LA DIPHTÉRIE ZOONOTIQUE À CORYNEBACTERIUM ULCERANS À L’INTERFACE DES SANTÉS HUMAINE ET ANIMALE - Le Point Vétérinaire n° 454 du 01/06/2024
Le Point Vétérinaire n° 454 du 01/06/2024

MICROBIOLOGIE

Microbiologie

Auteur(s) : Maria-Halima Laaberki*, Zorée Djelouadji**, Florence Ayral***, Marie Bouchard****, Sylvain Brisse*****

Fonctions :
*Unité de pathologie infectieuse
VetAgro Sup
1 avenue Bourgelat
69280 Marcy l’Étoile
**Unité de microbiologie, VetAgro Sup
***Unité de pathologie infectieuse
et d’épidémiologie, VetAgro Sup
****Pôle qualité hygiène et sécurité, VetAgro Sup
*****Institut Pasteur
211 rue de Vaugirard
75015 Paris

L’émergence de la diphtérie zoonotique à C. ulcerans, principalement transmise à partir des animaux de compagnie, nécessite une collaboration étroite entre les vétérinaires et les services de santé humaine.

Avant l’avènement de la vaccination, la diphtérie était une maladie humaine à l’incidence et à la létalité importantes, notamment chez les jeunes enfants. Classiquement, cette maladie due à Corynebacterium diphtheriae se caractérise par une atteinte des voies respiratoires supérieures qui peut se généraliser et engager le pronostic vital en l’absence d’antibiothérapie et de sérothérapie. Si cette maladie à transmission interhumaine a pratiquement disparu en France, l’émergence de cas de diphtérie d’origine animale à Corynebacterium ulcerans est observée, principalement lors de contacts avec des chiens et des chats de compagnie. Cet article traite de l’expression actuelle de la maladie et du rôle du vétérinaire en raison des liens qui existent entre la santé animale et la santé humaine.

ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA DIPHTÉRIE

Diphtérie à transmission interhumaine : C. diphtheriae

L’incidence de la diphtérie à Corynebacterium diphtheriae, une maladie grave potentiellement mortelle, a nettement reculé dans les pays qui pratiquent la vaccination. En moyenne, moins de trois cas par an de diphtérie à C. diphtheriae sont déclarés en France, selon les dernières données collectées entre 2002 et 2021 (1). La diphtérie est due à des souches toxinogènes productrices de la toxine diphtérique. La transmission interhumaine passe par l’inhalation de gouttelettes respiratoires produites par des individus infectés (symptomatiques ou asymptomatiques) en raison du portage de la bactérie au niveau des voies aériennes supérieures (cavités nasales, pharynx). Elle peut également avoir lieu par contact cutané avec un individu sain (portage cutané) ou présentant des lésions cutanées. Actuellement et en France métropolitaine, les cas de diphtérie à C. diphtheriae sont essentiellement importés de zones où la maladie est endémique, comme dans certains départements, régions ou collectivités d’outre-mer (Mayotte, La Réunion) chez des personnes incomplètement ou non vaccinées (1).

Diphtérie humaine transmise par les animaux : C. ulcerans

La bactérie Corynebacterium ulcerans est responsable d’infections zoonotiques dont l’humain semble être un hôte occasionnel, sans transmission interhumaine démontrée jusqu’à présent.

Différentes espèces

La diphtérie humaine peut également être causée par des espèces proches phylogénétiquement de C. diphtheriae et qui constituent avec cette dernière le complexe diphtheriae. La diphtérie humaine peut ainsi être due à des souches toxinogènes de Corynebacterium ulcerans qui est distincte écologiquement. Une troisième espèce, Corynebacterium pseudotuberculosis, responsable de la lymphadénite caséeuse fréquente chez les petits ruminants, est à l’origine de quelques rares cas de maladie humaine.

