Effets fonctionnels respiratoires du glycopyrrolate chez le cheval poussif en crise - Pratique Vétérinaire Equine n° 139 du 01/07/2003
Pratique Vétérinaire Equine n° 139 du 01/07/2003

Auteur(s) : T. Art*, B. de Moffarts**, E. Van Erck***, M. Becker****, P. Lekeux*****

Fonctions :
*Centre de Médecine Sportive,
Faculté de Médecine Vétérinaire,
Université de Liège, Bât. B42, Sart
Tilman, B-4000 Liège, Belgique.

Les effets fonctionnels respiratoires induits par l'inhalation de glycopyrrolate chez le cheval souffrant de pousse (ou obstruction récurrente des petites voies aériennes) ont été évalués expérimentalement chez des animaux en crise.

Anciennement désignée par le nom de maladie pulmonaire obstructivechronique, la pousse ou obstruction récurrente des petites voies aériennes (RAO : recurrent airway obstruction) [22] est caractérisée par une hypersensibilité des voies aériennes aux spores en suspension dans l'air, qui proviennent principalement du foin et de la paille [2, 11, 20]. L'inhalation de ces aéroallergènes entraîne l'installation plus ou moins rapide (quelques heures à quelques jours, voire quelques semaines) d'une inflammation pulmonaire et d'une sub-obstruction des petites voies aériennes liée à l'existence d'un bronchospasme et à la présence de sécrétions.

Ces obstructions des voies aériennes observées lors de crises aiguës de la maladie provoquent une augmentation de la résistance pulmonaire totale, une diminution de la compliance dynamique pulmonaire et des troubles des échanges gazeux respiratoires.

L'administration intraveineuse d'atropine chez le cheval en crise induit en quelques minutes une amélioration significative de la fonction pulmonaire, ce qui démontre qu'une grande partie des troubles fonctionnels est le résultat d'une stimulation excessive du système nerveux parasympathique [3]. Si l'administration d'atropine peut être utilisée occasionnellement, lors de traitement d'urgence ou à des fins diagnostiques, ses effets indésirables empêchent son utilisation répétée à des fins curatives [22]. Des anti-muscariniques de synthèse apparentés à l'atropine, tel que l'ipratropium bromide en aérosol ont donc été testés et proposés pour le traitement du bronchospasme [8, 19].

Une autre molécule anticholinergique synthétique, le glycopyrrolate est actuellement utiliséecommeagentpré- anésthésique pour les animaux. Son administration par aérosol comme bronchodilatateur est rapporté dans plusieurs études réalisées chez l'homme [5, 6, 12, 24]. Chez le cheval en revanche, un seul article clinique rapporte de façon anecdotique son usage dans le traitement d'un animal en détresse respiratoire grave [10]. Une revue de littérature récente le mentionne également comme bronchodilatateur potentiel à la dose de 0,007 mg/kg par voie intraveineuse [22]. Jusqu'alors, aucune étude systématique et scientifique n'a été réalisée pour objectiver les potentialités de cette molécule comme agent bronchodilatateur chez le cheval.

Le but de cet article est donc d'étudier les effets fonctionnels d'une inhalation de glycopyrrolate sur la fonction pulmonaire du cheval poussif en crise.

Matériel et méthode

Chevaux

Sept chevaux (4 juments et 3 hongres ; poids : 470 +/- 57 kg, âge : 12 +/- 4 ans ) souffrant de pousse sont utilisés.

Un bilan du statut respiratoire des chevaux est préalablement effectué :

- examen clinique approfondi ;

- analyse de gaz sanguins artériels (photo ) ;

- endoscopie des voies respiratoires (photo ) ;

- analyse du lavage broncho-alvéolaire (BAL) (photo ) ;

- test de fonction pulmonaire évaluant les paramètres de mécanique ventilatoire (photo ).

Les sujets expérimentaux sont sélectionnés selon les critères proposés par Robinson [21] (encadré 1). Les sept chevaux utilisés répondent à ces critères.

Le protocole expérimental et les manipulations subies par les chevaux ont été approuvés par le Comité d'Ethique de l'Université de Liège.

Tests de fonction pulmonaire

La mécanique ventilatoire est mesurée par enregistrement simultané des pressions pleurales et des débits aériens (photo ).

