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MÉDECINE INTERNE
Immunologie
Auteur(s) : Luc Chabanne*, Mario Cervone**
Fonctions :
*(professeur de pathologie médicale,
médecine interne des animaux de compagnie)
**(DipECVIM-CA médecine interne)
Université de Lyon, VetAgro Sup
Campus vétérinaire de Lyon
1 avenue Bourgelat
69280 Marcy l’Étoile
Si la vaccination ne semble pas augmenter le risque d’anémie hémolytique chez le chien, une attention particulière est néanmoins accordée au moment de la vaccination pour les animaux souffrant ou ayant souffert d’anémie hémolytique.
Les anémies immunologiques, souvent désignées sous le terme d’anémie hémolytique à médiation immune (AHMI), sont relativement fréquentes chez le chien. Elles arrivent en troisième position, respectivement après les anémies liées à une affection tumorale et les anémies inflammatoires chroniques, et après l’exclusion des hémorragies aiguës. Chez le chien, elles constituent la première cause d’anémie hémolytique [2, 4]. L’interférence des anémies immunologiques avec la vaccination est parfois évoquée, soit lors du diagnostic en tant que potentiel facteur étiologique, soit lors de la prise en charge thérapeutique ou du suivi des malades.
Les anémies immunologiques sont qualifiées de primaires (ou idiopathiques) quand aucune cause sous-jacente ou maladie associée ne peut être identifiée (cas le plus fréquent chez le chien). Elles peuvent aussi accompagner ou se développer parallèlement à un autre processus (figure 1). Cette deuxième catégorie inclut les mécanismes à médiation immune susceptibles d’apparaître à la suite d’une infection ou de la prise de médicaments, par exemple une injection vaccinale. Ils sont évoqués lors d’anémie, mais aussi de thrombopénie, de polyarthrite ou de polynévrite. Le mécanisme exact qui conduit à ces réactions immunologiques à médiation immune n’est pas connu, bien que plusieurs hypothèses aboutissant à une dysrégulation immunitaire aient été proposées, comme une activation non spécifique induite par les adjuvants ou des superantigènes d’origine microbienne, des réactions croisées vis-à-vis de protéines d’origine tissulaire présentes dans les préparations vaccinales ou un mimétisme moléculaire entre auto-antigènes et antigènes vaccinaux. Chez le chien, seul le lien entre les lésions de vascularite résultant d’une hypersensibilité de type III et la vaccination a pu être établi dans certaines situations telles que la vasculopathie cutanée lors de vaccination antirabique ou la kératite bleue avec la valence vaccinale adénovirus canin de type 1 [5, 17, 19]. Ces réactions immunologiques, qui peuvent faire partie des effets secondaires d’un acte vaccinal, sont mises en avant par les détracteurs de la vaccination. Pour répondre à cette controverse et adopter une pratique éclairée, il est important pour le vétérinaire de connaître effectivement les risques.
En 1996, une première étude rétrospective portant sur 58 cas d’anémie immunologique met en avant un possible lien avec la vaccination dans la mesure où l’anémie est diagnostiquée (admission à l’hôpital) dans 15 cas (26 %) au cours des 30 jours qui suivent l’injection, alors que ce taux n’est que de 5 % chez les animaux témoins (70 chiens admis à l’hôpital sur la même période ne présentant pas d’anémie immunologique ni toute autre anémie ou affection auto-immune, p < 0,001) [8]. En 2002, une deuxième étude rétrospective sur 72 cas d’anémie immunologique vient contredire la première, dans la mesure où seuls 10 % des chiens atteints d’anémie immunologique ont été vaccinés au cours du mois précédent et qu’il n’existe pas de différence significative avec le groupe contrôle (n = 33) [3]. Ces deux publications ont fait l’objet d’une tribune dans la rubrique “evaluating the evidence” du Vet Record qui conclut que, actuellement, il n’y a pas suffisamment de preuves pour affirmer qu’une vaccination récente augmente le risque d’anémie immunologique chez le chien [18]. Cette analyse ainsi qu’une autre étude publiée en 2019 viennent renforcer le consensus de l’American College of Veterinary Internal Medicine (Acvim) sur le diagnostic des anémies immunologiques (figure 2) [9, 15]. Le risque qu’une vaccination chez le chien puisse entraîner une anémie immunologique est évalué de négligeable à faible (photo 1).
