KERATOCONJONCTIVITE SÈCHE : LES NOUVEAUX TRAITEMENTS - Le Point Vétérinaire n° 443 du 01/07/2023
Le Point Vétérinaire n° 443 du 01/07/2023

OPHTALMOLOGIE

Ophtalmologie

Auteur(s) : Célia Maringue*, Laurent Bouhanna**

Fonctions :
*(DE ophtalmologie)
**(DESV ophtalmologie)
Clinique Ophtavet
38 quai Henri IV
75004 Paris

L’œil est un organe fragile et essentiel, toute altération de l’intégrité de ses structures ou de ses fonctions doit être identifiée et traitée le plus rapidement possible. Dans ce domaine, des progrès considérables ont été faits ces dernières années.

La kératoconjonctivite sèche est une maladie oculaire de surface multifactorielle [9]. Elle se caractérise par une insuffisance lacrymale quantitative qui correspond à un déficit de la phase aqueuse du film lacrymal [9]. Elle entraîne des altérations physiologiques et structurelles des surfaces oculaires, à l’origine d’une inflammation de la conjonctive et de la cornée [9]. Cette inflammation chronique a des répercussions importantes sur la transparence de la cornée et peut être à l’origine d’une diminution progressive de la vision [9, 14]. Comme chez l’humain, il existe depuis longtemps des traitements permettant de corriger, au moins partiellement, ces effets délétères. D’autres sont apparus ces dernières années, certains sont encore à l’étude et semblent très prometteurs.

RAPPELS PHYSIOLOGIQUES

Le film lacrymal précornéen, en tant que première structure oculaire réfractive, joue un rôle majeur dans la protection des surfaces oculaires (paupières, conjonctives, cornée) [9].

Il est constitué de trois phases : la phase lipidique, la plus superficielle, sécrétée par les glandes de Meibomius ; la phase aqueuse, intermédiaire, produite par la glande lacrymale principale et par la glande nictitante ; la phase mucinique, la plus profonde, fabriquée essentiellement par les cellules conjonctivales caliciformes et épithéliales [9]. La phase aqueuse, composée à 98 % d’eau, permet l’apport de métabolites à la cornée, participe à la lubrification des surfaces oculaires ainsi qu’à la défense immunitaire par l’intermédiaire du lysozyme et à l’élimination des débris et des bactéries [9].

ÉTIOLOGIE

La kératoconjonctivite sèche peut avoir plusieurs origines : inflammatoire (blépharo-conjonctivite chronique), infectieuse (maladie de Carré chez le chien), congénitale (hypoplasie de la glande lacrymale), iatrogène (sulfamides, etc.), dysimmunitaire, neurogénique, secondaire à une maladie systémique (diabète, syndrome de Cushing, hypothyroïdie, etc.), traumatique, consécutive à une intervention chirurgicale (exérèse de la glande nictitante, prothèse intrasclérale), par irradiation, etc. [9]. La cause dysimmunitaire est la plus fréquente chez le chien, et de nombreuses races sont prédisposées, comme le cavalier king charles, le bouledogue anglais, le yorkshire terrier, le west highland white terrier, le carlin, l’english cocker spaniel, le lhassa apso, le shih tzu, le boston terrier, etc. [9]. Selon les races, deux types de présentation sont observés [15]. Chez le cocker spaniel et le westie, l’évolution est le plus souvent chronique, avec un âge d’apparition moyen d’environ 5 ans, et une prédisposition plus importante des femelles [15]. Chez le cavalier king charles et le shih tzu, l’apparition est plus aiguë, les ulcères cornéens sont fréquents, l’âge d’apparition est biphasique : un premier pic précoce est remarqué entre 0 et 2 ans puis un second plus tardif, entre 4 et 6 ans chez le cavalier king charles et entre 6 et 8 ans chez le shih tzu, avec une prédisposition plus importante des mâles de ces deux races [15].

Chez le chat, il existe une insuffisance lacrymale, infectieuse (virale) ou neuro­génique [10, 16, 18].

