Thérapeutique de la jument gestante

La gestation est un état physiologique particulier pour lequel la mise en place d’un traitement à la mère pouvant affecter le fœtus ou mettre en péril le poulain à naître nécessite réflexion de la part du prescripteur (fiche complémentaire sur http://www.lepointveterinaire.fr).

Qu’il s’agisse de soigner la jument pour une affection qui la concerne seule, d’intervenir pour maintenir une gestation difficile et la mener à terme ou encore faciliter le poulinage et plus tard même permettre une lactation dans de bonnes conditions, la connaissance de certains points de pharmacologie aide à limiter effets indésirables et risques thérapeutiques liés aux soins prodigués à la jument durant cette période.

Pharmacologie et thérapeutique médicale : réflexions pour la pratique

La pharmacologie constitue le fondement rationnel de la thérapeutique médicale. Elle permet de prescrire correctement et seulement en cas de besoin les médicaments, afin d’en tirer le maximum d’efficacité avec le minimum de risques, en n’oubliant jamais qu’il n’existe pas de médicament inoffensif.

Ainsi, pharmacologie et thérapeutique médicale sont indissociables, réunies autour de leur point commun qu’est le médicament.

Pharmacologie médic*ale

Selon son origine grecque, le terme de pharmacologie désigne étymologiquement “la science des médicaments”, celle des “drogues”, celle de toute substance chimique biologiquement active [¹, ²].

La pharmacologie, qui étudie les médicaments par classe d’effets, d’utilisation ou de famille chimique, permet l’établissement de règles qui sont la base d’une utilisation médicale rationnelle, efficace et sûre des médicaments : dose, voie et fréquence d’administration, indications et contre-indications cliniques selon un rapport bénéfice/risque établi, précautions d’emploi. Ces règles sont formulées à partir d’un statut physiologique et de santé normal avec, parfois, des particularités pour certains états autres, dont celui de gestation.

Pour exercer et remplir au mieux sa fonction de prescripteur dans l’utilisation des médicaments selon des modalités convenables pour en obtenir l’effet thérapeutique souhaité, le vétérinaire doit avoir en tête les connaissances pharmacologiques de base et, si besoin, les réfléchir et les adapter à la situation clinique (encadré 1).

La gestation est une de ces situations qui doivent amener le vétérinaire à porter plus d’attention à la pharmacocinétique et aux effets indésirables des médicaments utilisés sur la mère [¹-³].

En effet, de par les modifications qui s’exercent et les échanges fœto-maternels qui se mettent en place durant cette période, la gestation est l’un de ces états physiologiques qui peuvent interférer avec le devenir des médicaments dans l’organisme de la jument d’une part et induire des effets indésirables chez le fœtus ou le poulain d’autre part.

Thérapeutique

La thérapeutique, dans son volet médicamenteux, applique l’utilisation des médicaments au traitement de symptômes et/ou de maladies, avec l’objectif de soulager et de guérir les patients. Dans son cadre élargi, elle englobe dans sa définition d’autres procédés, tels que la chirurgie ou la rééducation fonctionnelle pour les mêmes objectifs [¹, ²].

Malgré le nombre croissant de substances disponibles, leur qualité sans cesse contrôlée et grandissante et leur emploi de plus en plus fréquent en relation avec une médicalisation croissante, c’est toujours au vétérinaire qu’il incombe d’évaluer le risque thérapeutique, en tenant compte des avantages et des inconvénients de la prescription et/ou de l’administration de tel ou tel médicament. Fondé sur les propriétés du produit choisi pour traiter, le choix thérapeutique repose sur l’analyse de la situation clinique tout entière, prenant en considération en premier lieu l’état de l’animal.

L’objectif premier du vétérinaire étant, si ce n’est de guérir, de soigner l’animal, mais avant tout de ne pas lui nuire, sa réflexion avant la mise en place d’un traitement chez une jument gestante doit porter sur les risques encourus à la fois par la mère et par le poulain [⁴].