Les études de cas manquent de puissance (faible nombre de cas étudiés) et sont sujettes à de nombreux biais [18]. De plus, ces études rétrospectives ne prennent pas en compte l’évolution des formulations et des protocoles vaccinaux, pendant la durée de l’étude et à l’issue de celle-ci. La définition du laps de temps entre les effets jugés indésirables et l’acte vaccinal est en outre arbitraire. Enfin, d’autres facteurs (paramètres physiologiques, maladies intercurrentes, etc.) ne sont pas pris en considération alors qu’ils sont susceptibles d’interférer avec l’analyse et l’interprétation des résultats.
Pour les vaccins, comme pour tout médicament, les effets indésirables sont évalués lors de la procédure d’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) au travers d’études standardisées dans les conditions du laboratoire, complétées d’études de terrain sur un nombre limité d’animaux (encadré 1). Ils sont mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et repris dans la notice du médicament. Une fois le médicament commercialisé, les remontées du terrain par le biais des déclarations de pharmacovigilance permettent de collecter des informations sur les événements indésirables (encadré 2). Elles sont particulièrement importantes pour l’évaluation des effets peu fréquents, voire rares. Organisés selon les pays à partir de la fin des années 90, ces systèmes de reporting aident à réévaluer constamment le profil et la fréquence des effets indésirables, donc le rapport bénéfice/risque de chaque médicament. Grâce aux déclarations et à leur exploitation, une communication auprès des professionnels et du public peut ainsi être effectuée, les RCP sont modifiés (complément à la rubrique “effets indésirables”, ajout de mises en garde ou contre-indications et précautions d’emploi) pour tenir compte des nouvelles informations obtenues et cela peut aller jusqu’au retrait de l’AMM.
L’efficacité et la solidité des dispositifs de pharmacovigilance reposent sur l’implication des déclarants. Les déclarations spontanées sont transmises en France par les vétérinaires dans plus de 90 % des cas. Pour autant, une étude récente menée dans l’ensemble des pays européens constate que des progrès restent à faire pour motiver et faciliter les déclarations, notamment de la part des vétérinaires, et rendre le système plus performant [7].
Les vaccins restent les principaux produits incriminés dans un événement indésirable [1]. Néanmoins, les effets secondaires graves ainsi répertoriés demeurent rares, très largement dominés par les réactions anaphylactiques (tableau et encadré 3). Quels que soient les agences de pharmacovigilance et les pays, les anémies immunologiques ainsi que d’autres manifestations autoimmunes telles que les thrombopénies ou les polyarthrites sont exceptionnellement recensées chez le chien [10, 13, 14, 20]. Si la chronologie et le tableau clinique ont conduit à conclure à un possible lien de ces événements avec la vaccination (note B selon le système d’imputation ABON), souvent l’absence de données suffisantes ne permet pas de confirmer le diagnostic.
Une autre approche des effets indésirables et de leur incidence après la vaccination a été adoptée, à travers l’analyse systématique des fichiers “clients” d’une chaîne de cliniques vétérinaires aux États-Unis [16]. La force de cette étude réside dans le nombre d’animaux ainsi observés : plus de 1,5 million de chiens vaccinés sur une période de deux ans. L’étude prend en compte l’ensemble des effets indésirables, pas seulement les réactions graves comme dans la majorité des déclarations spontanées appliquées par les agences de pharmacovigilance, et exclut les chiens qui reçoivent concomitamment à la vaccination un traitement préventif par injection contre la dirofilariose cardio-pulmonaire. Cette étude conclut à une incidence des effets indésirables postvaccination de 0,38 % (38 cas pour 10 000 doses). L’analyse descriptive des effets indésirables répertoriés sur 400 de ces cas ne mentionne pas l’anémie. Toutefois, l’observation des effets indésirables dans l’étude ne portait que sur les trois premiers jours après la vaccination, ce qui limite de fait son intérêt dans le cas des manifestations dysimmunitaires, notamment les anémies immunologiques.