SIGNES CLINIQUES

Les signes cliniques sont variables et dépendent notamment de la rapidité d’évolution et de l’intensité de l’insuffisance lacrymale [9]. Dans les stades précoces, une hyperhémie conjonctivale et des écoulements muqueux ou muco­purulents intermittents peuvent être mis en évidence [9]. Dans les stades plus avancés, des signes de douleur oculaire sont constatés (blépharospasme, photophobie), les écoulements mucopurulents et l’hyperhémie conjonctivale sont plus marqués, une blépharite peut apparaître (photos 1 et 2). Une kératite se développe (vascularisation superficielle, fibrose cornéenne, pigmentation) et des ulcères cornéens, superficiels ou stromaux, se forment secondairement (photo 3) [9]. Dans les stades précoces, les signes cliniques ne sont pas spécifiques et peuvent être attribués à une conjonctivite d’origine bactérienne ou allergique, rendant le diagnostic d’une kératoconjonctivite sèche plus difficile. Ainsi, l’évaluation quantitative de la sécrétion lacrymale se révèle indispensable lors de signes de douleur oculaire, d’hyperhémie conjonctivale ou d’écoulements [9].

DIAGNOSTIC D’UNE INSUFFISANCE LACRYMALE QUANTITATIVE

Lors d’insuffisance lacrymale, les signes cliniques sont évocateurs et plusieurs tests peuvent être utilisés, tels que le test de Schirmer ou celui au rose bengale (le test au rouge phénol n’est plus commercialisé en France). Plusieurs facteurs interviennent dans la production lacrymale et sont susceptibles d’influencer les résultats, comme la race, l’âge, le type de test [9].

Le test de Schirmer, qui mesure la production de la partie aqueuse du film lacrymal, est le plus utilisé [9]. Le test de Schirmer I permet la mesure de la sécrétion basale et de la sécrétion réflexe. Le test de Schirmer II, réalisé après l’instillation d’un anesthésique local, quantifie uniquement la sécrétion basale. Pour le test de Schirmer I, chez le chien, les normes sont définies de la façon suivante [9] :

– valeur supérieure à 15 mm par minute : production lacrymale normale ;

– valeur comprise entre 11 et 14 mm/min : stade subclinique ;

– valeur comprise entre 6 et 10 mm/min : stade modéré ;

– valeur comprise entre 0 et 5 mm/min : stade sévère.

Chez le chat, les normes de production lacrymale sont variables selon les études et vont de 14,3 ± 4,7 mm/min à 16,9 ± 5,73 mm/min [1, 12].

TRAITEMENT MÉDICAL

Le traitement de la kératoconjonctivite sèche d’origine dysimmunitaire repose essentiellement sur la stimulation de la production lacrymale et l’hydratation des surfaces oculaires [9]. Selon la valeur du test de Schirmer et la présentation clinique, peuvent être ajoutés en topique un antibiotique, un muco­lytique ou un anti-inflammatoire. Des injections sous-conjonctivales d’anti-inflammatoires sont parfois réalisées (photo 4) [9].

1. Stimulation de la production lacrymale

Pour stimuler la production lacrymale, les traitements immunomodulateurs utilisés sont fréquemment à base de ciclosporine 0,2 % en pommade (Optimmune®) ou de tacrolimus 0,02 % ou 0,03 % (Protopic® ou Takrozem®, pharmacopée humaine, médicament à prescription restreinte) [7, 9]. L’effet du tacrolimus semble être supérieur à celui de la ciclosporine, laquelle est souvent utilisée en première intention alors que le tacrolimus est plutôt réservé aux cas réfractaires [11].

Il est important de préciser que seule la ciclosporine possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les présentations vétérinaires. Concernant l’usage du tacrolimus (hors AMM donc), il impose plusieurs précautions dont le propriétaire doit être informé. Disponible sous la forme d’une pommade dermique, le passage transcutané de la molécule rend le port de gants obligatoire. Même avec ces précautions, l’administration par une personne immuno­déprimée, âgée, une femme enceinte ou un enfant est proscrite. L’application de la pommade dermique à l’aide de gants sur les surfaces oculaires est souvent plus difficile pour le propriétaire en raison de la présentation du produit. Bien qu’il n’entraîne que rarement des signes d’intolérance ou d’inconfort, son utilisation doit être interrompue, le cas échéant. Ainsi, comme la prescription et l’administration du tacrolimus sont plus complexes, une autre possibilité est l’emploi de préparations magistrales plus concentrées en ciclosporine (Ciclosporine 1 % collyre).