Thérapeutique en gestation

Sur la base des connaissances des conséquences physiologiques et pharmacologiques induites, la thérapeutique de la jument gestante s’applique à l’utilisation des médicaments pour le traitement de symptômes ou de maladies avec l’objectif de soulager et/ou de guérir la mère, sans lui nuire d’une part, ni au poulain d’autre part [⁴, ¹¹, ¹³].

Cependant, indépendamment des règles à retenir concernant directement la jument et le fœtus, la règle de base est d’éviter toute administration de médicament non nécessaire au cours de la gestation (^{photo 1}) [¹⁴].

Risques pour la jument

Chez la jument en gestation, même si leurs répercussions restent le plus souvent modérées, certaines modifications de la pharmacocinétique des médicaments liées à la physiologie maternelle peuvent exister à toutes les étapes, à savoir résorption, distribution, métabolisation, élimination. Des défaillances dans l’une ou l’autre de ces étapes du processus induiront inévitablement des changements dans la pharmacocinétique et potentiellement des risques à l’utilisation des molécules concernées.

Le passage placentaire, qui se fait par des mécanismes à la fois passifs et actifs, est variable selon les substances et ne se modifie dans le temps de la gestation que sous l’influence des flux sanguins, de l’épaisseur de la paroi utérine et du nombre des transporteurs croissants. Les transformations chimiques possibles par le placenta sont mal connues et ne sont pour l’heure que très peu prises en compte.

Sur- et sous-dosage médicamenteux

Doses utiles des médicaments, modes d’administration et durées de traitement sont susceptibles d’être impactés par les modifications induites chez la jument gravide et doivent être repensés en raison de la gestation d’une part, et de son stade d’autre part (^tableau).

Par exemple, en conséquence des effets analgésiques directs et indirects de la progestérone, les doses de médicaments contre la douleur sont revues à la baisse chez la jument gestante afin de limiter les effets dépresseurs chez la mère, de ne pas les accentuer pour le fœtus et d’éviter toute toxicité à son égard [⁶, ⁷].

Cependant, sous prétexte de ne pas nuire au poulain, les doses de médicaments ne doivent pas être systématiquement diminuées (et si oui, selon évaluation clinique, jusqu’à 10 %), pour ne pas risquer de perdre en efficacité et d’avoir à renouveler l’administration, pratique parfois dangereuse. En revanche, la révision des durées de traitement selon la situation et les molécules utilisées ne peut être que recommandée.

En toute situation, la peur de nuire au fœtus ne doit ni interdire le traitement ni rendre les thérapeutiques mises en place inefficaces pour la mère par sous-dosage volontaire ou involontaire, en raison d’une quelconque toxicité ou méconnaissance des effets réels. Par ailleurs, il convient de veiller à ne pas accentuer le danger pour le fœtus par un surdosage systématique en raison d’une mauvaise estimation du poids et des particularités de la pharmacologie en gestation (^{photo 2}).

Risques médicamenteux maternels

Des changements maternels s’opèrent pendant la gestation et certains risques médicamenteux évoluent de concert [¹-³, ⁵, ¹⁰, ¹²].

• Risque hépatotoxique : en raison notamment de l’imprégnation hormonale, celui-ci est accru pour la mère lors de la gestation. Aussi, chez la femme, par exemple, l’hépatotoxicité des tétracyclines par voie parentérale à forte dose est à considérer sérieusement.

• Risque hémodynamique : étant donné l’importance des échanges fœto-maternels et la modification de la fonction hémodynamique maternelle pendant la gestation, hypovolémie et hypoxémie supplémentaires iatrogènes doivent être évitées. Ainsi, l’usage de vasoconstricteurs et de diurétiques chez la jument doit être réservé aux cas d’urgence.

• Risque hémorragique : au niveau placentaire, ce risque n’est pas négligeable pendant la gestation. Pour ne pas l’augmenter, les anticoagulants sont contre-indiqués pendant cette période.

Outre les risques supplémentaires auxquels est exposée la mère lors de l’administration de médicaments pendant la gestation, d’autres risques existent pour le poulain.

Risques pour le poulain

Bien que variable selon les substances, le passage placentaire permet la diffusion des médicaments de la mère au poulain et cette circulation des molécules actives n’est pas sans effet [¹⁵-¹⁸].