Épidémiologie de C. ulcerans

Depuis le début des années 2000 et jusqu’à mi-2022, la majorité des cas humains de diphtérie rapportés en France étaient dus à C. ulcerans, avec en moyenne quatre cas par an, principalement contractés à partir des animaux de compagnie (chiens ou chats)(1). Cette tendance a également été observée dans les pays voisins (Belgique, Royaume-Uni, Allemagne) [6]. De façon similaire à la diphtérie strictement humaine, les personnes se contaminent le plus souvent auprès de chiens ou de chats symptomatiques ou non, par contact cutané ou via l’inhalation de gouttelettes contaminées. Le lien épidémiologique est généralement démontré grâce à l’isolement de souches identiques de C. ulcerans chez l’humain et chez l’animal en contact. Deux publications rapportent la transmission zoonotique de C. ulcerans en France et soulignent le rôle de l’état immunitaire des patients dans le développement de la maladie. En 2003, un cas de diphtérie humaine a été signalé chez une patiente immunodéprimée contaminée par son chien qui présentait des lésions de diphtérie cutanée à C. ulcerans (encadré 1) [12]. Un autre cas humain, fatal, a concerné en 2014 une patiente immunodéprimée qui détenait cinq chats, dont deux chats errants porteurs de C. ulcerans [21].

Portage de C. ulcerans chez les animaux

Le portage de C. ulcerans chez les chiens peut être important, comme le suggère une étude japonaise qui l’estime à plus de 7 % chez des chiens de fourrière [9]. Cette étude montre également, grâce au typage des souches, qu’une transmission entre chiens asymptomatiques peut avoir lieu. En réalité, C. ulcerans a été isolé chez de nombreuses espèces animales et son spectre d’hôtes est beaucoup plus étendu que celui de C. diphtheriae. C. ulcerans est responsable d’infections symptomatiques ou non chez plusieurs espèces domestiques (chèvres, moutons, vaches, en plus des chiens et des chats), mais également sauvages (hérisson, renard, écureuil, sanglier, oiseaux, etc.) [6, 14].

MODES DE TRANSMISSION DE C. ULCERANS CHEZ L’ANIMAL

À ce jour, les mécanismes de transmission parmi les animaux sauvages sont mal connus. Cependant, la mise en évidence de souches identiques de C. ulcerans chez un rapace et plusieurs taupes, qui font partie du régime alimentaire de ces oiseaux, suggère la possible transmission via la prédation alimentaire entre les espèces de vertébrés sauvages [10]. Des données de typage des souches permettraient d’établir les relations génétiques entre celles de ces différents hôtes et de faire émerger un modèle de circulation plus précis pour C. ulcerans.

SIGNES CLINIQUES, POUVOIR PATHOGÈNE ET DIAGNOSTIC

Signes cliniques chez les animaux

Lorsqu’une infection à C. ulcerans se développe chez le chien ou le chat, le tableau clinique se caractérise par une atteinte des voies respiratoires supérieures, avec notamment une rhinorrhée ou une bronchopneumonie, ou par des lésions ulcératives de la peau et des muqueuses [1, 3, 12, 17, 20]. La présence de C. ulcerans est décrite chez des chats atteints d’écoulement nasal bilatéral [4, 19]. Le jetage peut toutefois être unilatéral et sanguinolent, voire associé à des ulcérations de la narine [8]. Lartigue et ses collaborateurs rapportent l’isolement de C. ulcerans chez un chien atteint d’un écoulement nasal chronique, d’éternuements et d’une ulcération labiale [12]. Cependant, il est possible que C. ulcerans ait pu coloniser les lésions sans en être l’agent causal. Bien que non pathognomoniques, les infections respiratoires chroniques chez les chiens et les chats, notamment avec des écoulements nasaux, doivent amener les vétérinaires à envisager une infection à C. ulcerans.

La forme cutanée se caractérise par la présence d’une ulcération persistante au niveau de l’épiderme. L’infection est généralement polymicrobienne, souvent en association avec Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes [3, 17].

Facteurs de virulence

Il existe deux principaux facteurs de virulence des agents de la diphtérie qui sont la phospholipase D (PLD), produite par tous les isolats de C. ulcerans (mais pas par C. diphtheriae), et la toxine diphtérique (DT, pour diphtheria toxin), une protéine sécrétée par certains isolats de C. ulcerans ou C. diphtheriae. En effet, le gène tox codant pour la toxine diphtérique est porté par un phage (virus bactérien) qui peut infecter C. diphtheriae et C. ulcerans. Le génome de ce phage peut s’insérer dans le génome de ces bactéries qui deviennent capables de produire la toxine : les souches sont alors qualifiées de toxinogènes (figure). Toutes les souches de C. ulcerans et C. diphtheriae ne portent pas ce prophage. De plus, la présence du gène tox n’implique pas systématiquement une production de toxine, car le gène peut être non fonctionnel [5]. Un vaccin antidiphtérique est utilisé en routine dans le cadre de la prévention de la diphtérie humaine (encadré 2).