Les pressions pleurales sont mesurées grâce à la technique du ballonnet œsophagien. Un cathéter en téflon semi-rigide (diamètre interne de 4 mm, externe de 6 mm) est connecté par une extrémité à un transducteur de pression différentiel (Validyne MP-45, Validyne, Northridge, CA, USA). L'autre extrémité, recouverte d'une membrane de protection, est positionnée à mi-distance dans l'œsophage thoracique, via le naseau gauche et le naso-pharynx.

Les débits aériens sont mesurés grâce à un pneumotachographe de Fleisch n° 4 et au transducteur de pression associé, fixé devant les naseaux par l'intermédiaire d'un masque étanche.

Les signaux ainsi obtenus sont enregistrés grâce à un programme d'ordinateur (Hemo-dynamic Respiratory System, Medisoft, Dinant, Belgium) qui calcule et affiche instantanément et cycle par cycle les paramètres suivants :

- la fréquence respiratoire ;

- le volume courant ;

- la résistance pulmonaire totale (RL) ;

- la compliance dynamique pulmonaire (Cdyn).

Les courbes sont également enregistrées sur papier grâce à un polygraphe (Gould ES-1000), ce qui permet de calculer manuellement le maximum de variations de pressions pleurales (maxDPpl).

Le calibrage des appareils et du programme est répété systématiquement avant chaque investigation. Les données sont enregistrées pendant deux minutes et dix résultats au moins, issus de cycles respiratoires réguliers et exempts d'artéfacts, sont sélectionnés pour les statistiques.

Qualité des échanges gazeux respiratoires

Des prises de sang artériel sont réalisées par ponction de l'artère carotide à l'aide d'une aiguille (70 mm de long et 20G) et d'une seringue de 2 ml héparinée et analysées immédiatement après le prélèvement grâce à un analyseur de gaz sanguins (AVL-Louvain, Belgique) afin d'évaluer la qualité des échanges gazeux. La correction pour la température corporelle a été systématiquement réalisée.

Endoscopie des voies aériennes et lavage broncho-alvéolaire

L'endoscopie des voies aériennes et le lavage broncho-alvéolaire sont réalisés grâce à un vidéo-endoscope de 2,6 m de long et de 9 mm de diamètre (Pentax, Pays-Bas) dont l'extrémité est bloquée dans une bronche.

Pour le lavage, cinq seringues de 60 ml de sérum physiologique à température corporelle sont envoyées dans la région bloquée, par le biais du canal à biopsies de l'endoscope, et récupérées doucement. Sitôt le liquide de lavage prélevé, il est traité de manière classique pour en évaluer la cytologie : après centrifugation pendant 10 minutes à 2 500 t/min, le culot récupéré est étalé sur une lame, séché, coloré avec un Diff-Quick. Un comptage différentiel des cellules est effectué ensuite sur 200 leucocytes.

Fréquence cardiaque

La fréquence cardiaque des animaux est surveillée grâce à un électrocardiographe fonctionnant par télémétrie (Nihon, UK).

Protocole expérimental

Les chevaux poussifs sont mis en crise par une exposition environnementale (exposition à la paille et au foin). Le temps d'exposition nécessaire varie de quelques heures à quelques jours suivant les individus. La provocation est prolongée jusqu'à ce que les signes cliniques typiques de la crise soient évidents : toux, dyspnée, modification des mouvements respiratoires (photo ) et de l'auscultation. Les chevaux passent alors les tests de fonction pulmonaire décrits ci-dessus, ainsi qu'un lavage broncho-alvéolaire.

Ils sont considérés comme étant en crise lorsque le maximum de variation de pression pleurale dépasse 15 cmH2O et que les neutrophiles pulmonaires dépassent 25 %.

Le premier jour, les chevaux reçoivent par voie intraveineuse du sulfate d'atropine à la dose de 0,02 mg/kg afin de vérifier la réversibilité du bronchospasme.

Le deuxième jour, les chevaux sont traités à l'aide d'un aérosol de glycopyrrolate à la dose de 1 500 µg/traitement, soit 7,5 ml de Robinul®, administrés par le biais d'un nébuliseur pneumatique.