Effets provoqués par les médicaments sur le fœtus

Les effets provoqués par les médicaments sur le fœtus sont de deux types :

- les effets qui dérivent de l’action même des molécules par incidence directe du médicament sur le fœtus. Par exemple, une bradycardie à la suite de l’administration d’un α-2-agoniste ;

- les effets propres aux organismes en formation et ne pouvant pas forcément être prévus à partir des propriétés pharmacologiques de la substance, sauf si elles sont connues dans les spécifications du médicament. Par exemple, le risque de modification du cartilage lors de l’utilisation d’oxytétracyclines sur la jument gestante.

Toxicité pour le fœtus

La toxicité médicamenteuse est définie comme l’ensemble des manifestations toxiques et indésirables consécutives à l’administration d’un médicament (encadré 2) [¹, ², ⁵, ¹⁰, ¹⁹].

Pour le fœtus, les risques médicamenteux sont principalement la toxicité aiguë (rapide et immédiate), la toxicité chronique (à retardement, à la suite d’administrations répétées) et le risque tératogène de malformations induites à la suite de l’administration de certains médicaments, notamment lors des premiers mois de gestation.

Chez la femme, le risque tératogène est spontanément plus élevé chez la mère de moins de 16 ans et chez celle de plus de 35 ans, de même que si elle est atteinte d’une maladie chronique à risque telle que le diabète, l’obésité ou l’hypertension. Aucune donnée n’existe sur ces points pour la jument.

Les effets toxiques des médicaments dépendent de l’espèce cible. Par exemple, le fenbendazole est tératogène chez la brebis, mais ne l’est ni chez la vache ni chez le cheval. De plus, les doses administrées jouent également un rôle dans la toxicité éventuelle. Le respect des doses est donc important.

L’estimation du risque pour le fœtus à la prise d’un médicament par la mère est dépendant de facteurs majeurs, comme les particularités physiologiques du fœtus, le passage transplacentaire bilatéral entre la mère et le fœtus (dépendant des propriétés pharmacologiques des médicaments), la toxicité et la tératogénicité de la molécule concernée, et le moment de l’administration du médicament en cours de gestation.

Chez le fœtus, en effet, la distribution est modifiée en raison du volume sanguin et la métabolisation est très faible, voire inexistante, en raison de l’existence d’un shunt hépatique et de l’immaturité de l’organe. De plus, l’élimination urinaire n’existe qu’à partir du 3e mois dans le liquide amniotique, générant un risque d’accumulation et de réabsorption de métabolites actifs.

Ainsi, les risques médicamenteux pour le poulain au cours de la gestation dépendent certes de la substance et des règles de perméabilité et du passage placentaire, mais également du moment de son exposition au médicament (^figure) [¹, ², ¹⁰, 20].

• Risques avant la gestation. Le risque lié à l’altération des gamètes chez l’homme est mal connu, mais des cas de stérilité, d’avortement spontané, de malformations graves et fréquentes sont rapportés à la suite de traitements chimiothérapiques et anticancéreux ou de l’utilisation de radioéléments à des fins diagnostiques ou thérapeutiques.

Étant donné l’utilisation plus fréquente de la scintigraphie diagnostique et celle de la chimiothérapie chez le cheval, ce risque, même non quantifié à ce jour, est à connaître et ces traitements sont contre-indiqués avant une gestation.

• Risques pendant les 8 à 10 premiers jours de gestation. Il n’existe pas, à ce stade, de risque de malformation, mais un risque d’avortement précoce. En effet, c’est le stade de la segmentation (blastogenèse), au cours duquel chaque blastocyste qui constitue l’embryon est “totipotent” : la mort d’une ou de plusieurs cellules peut être “réparée” par la division des autres, sans conséquence morphogénétique.

À ce stade, soit l’atteinte chimique par la molécule est totale et cause la mort de l’embryon avec avortement précoce et inapparent (constat de non-gestation), soit l’atteinte est partielle, la réparation est totale et la gestation se poursuit normalement.

• Risques du 8^e au 60^e jour (8^e à 10^e semaine) de gestation. C’est la période de l’embryogenèse, pendant laquelle le risque tératogène (ou dysmorphogénétique) est maximal, puisque c’est la période de différenciation des diverses ébauches de l’embryon.

