes ou/et des intervalles d'administration plus courts de PBZ soient nécessaires pour obtenir des effets anti-inflammatoires similaires chez l'âne et chez le cheval [33]. Les ânes nains ont peut-être besoin d'intervalles d'administration encore plus courts. Cependant, des informations supplémentaires sur l'activité anti-inflammatoire de l'OPBZ sont nécessaires pour définir les régimes de dosage optimaux sans risque de toxicité. Aucune donnée n'est disponible chez le mulet.
La flunixine méglumine est un acide carboxylique et un inhibiteur puissant de la cyclo-oxgénase utilisé comme un analgésique, un antipyrétique et pour son effet anti-endotoxémique report.
Les pharmacocinétiques de la flunixine méglumine sont similaires chez le mulet et chez le cheval, avec des résultats cliniques très proches [4]. Les ânes, en revanche, présentent des MRT et des AUC plus courts et une Clt plus élevée que les chevaux et les mulets (voir le ) [3].
Une inhibition plus courte de la production de PGE2 a aussi été enregistrée chez les ânes, par rapport aux chevaux [14]. La flunixine méglumine apparaît plus rapidement dans les exsudats inflammatoires des ânes que dans ceux des chevaux (T1/2 : 2,6 heures versus 4 heures), mais plus lentement dans le transsudat (T1/2 : 6 heures versus 4,67 heures) [3, 14]. D'autres études sont nécessaires pour interpréter ces résultats.
La plupart des auteurs s'accordent pour penser que les intervalles d'administration pour la flunixine méglumine devraient être plus courts chez les ânes que chez les chevaux [3]. La posologie proposée est de 1,1 mg/kg toutes les douze heures ou toutes les vingt-quatre heures chez l'âne.
Il semble que la pharmacocinétique du carprofène chez les équidés diffère de celle des autres médicaments et que sa vitesse d'élimination soit plus rapide chez le cheval que chez l'âne [19]. Le carprofène pourrait alors constituer un AINS de choix chez ce dernier. La posologie recommandée chez le cheval est de 0,7 mg/kg par voie intraveineuse ou orale toutes les douze heures.
Les conditions de sédation chez l'âne sont facilitées par les caractéristiques comportementales de l'animal (). Les ânes sont en général moins nerveux et moins anxieux que les chevaux, et présentent une réaction locale plus faible à la douleur.
En revanche, la sédation et la tranquillisation du mulet sont souvent difficiles à instaurer de manière efficace. Plusieurs facteurs comportementaux, anatomiques et physiologiques sont en cause. Les mulets présentent la même nervosité que les chevaux et sont de mauvais candidats à une bonne contention chimique.
Lors de tranquillisation chez l'âne et chez le mulet, une évaluation précise du poids de l'animal est nécessaire pour éviter une sous-estimation des doses.
Les paramètres de la pharmacocinétique de la xylazine n'ont pas été étudiés chez l'âne et chez le mulet.
Cependant, des données cliniques suggèrent qu'une augmentation de 50 % du dosage de la xylazine est requise chez le mulet [16]. Cela semble particulièrement vérifié chez les jeunes animaux. Chez le mulet, la posologie proposée est de 1 mg/kg par voie intraveineuse pour un niveau moyen de sédation et de 1,6 mg/kg en induction d'anesthésie.
Le niveau de sédation chez les ânes est suffisant à la posologie recommandée pour les chevaux.
Un protocole de sédation à base de détomidine a été étudiée chez les ânes [23]. Une sédation légère a été obtenue avec une dose de 5 à 10 µg/kg et 20 µg/kg ont été nécessaires pour une sédation prolongée et une induction. Cela corrobore les résultats obtenus sur le terrain.
Les effets de la détomidine chez les mulets n'ont pas été publiés, mais, selon notre expérience, 20 à 30 µg/kg sont requis pour une sédation légère et 30 à 50 µg/kg pour une profonde sédation et une induction.
Aucune étude n'a été réalisée concernant l'utilisation de l'acépromazine chez les mulets ou chez les ânes, mais, selon notre expérience, cette molécule est inefficace pour la contention chimique des mulets. Chez ces animaux, il arrive souvent qu'aucune sédation ne soit observée même à la posologie de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse.
L'anesthésie des ânes et des mulets est un défi pour le vétérinaire équin. Les difficultés qu'elle présente ont déjà été discutées dans une étude précédente [18].
