Principes de base d’une antibiothérapie raisonnée en pratique équine

Une antibiothérapie raisonnée consiste à optimiser les schémas posologiques afin d’obtenir une efficacité maximale sur les bactéries pathogènes avec une durée de traitement la plus courte possible. L’objectif recherché est d’obtenir la guérison de l’animal tout en limitant la sélection de bactéries résistantes aux antibiotiques pour préserver l’efficacité des molécules actuelles à long terme. Dans toutes les espèces, plusieurs conditions doivent être réunies pour qu’une antibiothérapie soit adaptée : l’antibiotique doit avoir une activité bactériostatique ou bactéricide contre le ou les agents pathogènes impliqués et être en concentration suffisante sous la forme active au niveau du site infectieux. À cela s’ajoute la volonté de limiter les effets indésirables et l’apparition d’antibiorésistance chez l’animal traité et dans l’environnement.

Ainsi, cet article développe les différents éléments nécessaires à l’élaboration d’une antibiothérapie raisonnée permettant de traiter les infections bactériennes avérées, en choisissant le bon antibiotique, à la bonne dose, pendant la bonne durée, afin d’être efficace tout en minimisant les conséquences environnementales [3, 17].

Généralités sur l’action des antibiotiques

Modes d’action

Les antibiotiques peuvent agir sur différentes cibles bactériennes : les bêta-lactamines inhibent la synthèse de la paroi cellulaire, d’autres comme la colistine endommagent la membrane cellulaire, l’association triméthoprime-sulfamides agit comme un antimétabolite en bloquant la synthèse du folate nécessaire à la croissance de certaines bactéries, les quinolones inhibent la réplication de l’ADN, tandis que la rifampicine et les tétracyclines ainsi que les aminoglycosides et les macrolides inhibent la synthèse protéique bactérienne (figure) [7, 13]. Les mécanismes d’action des molécules sont variés et la sensibilité d’une bactérie à un antibiotique est déterminée in vitro par sa concentration minimale inhibitrice (CMI) en antibiotique. La valeur de CMI permet, par comparaison à des valeurs seuils, de classer la bactérie comme sensible, intermédiaire ou résistante à l’antibiotique (clinical breakpoints du Clinical Laboratory Standards Institute ou de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) [9]. La probabilité d’un succès thérapeutique est élevée pour les bactéries classées sensibles à l’antibiotique, mais des échecs restent possibles. Pour une bactérie intermédiaire, une réponse au traitement antibiotique peut être espérée si les concentrations locales peuvent être accrues via une dose augmentée ou par une accumulation au niveau du site infectieux. Pour une bactérie résistante, les concentrations en antibiotique atteignables au site infectieux ne sont pas suffisantes pour éradiquer l’infection (photo 1) [9].

