REVUE CRITIQUE DE L’APPROCHE BIOLOGIQUE DES DÉSORDRES PHOSPHOCALCIQUES CHEZ LE CHIEN

L’approche diagnostique d’un désordre de la calcémie est difficile en raison des nombreuses maladies qui peuvent l’engendrer. La connaissance du métabolisme phosphocalcique aide théoriquement à en comprendre l’origine, mais cette approche se vérifie-t-elle en pratique ? Une revue systématique de la littérature est utilisée ici pour évaluer la pertinence clinique d’une approche pathophysiogénique des désordres calciques les plus courants.

MATÉRIELS ET MÉTHODE

1. Recherche bibliographique

Une recherche bibliographique a été réalisée dans la base de données scientifiques Pubmed en novembre 2022, en utilisant les mots clés « canine and (ionized and calcium) and ((parathormone or (parathyroid and hormone) or PTH or PTHrP) or (vitamin D or hydroxycholecalciferol or dihydroxycholecalciferol or calcitriol or (1,25-dihydroxyvitamin D) or (25-hydroxyvitamin D)) », sans restriction linguistique. Une seconde recherche a été eff ectuée avec les mots clés « canine and ((FGF 23) or (fibroblast growth factor 23)) » pour optimiser la collecte de données concernant le FGF23, peu d’études étant disponibles chez le chien. Seuls les articles publiés après 1990 ont été retenus.

2. Processus d’inclusion des études

L’inclusion des études éligibles identifiées à l’issue de cette recherche a été décidée selon trois critères (figure en ligne) :

- s’agit-il bien d’une étude originale ?, de manière à exclure les revues ;

- s’agit-il bien d’une étude évaluant la calcémie, la phosphatémie et les concentrations des hormones régulatrices chez le chien ?, de manière à exclure les études n’évaluant pas ces analytes ou les évaluant dans d’autres espèces ;

- s’agit-il bien d’une étude évaluant la calcémie, la phosphatémie et les concentrations des hormones régulatrices dans un contexte d’hypocalcémie ou d’hypercalcémie ionisée spontanée ?, de manière à exclure les études expérimentales et les études dans lesquelles la calcémie ionisée est comprise dans l’intervalle de référence.

Les études associées à une réponse affirmative aux trois questions ont été incluses. Une étude supplémentaire a été proposée par les relecteurs de cet article, en 2023 [⁸]. Bien qu’elle ne soit pas apparue dans la recherche initiale par mots clés, cette étude valide toutes les questions d’inclusion et a donc été ajoutée. Les données suivantes ont été extraites des études incluses : nom des auteurs, année de publication, nombre de chiens, type de désordre calcique et évolution des concentrations de calcium, de phosphates et d’hormones régulatrices du calcium (diminuées, augmentées, conforme à l’intervalle de référence, ou non renseignées). Les études dont les données ci-dessus n’ont pu être extraites (notamment à cause d’un manuscrit non accessible en ligne ou de données manquantes ou imprécises) ont été exclues. Lorsque des études ont utilisé la même population de chiens (en totalité ou en partie), seule l’étude la plus récente ou comprenant le plus grand nombre d’animaux a été retenue. Enfin, seules les études sur les maladies dont l’évolution théorique des concentrations des hormones régulatrices est prévisible⁽¹⁾ ont été incluses. Celles traitant de maladies dont l’évolution théorique des concentrations des hormones régulatrices est difficilement prévisible ont été exclues.

RÉSULTATS

1. Hypercalcémie ionisée

Onze articles incluant un ou plusieurs chiens hypercalcémiques sont finalement inclus. Un article traite de trois maladies différentes [¹¹]. Les désordres calciques décrits dans ces articles incluent l’hyperparathyroïdie primaire, l’hypercalcémie maligne et l’hypercalcémie associée à une inflammation granulomateuse (^{tableau 1}).