• Selon notre expérience, l'anesthésie par injection est plus efficace chez les mulets et chez les ânes quand du diazépam(1) (0,03 mg/kg par voie intraveineuse) ou du butorphanol (0,04 mg/kg par voie intraveineuse) sont associés à une préanesthésie à la xylazine (1,1 mg/kg pour les ânes et 1,6 mg/kg pour les mulets) ou à la détomidine (0,04 à 0,06 ml/kg par voie intraveineuse).
• Une étude qui utilisait un protocole standard d'anesthésie reposant sur l'administration de 1,1 mg/kg de xylazine par voie intraveineuse, suivie d'une administration de 2,2 mg/kg de kétamine par voie intraveineuse a montré un temps moyen de décubitus latéral de 14 minutes chez les mulets et de 23 minutes chez les chevaux [17].
Ce protocole permet une induction rapide et stable avec un bon réveil chez le cheval et une induction instable avec un mauvais réveil chez le mulet. Cela s'explique en partie par des concentrations sanguines de kétamine au réveil beaucoup plus élevées chez les mulets que chez les chevaux (2,39 µg/ml versus 0,42 µg/ml) [15].
Les ânes miniatures répondent encore moins bien à ce protocole d'anesthésie qui entraîne souvent des réactions paradoxales de surexcitation chez ces animaux. Une administration complémentaire de midazolam (0,06 mg/kg) ou de diazépam (0,03 à 0,06 mg/kg) est recommandée.
• Le propofol peut être efficace chez les ânes (2,2 mg/kg par voie intraveineuse) après une sédation avec de la xylazine (0,8 mg/kg par voie intraveineuse), mais ce protocole n'a pas reçu d'autorisation pour les équidés et son coût reste élevé pour des animaux de grande taille [19].
• Le thiopental (5 mg/kg par voie intraveineuse) est recommandé pour des anesthésies de courte durée (inférieures à 25 minutes). La fonction respiratoire doit être surveillée car cette molécule peut provoquer des apnées. Elle induit une anésthésie rapide et stable. Cependant, elle ne possède aucune propriété analgésique et l'association avec une sédation à la xylazine, ainsi qu'une prémédication opioïde sont recommandées [19]. Selon notre expérience, l'anesthésie au thiopental chez les mulets conduit à de mauvaises conditions de réveil (temps de réveil prolongé, etc.).
• Le mélange guaïfénésine, kétamine et xylazine (GKX) (1 mg/kg de kétamine par voie intraveineuse) induit une anesthésie de bonne qualité chez les chevaux et les poneys [16]. Cette association est moins efficace chez l'âne et le mulet, probablement parce que, chez ces animaux, le métabolisme de la guaïfénésine et de la kétamine est différent [15]. Le couchage d'un âne requiert approximativement 40 % de moins de guaïfénésine que celui d'un cheval. En revanche, les ânes métabolisent la kétamine plus rapidement que les chevaux [19].
Selon un protocole anesthésique proposé par Mathews et coll., l'induction de l'anesthésie peut être obtenue, après une sédation initiale à la xylazine (1,1 mg/kg par voie intraveineuse), par l'administration rapide de 1 litre de guaïfénésine à 5 %, associé à 2 g de kétamine et à 500 mg de xylazine. Dès que l'âne est couché, le volume de mélange perfusé est ramené à 1,5 à 2 ml/kg/h [19].
Une étude suggère que l'administration d'imidocarbe dihydrochloride à la dose de 2 mg/kg est fatale chez l'âne [7]. En pratique, l'auteur du présent article utilise couramment l'imidocarbe diproprionate à la dose de 2,2 mg/kg pour le traitement des babésioses chez l'âne, sans observer d'effets toxiques notables.
> Unintervalle d'administration du triméthoprime et des sulfamides de huit heures semble approprié chez l'âne.
> Chez l'âne, pour la phénylbutazone et la flunixineméglumine, des intervalles d'administration plus courts que chez le cheval semblent nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique équivalent.
> Le carprofène pourrait constituer un AINS de choix chez l'âne car sa vitesse d'élimination serait moins rapide chez celui-ci que chez le cheval.
> Les conditions de sédation chez l'âne sont facilitées par les caractéristiques comportementales de l'animal. En revanche, la sédation et la tranquillisation du mulet sont souvent difficiles à instaurer de manière efficace.
> L'anesthésie par injection est plus efficace chez les mulets et les ânes quand le diazépam(1) (0,03 mg/kg par voie intraveineuse) ou le butorphanol (0,04 mg/kg par voie intraveineuse) sont associés à une préanesthésie avec de la xylazine (1,1 mg/kg pour les ânes et 1,6 mg/kg pour les mulets) ou de la détomidine (0,04 à 0,06 ml/kg par voie intraveineuse).
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