Diagnostic et dépistage chez l’animal

Isolement à partir d’écouvillons

Le diagnostic de laboratoire est effectué par isolement direct à partir d’écouvillons nasaux profonds et/ou pharyngés pour les formes respiratoires, et de prélèvements cutanés pour les plaies. Les oreilles lors d’otites, ou les yeux lors de conjonctivites, peuvent également faire l’objet de prélèvements. Ces derniers doivent être réalisés à l’aide d’écouvillons secs et acheminés au laboratoire d’analyses vétérinaires à température ambiante. À partir de ces échantillons, le plus souvent polymicrobiens, l’isolement des colonies suspectes de C. ulcerans s’effectue sur des milieux usuels comme la gélose au sang ou le milieu Mueller-Hinton. Il est cependant facilité par l’emploi de milieux de culture sélectifs (milieu de Tinsdale contenant de la tellurite), ou par la dépose de disques de fosfomycine sur les boîtes car les colonies poussant à proximité sont enrichies en corynebactéries, qui y résistent naturellement. À l’observation microscopique, C. ulcerans présente une morphologie peu allongée de type coccobacille (photo). L’identification de l’espèce bactérienne est effectuée au moyen d’une galerie prête à l’emploi (API® Coryne) ou par désorption-ionisation laser assistée par matrice (Matrix assisted laser desorption ionization-Time of flight ou MALDI-TOF) qui permet de différencier les espèces C. diphtheriae, C. ulcerans et C. pseudotuberculosis [11, 18]. Ces analyses sont proposées par la plupart des laboratoires d’analyses vétérinaires.

Détermination du caractère toxinogène

Dans le cas de la mise en évidence d’une corynebactérie du complexe diphtheriae, le laboratoire d’analyses vétérinaires doit envoyer en urgence l’isolat au Centre national de référence (CNR) des corynebactéries du complexe diphtheriae de l’Institut Pasteur, afin de déterminer le caractère toxinogène ou non de la souche isolée. La recherche du gène tox codant pour la toxine se fait par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) en temps réel [2].

En cas de détection du gène tox, l’isolat est qualifié de tox+. La production de la toxine est vérifiée par un test d’immunoprécipitation (test d’Elek), mais qui n’est pas nécessaire pour la déclaration d’un cas de diphtérie, fondée en France sur la présence de souches tox+.

Un antibiogramme est recommandé, avec des seuils critiques définis pour C. diphtheriae et C. ulcerans [13]. La clindamycine est considérée comme inefficace contre C. ulcerans, contrairement à C. diphtheriae qui y est sensible. L’azythromycine pourrait constituer un traitement de choix chez l’animal domestique [17].

UNE GESTION À L’INTERFACE DES DEUX SANTÉS

Cadre réglementaire

Les infections animales à corynebactéries du complexe diphtheriae ne sont pas des dangers zoosanitaires réglementés (au titre de l’article L.221-1 du Code rural) et ne font donc pas l’objet d’une déclaration obligatoire en médecine vétérinaire. En revanche, la diphtérie est une maladie à déclaration obligatoire en médecine humaine (détection du gène tox chez des bactéries du complexe diphtheriae). Compte tenu du potentiel zoonotique, les vétérinaires qui diagnostiquent chez un animal une infection par ces bactéries peuvent proposer des mesures de gestion, certes non obligatoires, mais qui permettent de réduire le risque de transmission à l’humain. Par ailleurs, les vétérinaires peuvent être sollicités afin de réaliser des investigations autour d’un cas humain.