Ainsi, l’évaluation des effets indésirables consécutifs à la vaccination se révèle difficile, en particulier lorsqu’il ne s’agit pas d’effets attendus mentionnés dans le RCP et quand les manifestations surviennent à distance de l’acte vaccinal. Néanmoins, les données scientifiques actuelles montrent que les cas d’anémie immunologique chez le chien sont exceptionnellement répertoriés parmi les événements indésirables survenant dans un délai d’un mois après la vaccination, et qu’il n’y a actuellement pas suffisamment de preuves pour déterminer si une vaccination récente augmente le risque d’anémie immunologique chez le chien (photo 2).
La question des rappels de vaccination et du risque de récidive d’une anémie ou d’un autre désordre immunologique peut se poser face à un animal ayant développé par le passé une anémie immunologique, d’autant plus si un lien avec la vaccination a alors été évoqué. Un mécanisme secondaire de nature immunoallergique pourrait laisser craindre un événement plus grave à la faveur d’une nouvelle exposition. Toutefois, en matière de maladie d’origine immunologique, le risque qu’une poussée se déclenche après une vaccination n’a jamais été confirmé. L’infection elle-même pourrait d’ailleurs induire, selon des mécanismes analogues, une poussée de la maladie (réaction secondaire de type postinfectieuse).
Une étude rétrospective publiée en 2019 s’est intéressée plus particulièrement à la vaccination des chiens avec un antécédent d’anémie immunologique. Sur les 44 chiens qui ont pu satisfaire à l’enquête (pour 243 dossiers initialement sélectionnés sur une période de cinq ans et demi), 22 ont été vaccinés à la suite du diagnostic d’anémie immunologique [15]. Deux des 22 chiens ont développé des effets indésirables, dont un cas d’anémie considérée comme une récidive de l’anémie immunologique antérieure sur la base de l’anamnèse – le délai entre la vaccination et le nouvel épisode d’anémie n’a toutefois pas pu être renseigné –, et un cas de vomissements et d’éruption urticarienne chez un autre chien. L’étude s’est également intéressée à l’historique des vaccinations avant le premier épisode d’anémie immunologique qui a pu être documenté chez 46 chiens. La durée médiane entre l’injection vaccinale et le diagnostic d’anémie immunologique était de 280 jours et aucun chien n’avait un historique de vaccination au cours des 30 jours précédant l’anémie. Toutefois, trois chiens avaient été vaccinés 31, 33 et 35 jours avant.
Compte tenu du faible risque et du bas niveau de preuves de l’association entre l’anémie immunologique et l’acte vaccinal, et du très large bénéfice apporté par la vaccination, il n’y a pas lieu de surseoir au respect des protocoles de vaccination chez les chiens guéris d’une anémie immunologique. Les auteurs recommandent néanmoins de porter une plus grande attention à ces animaux, a minima pendant le mois qui suit l’injection vaccinale.
L’opportunité de la vaccination peut être discutée chez les animaux développant une anémie immunologique et qui sont sous traitement immunosuppresseur. À la connaissance des auteurs, il n’existe pas en médecine vétérinaire de recommandations spécifiques à ce propos. Seule une mention consacrée à ces situations est incluse dans l’annexe 2 (questions fréquentes) des directives de vaccination du chien et du chat établies par le Vaccination Guidelines Group (VGG) de la World Small Animal Veterinary Association (WSAVA), en réponse à trois questions (encadré 4) [6].