Une atteinte chimique non létale à ce stade peut se traduire par une anomalie de l’ébauche en cours de développement au moment de l’exposition au médicament : c’est le cas des troubles du développement des membres notamment.

L’action tératogène peut n’être décelée qu’après la naissance (malformations cardiaques et rénales, notamment chez la femme).

• Risques après la 10e semaine (3 mois) de gestation. La période “tératogène sensible” étant passée, l’atteinte fœtale à ce stade induit des malformations fonctionnelles, notamment neurologiques (d’autant que le cerveau est vulnérable par absence de myéline) et génitales externes.

Toutefois, le risque mutagène (possibilité de perturbations de la différenciation sexuelle du fœtus par administration d’hormones mâles ou femelles à la mère) est connu chez la femme à ce stade.

Chez la femme, c’est la période des effets indésirables et toxiques, en relation avec l’administration plus ou moins prolongée de certains médicaments, comme l’ototoxicité en relation avec les aminosides, par exemple.

Durant cette période et jusqu’au terme, les médicaments peuvent avoir un effet direct majeur sur le fœtus. Ainsi, la dépression respiratoire des morphiniques s’exerce sur le poulain et l’hypotonie musculaire est constatée après administration de benzodiazépines.

Chez la femme, le risque d’ictère néonatal est accru lors de l’administration de médicaments normalement éliminés sous forme glucuro-conjuguée. C’est le cas des sulfamides. De même, l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez la mère (notamment contre l’accouchement prématuré) peut induire un syndrome d’hypertension artérielle chez l’enfant.

Médicaments et risques en gestation

Comme chez la femme, mais en nombre plus restreint, certains médicaments à effets tératogènes connus sont contre-indiqués chez la jument gestante. D’autres voient leurs effets indésirables décuplés lors de la gestation, augmentant ainsi le risque de toxicité pour la jument et/ou le poulain [¹, ², ⁵, ¹², ¹⁵-21].

Risques tératogènes

À l’instar des recommandations chez la femme, certaines molécules sont contre-indiquées chez la jument gravide, pour leur risque tératogène.

• Anticancéreux et antimitotiques. Bien que peu indiqués en équine, leur utilisation pour le traitement des sarcoïdes chez la jument doit être suspendue.

• Antidiabétiques. Peu fréquent chez le cheval et souvent sous-diagnostiqué, le diabète sucré est en lui-même tératogène, même au stade potentiel. L’insulinodépendance associée doit, elle aussi, être surveillée pour assurer le terme de la gestation. Les antidiabétiques actifs per os sont contre-indiqués en raison de leur pouvoir tératogène expérimental.

• Correcteurs de troubles endocriniens. L’action tératogène des glucocorticoïdes existe chez l’animal, mais n’est pas retrouvée en médecine humaine, ni documentée chez la jument.

Le risque des hormones sexuelles est réduit lors de l’utilisation d’hormones naturelles.

L’innocuité du pergolide, utilisé pour le traitement du Cushing, n’a pas été établie chez la jument gravide. Chez la souris, aucun effet tératogène n’a été mis en évidence, mais une diminution de la fertilité a été observée.

Bien que les affections de la thyroïde soient rares chez le cheval, l’iode et les antithyroïdiens de synthèse ont été montrés à risque pour l’hypothyroïdie provoquée chez le fœtus chez la femme.

• Antiarythmiques. La flécaïnide, décrite dans certains protocoles de traitement des arythmies cardiaques du cheval, est décrite comme tératogène.

• Antibactériens et antifongiques. Si l’innocuité de l’administration des sulfamides chez la jument gravide n’a pas été établie, leurs effets tératogènes ont bien été mis en évidence chez le rat et la souris.

Les tétracyclines provoquent chez l’homme et chez tous les mammifères une hypoplasie (agénésie) de l’émail dentaire et une pigmentation jaunâtre de la première denture. Elles induisent également un ralentissement de la croissance fœtale, un retard transitoire de croissance osseuse et potentiellement des lésions du cartilage.