Cas d’une maladie animale à C. ulcerans

Le plus souvent, le vétérinaire a connaissance de l’infection à C. ulcerans à la suite d’une demande d’identification bactérienne dans le cadre de la prise en charge d’un chat ou d’un chien malade. Après la mise en évidence de C. ulcerans par le laboratoire d’analyses vétérinaires et de la présence du gène tox par le CNR, le résultat obtenu est porté à la connaissance du vétérinaire par le laboratoire. L’Agence régionale de santé et Santé publique France ne sont informées que si la souche isolée est tox+. Le Haut Conseil de la santé publique préconise cependant de s’assurer du statut vaccinal contre la diphtérie des personnes en contact avec l’animal, que la souche de C. ulcerans isolée soit porteuse ou non du gène tox. De ce fait, le vétérinaire, dans le cadre de la protection des salariés (2), devrait vérifier le statut vaccinal de toutes les personnes travaillant à la clinique vétérinaire et ayant été au contact avec l’animal infecté, même s’il s’agit d’une souche tox-. Le praticien peut engager un traitement antibiotique dès l’identification bactérienne et, en cas de souche tox+, il devra contrôler, par un suivi microbiologique impliquant des prélèvements répétés chez l’animal traité, l’élimination de C. ulcerans.

Cas d’une diphtérie humaine à C. ulcerans

La prise en charge thérapeutique d’un cas de diphtérie humaine, porteur du gène codant pour la toxine diphtérique (tox+), comprend un traitement (antibiothérapie) associé à des mesures d’isolement (absence de contacts avec les plaies, le système respiratoire) ainsi qu’une mise à jour du statut vaccinal. Une sérothérapie antidiphtérique est mise en place uniquement si des signes toxiniques ou une pseudo-membrane dans les voies aériennes sont observés [7]. La prévention autour d’un cas de diphtérie humaine à C. ulcerans passe par la détection rapide des contacts humains et leur prise en charge immédiate orchestrée par l’Agence régionale de santé. Si la vaccination des personnes contacts n’est pas à jour, un rappel est recommandé [7].

Une recherche de contacts récents du cas humain avec des animaux domestiques, de compagnie ou de rente est effectuée par l’ARS. Lorsqu’ils ont effectivement eu lieu, l’agence demande à un vétérinaire de procéder à un prélèvement oculaire, d’oreille ou de plaie pour une recherche de C. ulcerans, essentiellement à l’aide d’un écouvillon sec qui peut être humidifié avec du sérum physiologique stérile si nécessaire, car les prélèvements nasaux et pharyngés sont difficilement réalisables sur un chien ou un chat vigil. Ces prélèvements doivent être transmis au laboratoire d’analyses vétérinaires à température ambiante. En cas de résultat positif, le laboratoire envoie la souche au CNR pour une PCR ciblant le gène tox.

Le Haut Conseil de la santé publique recommande d’informer la Direction départementale de la protection des populations et de traiter l’animal systématiquement par des antibiotiques en cas de souche tox+ [7].