Antibiorésistance

Les bactéries peuvent être naturellement résistantes à des antibiotiques ou acquérir des mécanismes de résistance par mutation ou par acquisition de matériel génétique. Plus de 23 000 gènes de résistance sont déjà répertoriés. Les mécanismes de résistance peuvent être classés en quatre catégories : l’antibiotique ne peut atteindre sa cible car il ne peut pas pénétrer dans la bactérie, l’antibiotique est éliminé trop rapidement de la bactérie par une pompe à efflux, l’antibiotique est inactivé par des enzymes bactériennes, la cible de l’antibiotique a été modifiée ou protégée empêchant sa fixation [4]. Les sélections de résistances bactériennes sont corrélées au recours aux antibiotiques. L’utilisation massive et/ou inappropriée d’antibiotiques dans une clinique ou un élevage peut conduire à la sélection de bactéries multirésistantes [6]. Les résistances des bactéries pathogènes aux antibiotiques se traduisent par un échec thérapeutique et nécessitent un traitement de seconde intention. L’antibiorésistance a aussi des conséquences sur la santé humaine, soit par contact direct avec les chevaux, soit après dissémination dans l’environnement. Les résistances peuvent être prévisibles ou non prévisibles [6]. En effet, certaines bactéries ont des résistances intrinsèques naturelles à certains antibiotiques qui rendent inutile la réalisation d’un antibiogramme pour cette combinaison, car l’antibiotique en question n’aura jamais d’efficacité clinique sur l’agent pathogène. Par exemple, c’est le cas de Pseudomonas aeruginosa avec le chloramphénicol, l’association triméthoprime-sulfamides et les tétracyclines, ou encore des entérobactéries avec la pénicilline G [16]. Les bactéries peuvent également acquérir une résistance à un ou à plusieurs antibiotiques. Cette résistance peut être acquise par des mutations spontanées de gènes de la bactérie et/ou l’acquisition de gènes de résistance extrinsèques. L’acquisition simultanée de plusieurs gènes de résistance se fait le plus souvent par l’acquisition d’un élément génétique mobile qui porte ces gènes et qui peut être transféré d’une bactérie à l’autre, comme un plasmide [4]. En pratique équine, les bactéries multirésistantes isolées lors d’infections sont encore peu fréquentes en dehors d’un contexte hospitalier, mais la tendance globale est à l’augmentation, et certains agents pathogènes sont régulièrement problématiques [12]. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (Sarm) et les souches d’entérobactéries (dont Escherichia coli) produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont de plus en plus fréquemment isolés dans les cliniques équines [12]. Ces agents pathogènes entraînent des effets néfastes pour la santé animale en raison des difficultés à traiter les infections associées, mais ils sont aussi et surtout préoccupants en santé publique à cause du risque de développement et de dissémination des résistances, avec une transmission possible entre les animaux et l’homme [4]. En France, la majorité des souches équines de S. aureus sont pour le moment sensibles, avec une proportion de Sarm de 13 % en 2021. Les résistances pour Streptococcus spp., qui sont les bactéries les plus fréquemment identifiées en 2022, sont très rares et ne sont rapportées que pour la tétracycline et l’association triméthoprime-sulfamides. En revanche, en particulier chez les équidés, la résistance aux céphalosporines de troisième et quatrième générations des E. coli a augmenté en France entre 2019 et 2021, ce qui appelle à la vigilance et à un usage particulièrement parcimonieux et raisonné de ces antibiotiques d’importance critique dans cette espèce (encadrés 1 et 2) [1].

Les traitements antibiotiques diminuent ou éradiquent les populations sensibles. En revanche, les populations résistantes peuvent se développer pendant le traitement et être sélectionnées au détriment des populations sensibles. Tout traitement peut donc sélectionner des résistances, notamment dans les flores commensales où la diversité des populations induit une présence quasi systématique de bactéries capables de survivre à l’antibiotique utilisé. Il est aussi rapporté que certains antibiotiques favoriseraient les mutations et l’acquisition de résistances en cours de traitement [4].

Autres facteurs qui influencent l’activité d’un antibiotique

Même en l’absence de phénomène de résistance, qu’elle soit intrinsèque ou bien acquise, les résultats indiqués par les analyses in vitro peuvent sensiblement différer de la réalité. In vivo, l’activité d’un antibiotique dépend de sa concentration au contact des bactéries pathogènes et du temps d’exposition. Les concentrations d’antibiotique au niveau du site infectieux sont souvent très similaires aux concentrations libres plasmatiques, mais quelques exceptions sont à noter [14]. Par exemple, le passage de la barrière hémato-méningée dépend de la lipophilie de l’antibiotique, alors que le surfactant pulmonaire peut inactiver un antibiotique [9]. En présence d'un tissu nécrosé et par conséquent peu vascularisé, les concentrations locales peuvent être plus basses que celles observées sur des sites infectieux bien vascularisés [8]. Les caractéristiques du site peuvent aussi influencer l’activité des antibiotiques. La gentamicine, par exemple, est inactive dans un milieu anaérobie, tandis qu’un pH acide peut altérer l’efficacité des macrolides, des fluoroquinolones et des aminoglycosides [9]. L'association triméthoprime-sulfamides est inefficace dans un milieu purulent à cause d’un excès d’acide para-aminobenzoïque, et des bactéries intracellulaires seront hors d’atteinte d’un antibiotique qui n’arrive pas à pénétrer à l’intérieur des cellules.

La charge bactérienne au niveau du site infecté peut, elle aussi, avoir un impact sur l’activité des antibiotiques. Jusqu’à une concentration bactérienne de 10³ à 10⁵ ufc/ml selon le site infecté, une infection n’est pas avérée et les bactéries mises en évidence par la culture sont probablement issues d’une contamination des prélèvements. Chaque laboratoire d’analyse possède ses propres seuils. Dans ce cas, l’instauration d’un traitement antibiotique ne sera pas nécessaire. A contrario, une charge bactérienne importante peut entraîner une diminution d’efficacité d’un antibiotique in vitro et in vivo, tout en augmentant la sélection de bactéries résistantes aux antibiotiques [13]. Par exemple, la concentration de bactéries dans les abcès est estimée entre 10⁸ à 10⁹ ufc/ml [13]. Il est donc nécessaire, en clinique, d’adjoindre dès que possible un drainage, un lavage ou un curetage du site infecté afin de diminuer la charge bactérienne et de favoriser l’activité des antibiotiques (photos 2a et 2b).