Cette succession des traitements, systématiquement respectée, n'est pas randomisée puisque de la réponse du système respiratoire à l'atropine dépend de l'acceptation ou non d'un individu dans le protocole.

Dans les deux cas, les paramètres fonctionnels (mécanique ventilatoire, gaz sanguins, fréquence cardiaque) sont évalués avant, ainsi que 15 et 60 minutes après la fin du traitement. L'ensemble de la procédure d'investigation se déroule dans le même milieu afin de ne pas induire de modifications éventuelles liées à un changement de la qualité de l'air inhalé.

Les éventuels effets indésirables (toux, sudation, etc.) simultanés ou consécutifs à ce traitement sont notés.

Analyse statistique

Les résultats sont présentés sous forme de moyenne +/- déviation standard (DS). Une analyse de variance à une entrée est utilisée pour évaluer les changements significatifs des données au cours du traitement. Pour les données significativement modifiées par le traitement, un test de t pour données pairées est réalisé a posteriori, afin de comparer les moyennes entre elles.

Résultats

Six à sept minutes sont nécessaires pour nébuliser la totalité du glycopyrrolate. Le traitement est bien accepté par les chevaux et n'induit pas d'effets indésirables. La surveillance de la fréquence cardiaque permet de constater l'absence totale de tachycardie durant l'heure qui suit l'administration, contrairement à ce qui est observé lors d'injection d'atropine par voie intraveineuse (tableau ). Deux chevaux présentent des périodes d'apnée 15 et 60 minutes après le traitement.

La fréquence respiratoire, le volume courant (tableau ) et les gaz sanguins artériels (figure) ne sont pas modifiés significativement par le traitement.

L'inhalation de glycopyrrolate induit une diminution significative de maxDppl (figure ) et de RL (figure ) 15 et 60 minutes après le traitement. Dans le même temps, la Cdyn est significativement augmentée (figure ).

Discussion

La pousse est une maladie à caractère récurrent pendant laquelle l'animal passe par des phases de rémission complète (période au cours de laquelle il ne présente aucun signe clinique), qui alternent avec des périodes de crise aiguë.

L'obstruction des voies aériennes qui accompagne l'exacerbation de la maladie est liée d'une part à une inflammation des muqueuses respiratoires, mais aussi à l'installation d'un bronchospasme et à une hypersécrétion de mucus dans les petites voies aériennes [20, 25]. Ces derniers dysfonctionnements sont associés à une modification de l'activité du système nerveux autonome, dont l'équilibre est perturbé par la présence de médiateurs libérés par les mécanismes allergiques et inflammatoires [17, 18].

La levée du bronchospasme peut être obtenue par différents types de médicaments [22], tels les β2-stimulants [7, 15], les inhibiteurs de la phosphodiestérase [13], les méthylxanthines [14] et les parasympathicolytiques (encadré 2) [8, 19].

L'efficacité de cette dernière famille de substances s'explique par le fait que, dans la pousse, l'inhalation d'aéro-allergènes provoque la libération d'acétylcholine, qui se fixe sur les récepteurs muscariniques des fibres musculaires lisses bronchiques, et induit en conséquence un bronchospasme [3, 4]. Les substances parasympathicolytiques qui bloquent ces mécanismes, ont dès lors un effet bénéfique sur la symptomatologie clinique du cheval poussif en crise.

L'atropine est à cet égard un puissant bronchodilatateur qui induit en outre une diminution des sécrétions de mucus. Cependant, administrée par voie générale, elle a des effets indésirables dont la tachycardie, mais également l'iléus gastro-intestinal [9], la mydriase et, plus rarement, l'excitation nerveuse centrale qui rendent hasardeuse son utilisation à des fins thérapeutiques [3]. Son administration sous forme d'aérosol permet de diminuer, mais pas d'abolir totalement les effets secondaires [19].

Dans cette étude, l'atropine a été utilisée le premier jour du protocole pour s'assurer que le cheval souffrait bien d'un bronchospasme répondant positivement à l'administration d'un parasympathicolytique et était donc admissible dans le protocole. L'injection intraveineuse d'atropine a donc été systématiquement réalisée 24 heures avant l'aérosol de glycopyrrolate.