Références

  • 1. Abbott Y, Efstratiou A, Brennan G et coll. Toxigenic Corynebacterium ulcerans associated with upper respiratory infections in cats and dogs. J. Small Anim. Pract. 2020;61(9):554-560.
  • 2. Badell E, Guillot S, Tulliez M et coll. Improved quadruplex real-time PCR assay for the diagnosis of diphtheria. J. Med. Microbiol. 2019;68(10):1455-1465.
  • 3. Carfora V, Scarampella F, Iurescia M et coll. Non-toxigenic Corynebacterium ulcerans sequence types 325 and 339 isolated from two dogs with ulcerative lesions in Italy. J. Vet. Diagn. Invest. 2018;30(3):447-450.
  • 4. De Zoysa A, Hawkey PM, Engler K et coll. Characterization of toxigenic Corynebacterium ulcerans strains isolated from humans and domestic cats in the United Kingdom. J. Clin. Microbiol. 2005;43(9):4377-4381.
  • 5. Gower CM, Scobie A, Fry NK et coll. The changing epidemiology of diphtheria in the United Kingdom, 2009 to 2017. Euro Surveill. 2020;25(11):1900462.
  • 6. Hacker E, Antunes CA, Mattos-Guaraldi AL et coll. Corynebacterium ulcerans, an emerging human pathogen. Future Microbiol. 2016;11:1191-1208.
  • 7. HCSP. Avis relatif à la conduite à tenir autour d’un cas de diphtérie (compléments à l’avis de 2011). Haut Conseil de la santé publique. 2021:16p.
  • 8. Hogg RA, Wessels J, Hart J et coll. Possible zoonotic transmission of toxigenic Corynebacterium ulcerans from companion animals in a human case of fatal diphtheria. Vet. Rec. 2009;165(23):691-692.
  • 9. Katsukawa C, Komiya T, Yamagishi H et coll. Prevalence of Corynebacterium ulcerans in dogs in Osaka, Japan. J. Med. Microbiol. 2012;61 (Pt 2):266-273.
  • 10. Katsukawa C, Umeda K, Inamori I et coll. Toxigenic Corynebacterium ulcerans isolated from a wild bird (ural owl) and its feed (shrew-moles): comparison of molecular types with human isolates. BMC Res. Notes. 2016;9:181.
  • 11. Konrad R, Berger A, Huber I et coll. Matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight (MALDI-TOF) mass spectrometry as a tool for rapid diagnosis of potentially toxigenic Corynebacterium species in the laboratory management of diphtheria-associated bacteria. Euro Surveill. 2010;15(43):19699.
  • 12. Lartigue MF, Monnet X, Le Flèche A et coll. Corynebacterium ulcerans in an immunocompromised patient with diphtheria and her dog. J. Clin. Microbiol. 2005;43(2):999-1001.
  • 13. Marosevic DV, Berger A, Kahlmeter G et coll. Antimicrobial susceptibility of Corynebacterium diphtheriae and Corynebacterium ulcerans in Germany 2011-17. J. Antimicrob. Chemother. 2020;75(10):2885-2893.
  • 14. Martel A, Boyen F, Rau J et coll. Widespread disease in Hedgehogs (Erinaceus europaeus) caused by toxigenic Corynebacterium ulcerans. Emerg. Infect. Dis. 2021;27(10):2686-2690.
  • 15. Ministère de la santé et de la prévention. Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2022.
  • 16. Möller J, Kraner M, Sonnewald U et coll. Proteomics of diphtheria toxoid vaccines reveals multiple proteins that are immunogenic and may contribute to protection of humans against Corynebacterium diphtheriae. Vaccine. 2019;37(23):3061-3070.
  • 17. Museux K, Arcari G, Rodrigo G et coll. Corynebacteria of the diphtheriae species complex in companion animals: clinical and microbiological characterization of 64 cases from France. Microbiol. Spectr. 2023;11(3):e0000623.
  • 18. Rau J, Eisenberg T, Peters M et coll. Reliable differentiation of a non-toxigenic tox gene-bearing Corynebacterium ulcerans variant frequently isolated from game animals using MALDI-TOF MS. Vet. Microbiol. 2019;237:108399.
  • 19. Saeki J, Katsukawa C, Matsubayashi M et coll. The detection of toxigenic Corynebacterium ulcerans from cats with nasal inflammation in Japan. Epidemiol. Infect. 2015;143(12):2660-2665.
  • 20. Sykes JE, Mapes S, Lindsay LL et coll. Corynebacterium ulcerans bronchopneumonia in a dog. J. Vet. Intern. Med. 2010;24(4):973-976.
  • 21. Vandentorren S, Guiso N, Badell E et coll. Toxigenic Corynebacterium ulcerans in a fatal human case and her feline contacts, France, March 2014. Euro Surveill. 2014;19(38):20910.