Principales caractéristiques des antibiotiques disponibles chez le cheval en France

Antibiotiques temps dépendants et concentration dépendants

Les bêta-lactamines, les macrolides, les tétracyclines, l’association triméthoprime-sulfamides, la colistine et le chloramphénicol sont des antibiotiques dits temps dépendants, c’est-à-dire qu’ils ont une action sur les bactéries qui dépend du temps pendant lequel les concentrations plasmatiques sont au-dessus de la CMI pour la bactérie pathogène entre deux administrations. Par conséquent, pour ces molécules, il convient d’optimiser ce temps. Les antibiotiques temps dépendants doivent ainsi être administrés de manière fractionnée s’ils ont une demi-vie assez courte, donc en général au moins deux fois par jour (tableau 3) [6]. En soins intensifs, une administration en perfusion continue est possible, bien que très peu utilisée en pratique équine.

Les autres antibiotiques, tels que les fluoroquinolones, les aminoglycosides et le métronidazole, ont une action sur les bactéries dite concentration dépendante. L’objectif est donc d’obtenir la concentration non toxique la plus élevée possible. Ces antibiotiques nécessitent ainsi des administrations de doses permettant d’atteindre des concentrations plasmatiques nettement au-dessus de la CMI, sans pour autant couvrir tout l’intervalle de dose. Pour la plupart de ces molécules, la fréquence d’administration d’une seule fois par jour est suffisante pour obtenir une efficacité antibactérienne [6, 9]. Certains antibiotiques, comme l’association triméthoprime-sulfamides, vont avoir une action plutôt temps dépendante ou plutôt concentration dépendante selon l’agent pathogène visé.

Associations

Les combinaisons souvent utilisées en pratique équine sont l’association triméthoprime-sulfamides qui montre une activité synergique sur les bactéries, l’association bêta-lactamines et aminoglycoside qui permet d’avoir un spectre large pour les cas où les données épidémiocliniques ne permettent pas d’orienter vers une espèce bactérienne précise, l’association macrolide-rifampicine chez le poulain qui prévient l’émergence de résistances chez Rhodococcus equi [8]. En revanche, la pénicilline procaïne ne doit pas être administrée conjointement aux triméthoprime-sulfamides, car le produit de l’hydrolyse de la procaïne par les bactéries inhibe l’action de cette association [6].

Les bonnes pratiques

La mise en place d’une antibiothérapie raisonnée suit plusieurs principes [17].

1. N’instaurer un traitement antibiotique qu’après un diagnostic bactériologique ou la suspicion d’une origine bactérienne fondés sur l’examen clinique général et les examens complémentaires à disposition (numération formule sanguine, dosage de la protéine sérum amyloïde A ou du fibrinogène, cytologie sur un prélèvement effectué au niveau du site infecté). La présence de bactéries dans un prélèvement n’atteste pas d’une infection [10]. Un seuil propre à chaque site et à chaque laboratoire est défini, en dessous duquel une infection n’est pas avérée. L’aspect purulent ou mucopurulent des sécrétions nasales n’est pas synonyme d’infection bactérienne [10].

2. Connaître l’agent infectieux en cause ou, à défaut, les agents infectieux pathogènes les plus fréquemment en cause et leur profil de résistance. À cette fin, la réalisation d’un prélèvement, d’une culture et d’un antibiogramme est fortement recommandée. Dans le cas des abcès, le fait d’ajouter une biopsie de la coque au liquide purulent peut augmenter le taux de cultures réussies, à l’instar d’une biopsie de membrane synoviale concomitamment au prélèvement de liquide synovial lors d’une infection synoviale. À défaut, l’idéal est de disposer des données épidémiologiques de l’animal ou de l’élevage et de ses antécédents, notamment en matière de sensibilité/résistance aux antibiotiques des agents bactériens circulants. Le choix d’une antibiothérapie empirique peut être aidé par les recommandations nationales établies selon le site infecté [3, 11].