2. Hyperparathyroïdie primaire

Sept articles traitent de l’hyperparathyroïdie primaire. Si la phosphatémie est généralement diminuée ou dans la moitié inférieure de l’intervalle de référence dans la plupart des études qui la rapportent, elle se situe dans la seconde moitié de l’intervalle de référence chez certains chiens des études de Dear, Guttin, Feldman et leurs équipes [⁴, ⁵, ⁸]. Quatre chiens dans l’étude de Feldman et ses collaborateurs avaient une phosphatémie proche de la limite supérieure de l’intervalle de référence, mais tous étaient azotémiques [⁵]. Dans l’étude de Guttin et ses collaborateurs, il est simplement indiqué que la phosphatémie maximale a été mesurée à 50 mg/l. Un chien dans cette étude avait une créatininémie discrètement augmentée, et quatre une urémie augmentée, mais sans précision sur la phosphatémie de ces chiens [⁸]. Dans l’étude de Dear et ses collaborateurs, deux chiens présentaient une azotémie d’origine rénale avec une phosphatémie dans la seconde moitié de l’intervalle de référence. Cependant, au moins un autre chien, sans azotémie a priori, présentait une phosphatémie juste en dessous de la limite supérieure de l’intervalle de référence [⁴].

La concentration de la parathormone (PTH) apparaît généralement augmentée, proche de la moitié de l’intervalle de référence ou au-dessus dans la plupart des études. Elle se situe près de la limite inférieure de l’intervalle de référence chez certains chiens dans les études de Dear et Feldman [⁴, ⁵]. Chez environ un tiers des chiens dont la concentration de la PTH est comprise dans l’intervalle de référence dans l’étude de Guttin et son équipe, la valeur se situe dans le tiers inférieur de l’intervalle de référence [⁸]. La concentration de parathormone-related protein (PTHrP) est généralement normale dans les études qui la rapportent, sauf dans celle de Mellanby et ses collaborateurs où deux chiens présentaient une concentration augmentée [¹¹]. Un adénocarcinome parathyroïdien (par opposition à un adénome parathyroïdien) a été diagnostiqué chez ces deux chiens, expliquant potentiellement l’augmentation de la PTHrP. À noter que la concentration de PTH chez ces deux chiens était également augmentée [¹¹]. Enfin, aucune des études incluses ne rapporte la concentration en calcidiol, calcitriol et FGF23 lors d’hyperparathyroïdie primaire.

3. Hypercalcémie maligne

Quatre articles traitent d’hypercalcémie maligne. La phosphatémie est rapportée chez trois cas individuels : elle est diminuée dans l’article de Martinez-Sogues et ses collaborateurs, augmentée dans celui de Scruggs et ses collaborateurs, et vers le milieu de l’intervalle de référence dans celui de Saba et ses collaborateurs [¹⁰, ¹⁷, ¹⁹]. Dans les deux derniers articles, les chiens étaient azotémiques. La concentration de la PTH est généralement diminuée ou proche de la limite inférieure de l’intervalle de référence. Dans l’étude de Mellanby et son équipe, elle se situe cependant au-dessus de la moitié de l’intervalle de référence, voire est discrètement augmentée, chez deux chiens atteints de lymphome et un chien atteint d’adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux [¹¹]. Plusieurs hypothèses sont avancées : présence d’une hyperparathyroïdie primaire concomitante, sécrétion de PTH et de PTHrP par la tumeur ou stimulation de la production de PTH par le cortisol, soit dans le cadre d’un hypercorticisme, soit dans le cadre d’une corticothérapie, soit du fait du stress généré par la maladie. La concentration de PTHrP est généralement augmentée. Cependant, dans l’étude de Mellanby et ses collaborateurs, deux chiens présentaient une concentration comprise dans l’intervalle de référence (l’un atteint de lymphome et l’autre d’adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux) [¹¹]. Enfin, la concentration en calcidiol est rapportée dans le cas décrit par Scruggs et ses collègues et est diminuée, possiblement en lien avec l’azotémie rénale, le calcidiol étant alors moins réabsorbé par le rein et, par conséquent, perdu dans les urines [¹⁹].