Les recommandations du Haut Conseil de la santé publique (HCSP) sur la vaccination des personnes immunodéprimées ou aspléniques, différentes de celles de la médecine vétérinaire, sont intéressantes à prendre en compte. Dans son rapport, le HCSP consacre un chapitre à la vaccination des patients traités par des immunosuppresseurs, une biothérapie et/ou une corticothérapie pour une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique. Les lignes de conduite proposées s’appuient sur trois messages [11] :
– bien que réduite, l’immunogénicité des vaccins persiste chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, mais aucune estimation satisfaisante de l’efficacité clinique des vaccins chez les sujets immunodéprimés n’est toutefois disponible ;
– le risque que se déclenche une poussée de maladie auto-immune ou inflammatoire après une vaccination n’a jamais été confirmé. Ce risque est donc théorique, alors que le risque d’infection est réel et, bien que non quantifié, supérieur ou au moins égal à celui qui concerne la population générale. Il est par ailleurs utile de rappeler que l’infection elle-même peut induire une poussée de la maladie auto-immune ou inflammatoire ;
– les vaccins vivants sont contre-indiqués chez le sujet recevant un immunosuppresseur, une biothérapie ou une corticothérapie (selon la dose et la durée du traitement pour cette dernière). Par ailleurs, après l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur, d’une biothérapie ou d’une corticothérapie à dose immunosuppressive, le délai à respecter pour l’administration d’un vaccin vivant est au minimum de trois mois.
Sur la base de ces éléments issus de la médecine humaine, il semble opportun de compléter les lignes de conduite en matière de vaccination d’un chien traité par immunosuppresseurs et/ou corticothérapie pour une anémie immunologique. Ces lignes de conduite peuvent s’appliquer plus globalement aux animaux traités pour une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique.
Il convient d’adapter le calendrier et les protocoles de vaccination des chiens traités par immunosuppresseurs et/ou corticothérapie pour une anémie immunologique. Cela ne s’applique toutefois pas lorsque la corticothérapie est administrée à faible dose (dite anti-inflammatoire) ou sur une courte durée (moins d’une semaine). Pour appuyer cette démarche, avant de procéder à une nouvelle vaccination, le dosage des anticorps vaccinaux peut être envisagé lorsque le titre en anticorps correspondant est corrélé à la protection (cas de la parvovirose). Il est recommandé de mettre à jour les vaccinations le plus tôt possible au cours de la maladie, avant la mise en route du traitement immunosuppresseur si possible – ce qui est difficile à envisager dans les usages actuels –, en particulier pour les vaccins vivants atténués qui ne pourront plus être administrés ensuite.
Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués chez les animaux recevant un immunosuppresseur et/ou une corticothérapie à dose immunosuppressive. Les vaccins vectorisés pourraient être utilisés pour les valences d’importance majeure (core vaccines) dont les vaccins tués ont pratiquement disparu du marché, mais ils ne sont pas disponibles en France.
La vaccination à base de vaccins vivants modifiés pour les valences d’importance majeure (maladie de Carré, adénoviroses et parvovirose) peut être reconsidérée à la suite de l’arrêt du traitement immunosuppresseur et/ou de la corticothérapie après un délai minimal de quinze jours (selon l’avis de la WSAVA) à un mois [6].
Lors d’anémie immunologique chez un chien, la vaccination demande à être questionnée à trois niveaux. Lors du diagnostic et de la recherche de facteurs étiologiques, la vaccination est à prendre en compte dans l’anamnèse. La mise à jour des vaccinations est recommandée avant la mise en route de tout traitement immunosuppresseur, ce qui est rarement possible lors d’anémie d’origine immunologique. Une fois le traitement immunosuppresseur et/ou la corticothérapie à dose immunosuppressive institués, le calendrier et les protocoles vaccinaux des chiens traités doivent être adaptés en fonction de la pression d’infection. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués chez les animaux qui reçoivent un immunosuppresseur et/ou une corticothérapie à dose immunosuppressive. Une fois l’animal guéri ou, en matière de maladie auto-immune, lorsque la poussée est traitée et le chien sevré de son traitement, le calendrier et les protocoles vaccinaux doivent être respectés. Il est toutefois recommandé de porter une plus grande attention à ces animaux au moins pendant le mois qui suit les injections vaccinales.