D’autres facteurs sont à considérer lors du choix d’un antibiotique :
- la molécule doit avoir une action sur les agents infectieux pathogènes les plus importants, c’est-à-dire les plus couramment rencontrés ou dotés d’un potentiel de morbidité important ;
- son spectre d’activité efficace doit être le plus étroit possible, avec une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le cheval ou, à défaut, un usage indiqué en respectant la cascade thérapeutique ;
- de préférence, il ne doit pas s’agir d’un antibiotique d’importance critique ;
- la molécule doit atteindre le site infecté et ses concentrations doivent être suffisantes (temps et intensité d’exposition) pour agir sur l’agent pathogène ;
- elle doit présenter le moins d’effets indésirables possibles : toxicité potentielle (aminoglycosides et insuffisance rénale/néphrotoxicité, par exemple), risque de dysbiose intestinale chez le cheval susceptible d’entraîner des entérocolites, etc. 
En outre, il est important de tenir compte des facteurs de l’hôte : âge, statut immunitaire, allergie, effet secondaire, interaction médicamenteuse, statut physiologique (gestation, allaitement), condition médicale particulière (dysfonction rénale ou hépatique, etc.), état général, pronostic selon l’infection (pronostic vital engagé pour une septicémie chez un poulain ou une arthrite septique, par exemple).

3. Les traitements antimicrobiens ne doivent pas se substituer aux soins généraux, aux lavages, aux drainages et aux autres méthodes physiques ou à l’application d’antiseptiques qui ont pour objectif de réduire la charge bactérienne et de faciliter l’accès à l’antibiotique [3]. Il est donc nécessaire de drainer et de rincer le site infecté, ainsi que de retirer tout élément nécrotique ou étranger [10].

4. Dès lors qu’elle est envisageable, la voie locale est à privilégier lors d'affection tendino-articulaire, ostéo-articulaire ou oculaire puisqu’elle permet de diminuer l’exposition de la flore commensale et de l’environnement aux antibiotiques [3]. Les injections intra-articulaires et loco-régionales ainsi que les instillations oculaires permettent d’atteindre des concentrations locales élevées. En revanche, tant pour des raisons d’efficacité non démontrée que pour des considérations de santé publique, l’administration d’antibiotiques par inhalation est à proscrire chez le cheval [3].

5. Ajuster rapidement l’antibiothérapie si nécessaire, en réduisant le spectre selon le résultat des cultures et de l’antibiogramme, et choisir la durée minimale efficace pour le traitement de l’infection.

6. Informer le propriétaire de l’importance de respecter la posologie et la durée du traitement.

7. Face à une non-réponse clinique, il convient d’évaluer les causes plausibles :
- mauvaise observance ;
- diagnostic initial erroné ;
- complication associée au foyer initial (abcédation, biofilm) ;
- surinfection ou infection mixte ;
- résistance au traitement ou interaction médicamenteuse ;
- origine non infectieuse [16].

8. Ne pas traiter sans hypothèse diagnostique et ne pas tenter de tout couvrir en cumulant de nombreux antibiotiques à large spectre.

Conclusion

Il est très improbable que de nouvelles classes d’antibiotiques soient disponibles en pratique vétérinaire dans les années à venir. Il est donc de première importance de réduire au minimum la sélection de bactéries résistantes afin de pouvoir utiliser le plus longtemps possible les molécules autorisées. L’enjeu est de diminuer drastiquement l’emploi des antibiotiques, en quantité comme en durée, tout en assurant la guérison de l’animal. En parallèle de la prescription d’antibiotiques, il convient de rappeler également l’importance de la prévention des infections (hygiène, biosécurité) qui constitue une autre façon d’épargner l’efficacité des antibiotiques disponibles. En médecine équine peut-être plus que dans les autres secteurs, le vétérinaire peut subir une pression de résultat. Cependant, une prise de conscience est nécessaire, car les antibiotiques de dernière génération ne sont pas souvent nécessaires et, surtout, pas toujours plus efficaces. La consultation des données proposées par plusieurs sites internet concernant la prescription des antibiotiques chez le cheval⁽¹⁾ et les souches bactériennes régulièrement isolées en France par espèce et site infecté, ainsi que leur sensibilité aux antibiotiques⁽²⁾ , est recommandée afin de mettre en place une antibiothérapie raisonnée.

• (1) http://www.avefantibio.com et antibio-ref.fr

• (2) https://shiny-public.anses.fr/resapath2/