4. Inflammation granulomateuse

Le cas décrit par Adamany et son équipe rapporte une hypercalcémie associée à une inflammation granulomateuse liée à une polyarthrite [¹]. L’évolution de la calcémie, de la phosphatémie et des hormones régulatrices suit globalement le schéma théorique présenté dans le premier tableau de l’article précédent⁽¹⁾.

5. Hypocalcémie ionisée

Douze articles incluant un ou plusieurs chiens hypocalcémiques sont inclus. Les désordres calciques rapportés dans ces articles incluent une hypoparathyroïdie primaire, une hyperparathyroïdie secondaire d’origine rénale, une intoxication par un chélateur de calcium et une entéropathie exsudative (^{tableau 2}).

Hypoparathyroïdie primaire

Trois rapports de cas traitent d’hypoparathyroïdie primaire. Si la phosphatémie est augmentée dans le cas décrit par Wolf et ses collaborateurs, elle se situe dans la moitié supérieure de l’intervalle de référence chez le cas rapporté par Vrabelova et son équipe, et dans la moitié inférieure de l’intervalle de référence dans le cas décrit par Freeman et ses collègues [⁶, ²⁰, ²¹]. La concentration de la PTH est diminuée ou proche de la limite inférieure de l’intervalle de référence dans les trois articles [⁶, ²⁰, ²¹]. La concentration du calcidiol est comprise dans l’intervalle de référence dans les articles qui la rapportent, et celle du calcitriol est diminuée dans l’article de Freeman (le seul qui la rapporte) [⁶, ²⁰]. Aucune étude ne rapporte la concentration en FGF23 lors d’hypoparathyroïdie primaire.

Hyperparathyroïdie secondaire d’origine rénale

Deux articles traitent de l’hyperparathyroïdie secondaire d’origine rénale [³, ¹⁴]. La calcémie ionisée était dans l’intervalle de référence chez la plupart des chiens : 4 sur 37 (11 %) et 18 sur 54 (33 %) présentaient une hypocalcémie ionisée dans les études de Parker et de Cortadellas, respectivement [³, ¹⁴]. Un chien présentait une hypercalcémie ionisée discrète (1,5 mmol/l) dans l’étude de Parker et ses collaborateurs [¹⁴]. Les données des deux articles permettent difficilement de distinguer les concentrations de phosphates et d’hormones régulatrices chez les chiens normocalcémiques et hypocalcémiques. Il est également difficile de déterminer la distribution des hypocalcémies ionisées dans l’étude de Parker, mais au moins un chien au stade 1, 3 et 4 de la maladie rénale chronique en présentait une [¹⁴]. Dans l’étude de Cortadellas et ses collaborateurs, seul un chien (9 %) présentait une hypocalcémie ionisée à un stade peu avancé de la maladie rénale chronique, versus 40 % et 87 % des chiens en stade 3 et 4 [³]. Les pourcentages d’hyperphosphatémie semblent globalement suivre la même tendance dans les deux articles : peu de chiens présentaient une phosphatémie augmentée au stade 1 de la maladie rénale chronique versus quasiment 100 % des chiens au stade 4 [³, ¹⁴]. À noter que trois chiens au stade 1 et un chien au stade 2 de la maladie rénale chronique présentaient une hypophosphatémie dans l’étude de Parker et ses collaborateurs [¹⁴].