Conflit d’intérêts : Aucun
Un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue qui se produit aux posologies normalement utilisées chez l’animal pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie, ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique. Les effets indésirables de la vaccination dépendent de nombreux paramètres (agent infectieux, type de vaccin, nature du solvant et mode d’administration, présence d’adjuvant et de conservateurs, etc.). Il n’existe pas d’effet indésirable commun à tous les modes de vaccination. Néanmoins, certains effets indésirables, en général bénins, surviennent de manière plus ou moins fréquente. L’une des manifestations les plus courantes est la fièvre et l’inflammation locale (nodule inflammatoire, prurit, douleur) qui traduisent le déclenchement de la réponse immunitaire recherchée par la vaccination. Dans de très rares cas, la vaccination peut entraîner des effets indésirables graves. Un effet indésirable grave est susceptible de mettre la vie en danger ou d’entraîner la mort, provoque des signes cliniques permanents ou prolongés, se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, conduit à un handicap ou à une incapacité importante chez l’animal traité. À la suite de la vaccination, les effets indésirables graves les plus fréquents sont largement dominés par les réactions anaphylactiques.
• La vaccination n’augmente pas le risque d’anémie immunologique chez le chien.
• La vaccination est à prendre en compte lors du diagnostic d’une anémie immunologique.
• Le calendrier et les protocoles vaccinaux des chiens développant une anémie immunologique doivent être adaptés.
• Le calendrier et les protocoles vaccinaux des chiens guéris d’une anémie immunologique doivent être respectés.
La surveillance des événements indésirables des médicaments vétérinaires est réalisée grâce au dispositif de pharmacovigilance vétérinaire. Le système national de pharmacovigilance vétérinaire comprend :
– le département inspection, surveillance et pharmacovigilance de l’Agence nationale de sécurité sanitaire-Agence nationale du médicament vétérinaire (Anses-ANMV) ;
– le Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL) ;
– les pharmaciens, les vétérinaires et les membres des autres professions de santé ainsi que les entreprises qui assurent l’exploitation de médicaments vétérinaires.
La déclaration d’un effet indésirable chez l’animal est du ressort des vétérinaires, des pharmaciens ou de toute autre personne à titre individuel. Elle peut être effectuée :
– par télédéclaration, un moyen simple, rapide et fiable de transmettre une déclaration puisqu’il suffit de remplir le formulaire en ligne (https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr) ;
– par téléchargement d’une fiche de déclaration (https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr/images/pdf/DECLARATION_ANIMAL_medecine_individuelle.pdf) qu’il est possible de renvoyer complétée au CPVL par mail (cpvl@vetagro-sup.fr) ou voie postale (VetAgro Sup, 1 avenue Bourgelat, 69280 Marcy-l’Étoile) ;
– par appel téléphonique auprès du CPVL (04 78 87 10 40).
Quel que soit le circuit de transmission, les déclarations sont évaluées par l’ANMV au sein de l’Anses ou par le CPVL. Les signaux potentiels qui sont ainsi identifiés font ensuite l’objet d’une évaluation collective. Cette évaluation peut se dérouler au niveau européen avec les experts des autorités compétentes des autres États membres de l’Union européenne et/ou au niveau national. Lors de chaque déclaration d’effet indésirable, le cas est évalué et un lien de causalité entre le médicament et la survenue de l’effet indésirable est recherché. L’ensemble des données disponibles, confrontées aux données bibliographiques et aux précédents cas enregistrés, conduit à une imputation selon un classement du cas dans l’une des cinq catégories (A, B, O1, O et N) prévues par les lignes directrices de l’Agence européenne du médicament (EMA). Le cas est imputé A si la relation de causalité est considérée comme probable, B si elle est jugée possible, O1 pour non concluante ou O pour inclassable, et N lorsqu’elle est jugée improbable.