Dans un précédent article [9], les effets gastro-intestinaux d'une dose d'atropine double de celle utilisée ici (0,044 mg/kg) ont été évalués et il ressortait que le transit intestinal n'était pas altéré au-delà de 8 à 12 heures après l'injection. En outre, de nombreuses publications indiquent que les effets respiratoires de l'atropine sont de courtes durées. Enfin, les tests de fonction pulmonaires réalisés avant l'aérosol de glycopyrrolate ont montré que les chevaux avaient à nouveau le même statut respiratoire que le jour précédent. Un délai de 24 heures était dès lors suffisant entre les deux traitements.

L'ipratropium bromide est un ammonium quaternaireàeffetanti-muscarinique. Administré par inhalation, il a des effets bronchodilatateurs spécifiques sans effets secondaires [8] et une durée d'action de 4 à 6 heures [19].

Le glycopyrrolate est également une molécule synthétique avec des effets anti-muscariniques, utilisée en médecine vétérinaire comme traitement pré-anesthésique [23]. Son usage comme bronchodilatateur n'est rapporté que dans un cas clinique [10]. Il avait été, dans ce cas précis, utilisé à la dose de 2 et 3 mg par voie intramusculaire, de 1 mg par voie sous-cutanée et de 1 mg par aérosol. Quelle que soit la voie utilisée, l'auteur rapporte une amélioration des symptômes respiratoires du cheval.

En médecine humaine, plusieurs études scientifiques rapportent les effets du glycopyrrolate sur la fonction pulmonaire, par voie systémique ou par aérosol [5, 6, 12, 24]. En revanche, en médecine équine, le glycopyrrolate n'avait pas encore été testé de façon scientifique. Le présent travail rapporte donc pour la première fois l'étude systématique des effets bronchodilatateurs du glycopyrrolate administré par aérosol. Ces tests n'avaient pour but que l'évaluation de l'efficacité du produit administré par aérosol à la dose de 1 500 µg et non l'étude de la durée d'action : les tests ont donc été limités à 15 et 60 minutes après le traitement.

Il ressort de ce protocole que cette molécule a des effets aussi rapides et aussi puissants que l'atropine par voie intraveineuse ou que l'ipratropium bromide à la dose de 1 200 µg par aérosol de poudre sèche [8]. En outre, le traitement est parfaitement toléré, et aucun effet secondaire n'est observé.

Le glycopyrrolate induit rapidement (en 15 minutes), une diminution hautement significative de la résistance à l'écoulement de l'air. Lors du contrôle à une heure, cet effet semble encore plus prononcé que 15 minutes après l'administration, contrairement à ce qui est observé pour l'atropine et l'ipratropium bromide.

Le traitement induit également une augmentation significative de la compliance dynamique pulmonaire, moins marquée toutefois que la diminution de résistance. Cette constatation (amélioration de la résistance plus marquée que celle de la compliance) a déjà été faite par d'autres chercheurs [3, 19]. Ceux-ci ont montré, in vivo et in vitro, que l'innervation cholinergique est plus faible au niveau des petites voies (dont la constriction diminue surtout la compliance) qu'au niveau des grosses voies aériennes (dont la constriction augmente surtout la résistance), ce qui explique donc l'effet plus marqué des bronchodilatateurs sur la résistance.

L'absence d'effet à court terme du traitement bronchodilatateur sur les gaz sanguins artériels a déjà été rapportée dans d'autres études [1]. Ceci s'explique par la persistance de subobstructions au niveau des petites voies aériennes ainsi que par des modifications de la distribution de la perfusion sanguine, qui entraîne la persistance d'une certaine inhomogénéité du rapport ventilation/perfusion [16]. Ce phénomène prend plusieurs jours, voire plusieurs semaines pour être corrigé.

La résistance a diminué, sans toutefois revenir à des valeurs similaires à celles rapportées pour des chevaux sains. Ceci montre que l'augmentation de résistance est fortement mais pas uniquement sous médiation du système nerveux parasympathique, et que d'autres facteurs, tels que l'encombrement des voies respiratoires par le mucus et l'inflammation, contribuent également à cette augmentation de résistance. Cette observation doit rester à l'esprit du praticien confronté au traitement du cheval en crise de pousse. Le traitement bronchodilatateur est indispensable dans la gestion des crises qui engendre de la détresse respiratoire, mais il convient, pour obtenir un résultat satisfaisant et durable, de mettre en œuvre d'autres traitements qui visent à diminuer l'inflammation, notamment la gestion de l'environnement et les traitements anti-inflammatoires, doivent être mis en œuvre pour obtenir un résultat satisfaisant et durable [22].