Dans l’étude de Cortadellas et ses collègues, la concentration de la PTH est augmentée chez quatre chiens (36 %) au stade 1 de la maladie rénale chronique, alors qu’elle est dans l’intervalle de référence chez tous les chiens aux stades 1 et 2 de la maladie rénale chronique dans l’étude de Parker [³, ¹⁴]. Au stade 4, quasiment tous les chiens présentaient une concentration de la PTH augmentée dans les deux études [³, ¹⁴]. La concentration du calcidiol n’est rapportée que dans l’étude de Parker ; elle est normale à diminuée aux stades 1 et 2 de la maladie rénale chronique et est plus souvent diminuée aux stades 3 et 4 [¹⁴]. Celle du calcitriol est rapportée dans les deux études : elle tend à diminuer avec le stade de la maladie rénale chronique, une diminution de la concentration du calcitriol étant retrouvée chez tous les chiens au stade 4 dans l’étude de Parker et chez cinq chiens au stade 4 (62 %) dans celle de Cortadellas [³, ¹⁴]. Certains chiens hypocalcémiques au stade 4 de la maladie rénale chronique avaient donc une concentration de calcitriol dans les normes dans l’étude de Cortadellas [³]. Enfin, la concentration du FGF23 n’est rapportée que dans l’étude de Parker [¹⁴]. En considérant une limite supérieure d’intervalle de référence de 700 pg/ml, aucun chien ne présentait d’augmentation de la concentration en FGF23 au stade 1 de la maladie rénale chronique versus plus des trois quarts au stade 3 [⁹, ¹⁴]. La concentration en FGF23 était augmentée chez tous les chiens au stade 4 de la maladie rénale chronique [¹⁴].

Intoxication par un chélateur de calcium

Dans une série de cas, Ryrfeld et ses collaborateurs rapportent des intoxications au foscarnet, un chélateur de calcium [¹⁶]. L’évolution de la concentration des phosphates et hormones régulatrices diffère de l’évolution théorique de ces concentrations après l’intoxication à l’éthylène glycol : développement d’une hypophosphatémie et non d’une hyperphosphatémie et augmentation de la concentration du calcitriol et non diminution de cette concentration. Ces différences peuvent vraisemblablement être attribuées à une toxicité rénale moins forte du foscarnet par rapport à l’éthylène glycol.

Entéropathie exsudative

Six articles traitent d’hypocalcémie liée à une entéropathie exsudative (^{photo 1}). Quatre d’entre eux indiquent une hypomagnésémie concomitante. La phosphatémie est généralement normale dans les articles qui la rapportent, sauf chez l’un des cas décrits par Mellanby et ses collaborateurs chez lequel la phosphatémie était discrètement diminuée [¹²]. La magnésémie n’a pas été mesurée chez ce chien. La concentration de la PTH est généralement augmentée dans les articles qui la rapportent, sauf dans le cas décrit par Bush et ses collaborateurs [²]. Chez ce chien, la concentration de la PTH se situait dans la moitié supérieure de l’intervalle de référence. Une hypomagnésémie concomitante était présente chez cet animal. La concentration du calcidiol est diminuée dans tous les articles. Celle du calcitriol est normale à diminuée dans les deux articles qui la rapportent. Aucune étude ne rapporte la concentration en FGF23 lors d’entéropathie exsudative.

DISCUSSION

À la connaissance de l’auteur, cette revue critique est la première qui compare l’évolution théorique des concentrations du calcium ionisé, des phosphates et des hormones régulatrices du métabolisme phosphocalcique avec ce qui a été trouvé en pratique dans les études publiées. La recherche des études à inclure a été systématique, sur la base de mots clés et de questions d’inclusion. Il n’y a cependant pas eu d’évaluation de la qualité des articles inclus, car le type d’études (rapport de cas, cohorte, étude cas-témoins, etc.) est trop divers pour qu’un outil d’évaluation de la qualité des études puisse être appliqué. Les résultats de cette revue indiquent que l’évolution théorique de la concentration du calcium, des phosphates et des hormones régulatrices se vérifie globalement en pratique. Bien que les études incluses ne couvrent pas toutes les maladies listées dans les tableaux théoriques⁽¹⁾, l’adéquation générale entre la théorie et la pratique pour l’hyperparathyroïdie ou hypoparathyroïdie primaire, l’hypercalcémie maligne, l’inflammation granulomateuse, l’hypoparathyroïdie secondaire, la chélation du calcium et les entéropathies exsudatives laisse à penser que ces tableaux peuvent être utilisés pour les autres maladies. Cependant, mieux vaut ne pas être trop strict quant à l’interprétation de ces concentrations, puisque des exceptions aux tableaux théoriques ont été trouvées pour toutes les maladies étudiées.