Conflit d’intérêts : Aucun

Encadré 1
PRISE EN CHARGE D’UNE VAGINITE CHEZ UNE CHIENNE ET GESTION SANITAIRE

Fin février 2022, une femelle labrador stérilisée, âgée de 3 ans, avec des antécédents de vaginite récurrente depuis six mois, de hernie hiatale et d’atopie, est présentée par son propriétaire à un vétérinaire à la suite d’un nouvel épisode d’écoulements vaginaux. À l’examen clinique, une vaginite avec surinfection bactérienne est suspectée à partir de la localisation et de l’apparence des sécrétions. Un écouvillon vaginal est réalisé pour une mise en culture par le laboratoire d’analyses. Dans l’attente des résultats, le vétérinaire met en place un traitement probabiliste à base d’amoxicilline-acide clavulanique à la posologie de 10 mg d’amoxicilline et 2,5 mg d’acide clavulanique par kilo de poids corporel, deux fois par jour, par voie orale. Corynebacterium ulcerans et un streptocoque sont isolés. Dans un premier temps, le laboratoire d’analyses vétérinaires contacte le vétérinaire pour lui communiquer le résultat d’identification (C. ulcerans), l’informer que l’Agence régionale de santé (ARS) est prévenue et que la souche a été transférée au Centre national de référence (CNR) pour déterminer si le gène tox est en cause ou non. Le résultat étant positif (tox+), le CNR prévient l’ARS, qui transfère ensuite les résultats au vétérinaire par courriel. Dans un second temps, l’ARS contacte le vétérinaire pour obtenir les coordonnées du propriétaire afin de se renseigner sur la composition du foyer, les personnes en contact avec la chienne, savoir si ces personnes présentaient des signes évocateurs de diphtérie et si leur vaccination contre la maladie était à jour. À la suite du résultat (une semaine après le prélèvement), un traitement par spiramycine et métronidazole est mis en place chez la chienne (75 000 UI de spiramycine et 12,5 mg de métronidazole par kilo, per os, une fois par jour pendant dix jours). À l’issue du traitement, les deux écouvillonnages vaginaux pratiqués à une semaine d’intervalle ne détectent que des staphylocoques commensaux de la flore vaginale. Un résultat cohérent avec l’absence de signe clinique de vaginite à ce stade.

Encadré 2
PRÉVENTION CHEZ L’HUMAIN

Le vaccin antidiphtérique, utilisé dans le cadre de la prévention de la diphtérie humaine, est préparé à partir de protéines sécrétées par Corynebacterium diphtheriae (souche vaccinale PW8), dont la toxine diphtérique, traitées par un procédé chimique pour leur faire perdre leur toxicité. En France, la vaccination antidiphtérique est obligatoire chez l’enfant et suit un schéma vaccinal fixé par le ministère de la Santé. Les vaccins antidiphtériques doivent être administrés à l’enfant de moins de 1 an (à l’âge de 2, 4 et 11 mois) puis à l’enfant âgé de 6 ans, puis entre 11 et 13 ans, les rappels ultérieurs chez l’adulte ayant lieu à l’âge de 25 ans, 45 ans, 65 ans puis tous les dix ans [15]. La toxine diphtérique de C. ulcerans étant très similaire à celle de C. diphtheriae, il est considéré que le vaccin protège également contre les effets toxiniques potentiels de cette espèce. Le vaccin antidiphtérique, qui ne contient pas uniquement l’anatoxine diphtérique mais aussi d’autres protéines sécrétées par C. diphtheriae, pourrait conférer une protection croisée partielle contre les souches non toxinogènes et néanmoins pathogènes [16].

Points clés

• L’infection des carnivores domestiques par Corynebacterium ulcerans est souvent asymptomatique.

• L’infection à C. ulcerans peut être occasionnellement responsable de signes respiratoires chroniques (rhinorrhées) chez le chien et le chat.

• Une infection animale à C. ulcerans implique l’évaluation du potentiel toxinogène (souche tox+) par le Centre national de référence des corynebactéries du complexe diphtheriae.

• Les vétérinaires peuvent être sollicités pour des investigations microbiologiques (recherche de portage) chez les animaux en contact avec des cas humains.

CONCLUSION

L’expression actuelle de la diphtérie humaine a été modelée par une vaccination obligatoire et très efficace. L’amélioration des méthodes d’identification au sein des laboratoires de microbiologie vétérinaire et humain contribue à l’apparente émergence des cas de diphtérie zoonotique à C. ulcerans. Dans la gestion de ces nouveaux cas de diphtérie, les vétérinaires doivent être en étroite interaction avec les services de santé humaine afin de prévenir la contamination des personnes. Ainsi, bien qu’il n’existe pas de cadre réglementaire défini par le Code rural pour la gestion des cas de diphtérie animale, les vétérinaires apparaissent comme les garants des santés humaine et animale, à l’occasion des nouvelles caractéristiques épidémiologiques de la diphtérie.

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