Cette étude a montré l'efficacité du glycopyrrolate à la dose de 1 500 µg par aérosol comme bronchodilatateur. Ce principe actif a donc incontestablement une place parmi les traitements que peut utiliser le praticien équin pour traiter une crise de pousse chez le cheval.

(1) Nebul, Agritronics, Namur, Belgique.

Éléments à retenir

• La crise de pousse se caractérise par l'apparition d'un bronchospasme, et, par des réactions inflammatoires qui induisent un afflux de neutrophiles, des métaplasies épithéliales, de l'hypersécrétion bronchique et par conséquent une altération des défenses pulmonaires.

• La démarche diagnostique est double :

- identifier le cheval comme étant réellement poussif ;

- évaluer quelle est l'importance respective des phénomènes bronchospastiques, inflammatoires et infectieux dans l'expression clinique.

• Le traitement repose :

- sur l'éviction des aéroallergènes dans l'environnement du cheval. (traitement étiologique) ;

- sur l'administration de bronchodilatateurs, à la demande, pour lever le bronchospasme (traitement symptomatique) ;

- sur l'administration d'anti-inflammatoires.

Critères de diagnostic de la pousse

Il s'agit des critères universels adoptés lors l 'International Workshop on Equine Chronic Airway Disease tenu à la Michigan State University en juin 2000 [21] :

(1) une crise clinique de pousse apparaît lors d'exposition aux allergènes contenus dans le foin ;

(2) cette crise s'accompagne de maxima de variation de pression pleurale égaux ou supérieurs à 15 cm d'H2O ;

(3) cette crise s'accompagne d'un afflux de neutrophiles pulmonaires dont le pourcentage dans le lavage broncho-alvéolaire (BAL) dépasse 25 % ;

(4) le bronchospasme obtenu par exposition aux allergènes est réversible par administration d'atropine IV (une réduction de 1/2, ou plus, du maximum de variation de pression pleurale après une injection de sulfate d'atropine à la dose de 0,02 mg/kg poids vif est considérée comme significative) ou par arrêt de l'exposition.

Encadré 1.

Traitements symptomatiques du bronchopasme

Les bronchodilatateurs décontractent les fibres musculaires lisses des petites voies aériennes. Ils ne résolvent en aucun cas les troubles inflammatoires et il convient de les considérer comme des traitements symptomatiques. Ils n'ont en outre aucun effet préventif. Le choix de leur mode (injection, oral ou aérosol) et de leur fréquence d'administration (une à trois fois par jour), ainsi que celui de la durée du traitement (de cinq à quinze jours) dépend essentiellement de l'état clinique du cheval et s'ajuste au cas par cas. Il est par exemple recommandé, lorsque l'animal est en forte détresse respiratoire, d'agir en urgence par voie parentérale et ensuite de nébuliser trois à quatre fois par jour pendant trois jours. Puis, en fonction de l'amélioration clinique, la fréquence d'administration peut diminuer à deux traitements par jour, puis à un par jour. Lorsque, simultanément, des mesures hygiéniques ont été prises et des anti-inflammatoires ont été administrés, les bronchodilatateurs peuvent en général être arrêtés 10 à 15 jours après le début du traitement.

Trois grandes catégories de bronchodilatateurs sont actuellement disponibles : les β2-mimétiques, les méthylxanthines et les anti-cholinergiques. Le tableau ci-dessous reprend les doses et voie d'administration des principaux bronchodilatateurs de type anti-cholinergiques.

Remerciements

Les auteurs remercient les propriétaires de chevaux qui ont accepté d'inclure leurs animaux dans ce protocole. Ils remercient également Fabienne Pyr et Jérôme Ponthier pour leur participation active dans la réalisation de ces expériences, ainsi que Martine Leblond pour son aide à la rédaction. Enfin, ils remercient la firme Vétoquinol pour la fourniture du Robinul®.

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