1. Interprétation de la phosphatémie

L’interprétation de la phosphatémie doit se faire avec prudence : elle peut être élevée ou dans la moitié supérieure de l’intervalle de référence lors d’hyperparathyroïdie primaire ou d’hypercalcémie maligne, en particulier lors d’azotémie concomitante [⁴, ⁵, ¹⁰, ¹⁹]. Une hypophosphatémie peut aussi se révéler trompeuse lors d’hypervitaminose D, comme cela est rapporté sporadiquement chez l’humain [¹³]. Enfin, une phosphatémie dans la moitié inférieure de l’intervalle de référence n’exclut pas une hypoparathyroïdie primaire [⁶, ¹⁵].

2. Interprétation de la concentration de la parathormone

La PTH est l’une des hormones régulatrices du métabolisme phosphocalcique la plus accessible au dosage en France. Comme précédemment évoqué, la concentration de la PTH n’est pas forcément élevée lors d’hyperparathyroïdie primaire, mais est souvent normale [⁷]. Une concentration proche de la limite inférieure de l’intervalle de référence ne doit pas exclure une hyperparathyroïdie primaire, comme cela est décrit dans plusieurs études [⁴, ⁵, ⁸]. Un nodule cervical devra donc être recherché lors d’hypercalcémie chez un chien globalement en bonne santé, sans anomalie à l’examen clinique, en particulier lors d’une hypophosphatémie concomitante, même si la concentration en PTH est dans les limites basses de l’intervalle de référence (^{photo 2}) [¹⁸]. À l’inverse, une concentration en PTH comprise dans l’intervalle de référence ou augmentée ne suffit pas au diagnostic d’hyperparathyroïdie primaire, comme cette situation est aussi décrite lors d’hypercalcémie maligne [¹¹]. En cas d’hypocalcémie en revanche, la concentration en PTH correspondait à ce qui était attendu théoriquement dans toutes les études incluses.

3. Interprétation de la concentration de la PTHrP

Bien que des faux négatifs existent, la concentration de la PTHrP est globalement utile pour diagnostiquer une hypercalcémie maligne. Elle peut cependant être également augmentée lors d’hyperparathyroïdie primaire causée par un carcinome parathyroïdien [¹¹].

4. Interprétation de la concentration du calcitriol

La concentration du calcidiol est difficile à interpréter sans celle du calcitriol dans la plupart des situations, sauf en cas d’intoxication au calcidiol ou d’entéropathie exsudative. Le dosage du calcitriol étant peu disponible, l’intérêt du dosage du calcidiol en dehors de ces deux maladies peut être limité.

5. Interprétation de la concentration du FGF23

Les études sur la concentration du FGF23 chez le chien sont encore rares et généralement cantonnées aux maladies rénales chroniques. L’interprétation du dosage du FGF23 pour des affections autres qu’une maladie rénale doit donc rester prudente.

6. Limites

L’interprétation des résultats de cette revue est délicate en raison du faible nombre d’études incluses et qui ne couvrent pas l’ensemble des maladies présentes dans les tableaux théoriques⁽¹⁾. Une étude incluant un grand nombre de chiens et évaluant de manière systématique l’évolution de la calcémie, de la phosphatémie et des concentrations des hormones régulatrices serait nécessaire pour confirmer ces résultats.

• (1) Voir les tableaux 1 et 2 de l’article « Revue de la physiologie de la régulation phosphocalci

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