La griséofulvine, utilisée classiquement pour traiter la teigne, est tératogène et ne doit pas être administrée aux juments gestantes. De même, le kétoconazole est tératogène.

• Antihypertenseurs du type inhibiteurs des enzymes de conversion. L’énalapril, parfois prescrit dans les cas d’insuffisance cardiaque, est tératogène.

• AINS. Des effets embryo- et fœtotoxiques, des malformations, des retards à la mise bas et une mortalité néonatale à la suite de l’administration du firocoxib ont été observés chez les animaux de laboratoire. Son usage est contre-indiqué chez la jument gestante.

• Corticoïdes. Certains effets tératogènes ont été décrits chez les animaux de laboratoire lors de l’usage de la dexaméthasone et de la prednisolone en début de gestation (organogenèse), mais aucune information n’est disponible chez la jument.

• Anesthésiques et analgésiques. Un effet tératogène du fentanyl a été décrit chez l’animal, mais aucune donnée n’est disponible pour la jument.

Chez la femme, les benzodiazépines peuvent avoir des conséquences sur le fœtus, en particulier lors d’administration pendant le premier trimestre de gestation.

• Antipsychotiques. Le lithium, aux doses des traitements antidépresseurs, est tératogène chez la femme. Les doses préconisées d’utilisation sous forme de thénoate pour les affections respiratoires du cheval ne semblent pas suffisantes pour avoir les mêmes effets chez la jument gestante.

• Vaccins. Les vaccins antiviraux à virus vivants sont à risque théorique de malformations congénitales. Ces risques n’existent pas avec les vaccins à base de virus inactivés.

• Vermifuges. Alors que le mébendazole est contre-indiqué pour son effet tératogène chez la femme enceinte, et d’autres benzimidazoles dans certaines autres espèces animales, l’innocuité étudiée du fenbendazole en spécialité orale permet son usage chez la jument pleine.

• Vitamines. Les doses excessives de vitamine A (rétinol) sont tératogènes. À forte dose, elle entraîne des malformations cranio-faciales et urogénitales chez le fœtus humain. Les études menées chez les animaux de laboratoire ont mis en évidence des effets tératogènes de la vitamine A. L’utilisation des spécialités vétérinaires à base de vitamine A chez les juments gestantes doit être contrôlée.

Risques toxiques

De même que pour les risques tératogènes, la plupart des informations sur les risques toxiques relèvent de la médecine humaine et manquent souvent de documentation complémentaire en ce qui concerne la jument gestante.

Les risques toxiques propres concernent l’utilisation de certains médicaments, comme les suivants :

• Antibiotiques. L’usage des sulfamides, notamment retard, à proximité du terme majore le risque d’ictère néonatal. Leur utilisation pour le traitement des placentites chez la jument en fin de gestation peut induire une hyperbilirubinémie du poulain nouveau-né qui devra alors être prise en charge.

L’ototoxicité induite par les aminoglycosides (gentamicine notamment), parfois décrite chez l’homme, n’a pas été démontrée chez le cheval.

Les tétracyclines colorent l’émail des premières dents et affectent le cartilage articulaire du futur poulain.

Chez les animaux immatures d’autres espèces, comme chez les poulains nouveau-nés, l’enrofloxacine (fluoroquinolone) induit des lésions de cartilage articulaire. Cet effet n’est pas renseigné après administration chez la jument gestante, mais doit être connu.

• Médicaments cardio-vasculaires. Les digitaliques peuvent s’accumuler chez le fœtus et y être actifs.

Parfois utilisés chez le cheval lors de maladie cardiaque, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont déconseillés pendant la gestation. Chez la femme, leur administration dans les 2^e et 3^e trimestres a été montrée responsable d’anomalies fœtales.

Les diurétiques peuvent entraîner une acidose métabolique, plus marquée chez le fœtus que chez la mère.

Parmi les anticoagulants, seule l’héparine est utilisable pendant la gestation : les antivitamines K traversent le placenta et provoquent une hypocoagulabilité fœtale redoutable.

La réserpine, pouvant être utilisée comme anti­hypertenseur, déprime le système nerveux central (SNC) du fœtus et provoque une hypersécrétion naso-bronchique peu souhaitable au moment de la naissance.