Les réactions d’hypersensibilité de type 1, notamment de type anaphylactique, sont les effets indésirables graves les plus couramment observés à la suite de la vaccination chez le chien. Ils demeurent très rares au regard du nombre de chiens vaccinés et de doses vaccinales utilisées. Selon une étude américaine incluant plus de 1,5 million de chiens vaccinés, les réactions secondaires qualifiées d’allergiques ou d’anaphylactiques sont rapportées dans approximativement 1 cas sur 785, et seulement 5 % d’entre elles correspondent à des réactions anaphylactiques [16]. Une étude du Veterinary Products Committee au Royaume-Uni rapporte un cas de réaction anaphylactique pour 385 000 chiens vaccinés [5, 10]. Les chiots ainsi que les chiens de petite taille semblent être plus à risque [13, 16].
Les signes cliniques, qui apparaissent de quelques minutes à plusieurs heures après l’injection vaccinale, sont :
– un œdème de la face ou périorbitaire ;
– une hyperhémie cutanée, une urticaire (éruption cutanée) ou un prurit généralisé ;
– des vomissements ou une diarrhée ;
– une salivation (plutôt chez le chat) ;
– une tachypnée ou une dyspnée ;
– un choc hypovolémique ou un collapsus cardio-respiratoire.
Le traitement de choix du choc anaphylactique repose sur l’utilisation d’adrénaline (à la dose de 0,01 mg/kg par voie intramusculaire ou intraveineuse), en association avec des traitements de soutien (perfusion intraveineuse et oxygénothérapie) selon les besoins. Une administration parentérale (injection intraveineuse) de glucocorticoïdes (succinate de méthylprednisolone à la dose de 2 à 6 mg/kg, ou dexaméthasone à raison de 0,1 mg/kg) est souvent pratiquée en association avec un antihistaminique (diphénhydramine à 2 mg/kg, ou prométhazine à 0,5 mg/kg) dans les cas moins sévères [12].
• Question 45 : est-ce qu’une corticothérapie immunosuppressive chez le chat ou le chien interfère avec l’immunité vaccinale ?
Des études effectuées pour les deux espèces suggèrent qu’une corticothérapie immunosuppressive avant ou concomitamment avec la vaccination n’a pas d’effet négatif significatif sur la production d’anticorps en réponse aux vaccins. Cependant, il est recommandé de revacciner le sujet plusieurs semaines (deux ou plus) après la fin de la corticothérapie, en particulier lorsque le traitement est intervenu durant l’administration initiale des vaccins essentiels.
• Question 46 : peut-on vacciner un animal de compagnie qui est sous traitement immunosuppresseur ou cytotoxique (autre que les glucocorticoïdes), par exemple pour un cancer ou une maladie auto-immune ?
Non, la vaccination tout particulièrement à base de vaccins vivants modifiés, doit être proscrite dans la mesure où ils peuvent être à l’origine d’une maladie. La vaccination à l’aide de vaccins tués peut ne pas être efficace ou pourrait aggraver la maladie auto-immune.
• Question 47 : combien de temps après l’arrêt d’un traitement immunosuppresseur faut-il attendre avant de revacciner un animal de compagnie ?
Un minimum de deux semaines.
D’après le Vaccination Guidelines Group (VGG) de la World Small Animal Veterinary Association (WSAVA) [6].
L’état des connaissances et les données de pharmacovigilance permettent d’affirmer qu’il n’existe pas de preuve, à ce jour, que la vaccination augmente le risque d’anémie d’origine immunologique chez le chien. Toutefois, lors d’anémie, il convient d’adapter le protocole vaccinal si la prescription d’un traitement immunosuppresseur est envisagée. Les vaccins vivants atténués sont dans ce cas contre-indiqués. Par ailleurs, une plus grande vigilance s’impose, au cours du mois qui suit l’injection vaccinale, chez les animaux vaccinés après une guérison et l’arrêt du traitement.