• Anesthésiques et analgésiques. Les anesthésiques volatils entraînent souvent une hypoxie fœtale que l’oxygénation de la mère corrige imparfaitement.

Les effets dépresseurs des neuroleptiques et des analgésiques morphiniques sont cumulatifs et dépriment fortement le SNC du fœtus. Leur usage conjoint est à éviter.

L’utilisation des anesthésiques et des analgésiques au moment du poulinage peut induire la naissance d’un poulain déprimé, qu’il faudra prendre en charge en urgence.

• AINS. En médecine humaine, l’acide acétylsalycilique (aspirine) induit une inhibition de la synthèse des prostaglandines chez le fœtus également, donc un retardement du moment du part ainsi que la fermeture prématurée du trou de Botal. Enfin, son utilisation doit être prudente dans le dernier trimestre, en raison des hémorragies favorisées.

Le métamizole (dipyrone) n’a pas de toxicité embryonnaire connue chez la femme. Il perturberait cependant l’hématopoïèse et déterminerait la fermeture prématurée du canal artériel. Un usage prudent dans le dernier tiers de la gestation est donc recommandé.

Outre les effets toxiques propres à certains médicaments, d’autres peuvent avoir des effets toxiques voisins de ceux observés à forte dose chez l’enfant ou l’adulte, en raison de leur accumulation fœtale, par limitation d’élimination.

Pharmacovigilance

Si les risques médicamenteux sont, pour certaines molécules, bien identifiés chez la femme enceinte, chez la jument, peu de données sont disponibles au sujet d’effets toxiques directs ou potentiellement augmentés pour la mère ou le poulain lors de gravidité.

Compte tenu de la difficulté, voire de l’impossibilité à obtenir de telles informations par le circuit pharmaceutique, le praticien a la responsabilité et le devoir d’exercer sa fonction de pharmacovigilance⁽¹⁾.

Être attentif à tout effet indésirable observé et veiller à en effectuer la déclaration fait, certes, partie des fonctions réglementaires du vétérinaire, mais c’est aussi par cet outil que les remontées de terrain apporteront des données complémentaires utiles à tous pour l’utilisation future des médicaments dans des conditions optimales de sécurité médicale.

Même si elle n’apporte pas de garantie absolue, la collection des données de pharmacovigilance est précieuse et permettra de lever nombre d’inquiétudes et de sécuriser l’emploi des médicaments chez la jument gestante. Le vétérinaire se trouve ainsi au cœur de sa fonction de mise en place de soins, sans nuire.

Conclusion

Malgré le peu d’informations actuellement disponibles concernant l’innocuité et les effets des médicaments sur la gestation et le fœtus, le praticien doit atteindre son objectif premier qui est de soigner la jument et de lui permettre de mener à bien la gestation, sans nuire (ou le moins possible) au fœtus.

L’évaluation du rapport bénéfice/risque, à l’amélioration duquel le vétérinaire participe au travers de la pharmacovigilance, permet la prise de décision thérapeutique en connaissance de cause, tout en gardant à l’esprit qu’une affection non traitée fait souvent pencher la balance du mauvais côté.

• (1) Voir l’article « Pharmacovigilance équine : bilan des effets indésirables déclarés chez le cheval« de Fresnay É. Prat. Vét. Équine. 2017;195:50-55.

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ENCADRÉ 2 : TOXICITÉ DES MÉDICAMENTS

Toxicité des médicaments

Ensemble des manifestations toxiques, indésirables, consécutives à l’administration d’un médicament.

Toxicité aiguë

• Rapide, voire immédiate.

• Après une prise unique ou à court terme après plusieurs prises rapprochées.

• Exemple = surdosage.

Toxicité chronique

• À retardement.

• Après l’administration répétée et prolongée d’un médicament.

• Exemple = irritation.

Risque tératogène

• Risque de malformation du fœtus après l’administration de certains médicaments.

• Période la plus critique = trois premiers mois de gestation.

• Exemple = malformation des membres.

Risque mutagène

Modification des caractères génétiques sous l’influence des médicaments.

Effets indésirables

Développement plus ou moins rapide en même temps que l’effet pharmacologique attendu.