2. Hydratation des surfaces oculaires

Les lacrymomimétiques constituent le traitement de choix de la kératoconjonctivite sèche, et participent au rétablissement de l’homéostasie du film lacrymal, en diminuant son évaporation et en augmentant sa stabilité [14]. Le lacrymomimétique “idéal” doit permettre de restaurer le film lacrymal, avec une faible fréquence d’instillation et le minimum d’effets indésirables sur la surface oculaire [14]. Des études récentes en médecine humaine montrent que le traitement ne doit pas uniquement cibler la quantité ou la qualité du film lacrymal, mais agir sur la restauration de l’homéostasie de la surface oculaire en limitant l’inflammation chronique associée à la kératoconjonctivite sèche [14].

De nombreux substituts de larmes sont commercialisés : des dérivés de cellulose, des polymères combinés (carbomères), des substances viscoélastiques comme le hyaluronate de sodium, des pommades, etc.

Lacrymomimétiques avec conservateurs

Plusieurs formulations existent, en unidose ou en flacon, et ont toute leur place dans les traitements de l’insuffisance lacrymale du chien et du chat (Ocry-gel®, Viskyal®, etc.). Dans les flacons, des conservateurs sont utilisés pour augmenter la durée de conservation, limiter la contamination bactérienne et réduire la dégradation des principes actifs [2, 14]. Le chlorure de benzal­konium est un exemple de conservateur fréquemment employé [2, 5, 14]. Cependant, chez l’homme, l’utilisation de conservateurs topiques entraîne des effets toxiques sur la surface oculaire et peut favoriser l’inflammation ou l’apparition de réactions allergiques [2, 5, 14]. Le chlorure de benzalkonium, même à faible dose, favorise l’apoptose des cellules épithéliales conjonctivales et cornéennes, diminue la stabilité du film lacrymal, ralentit la cicatrisation cornéenne, altère l’innervation cornéenne [2, 5, 14]. Lors de kératoconjonctivite sèche chez l’humain, la nécessité d’instillations fréquentes d’un lacrymomimétique induit que la toxicité des conservateurs est plus rapidement atteinte [2, 14]. Actuellement, il n’existe pas d’étude chez le chien ou le chat attestant d’éventuels effets délétères des conservateurs sur la surface oculaire. Néanmoins, lors de kératoconjonctivite aiguë ou sévère, qui requiert une fréquence d’instillation plus élevée, il est conseillé de favoriser les lacrymimométiques sans conservateurs [9, 17]. Le chlorobutanol, un autre conservateur, est très peu présent dans les collyres vétérinaires, à la différence du cétrimide qui est couramment utilisé.

Lacrymomimétiques sans conservateurs

Pour limiter l’impact des conservateurs sur la cornée, il est possible d’utiliser des collyres avec des conservateurs moins toxiques, comme le sel d’ammonium quaternaire polymérisé (Polyquad 1) ou le polyhexaméthylène biguanide (PHMB) (tableau). L’acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA) a cette réputation, mais ce n’est pas un conservateur seul, c’est un booster associé à un autre conservateur. Une autre stratégie consiste à utiliser des conservateurs qui se dégradent lors de l’instillation (Purite®, stabilized oxychloro complex ou SOC, SofZia®) [2, 5]. Certains composants peuvent être ajoutés à la formulation et l’interaction avec les conservateurs diminue leur toxicité [5]. Une autre solution est l’emploi de flacons avec une valve unidirectionnelle ou un filtre, qui empêche la contamination microbienne (systèmes Abak® et Comod®) [2, 5]. Récemment commercialisé, le lubrifiant oculaire sans conservateurs Lacri+® assure la stérilité par un système de valve antiretour et de membrane d’étanchéité (système OSD® pour ophthalmic squeeze bottle).

Le coût des lacrymomimétiques sans conservateurs étant généralement plus élevé, leur emploi est réservé aux animaux atteints d’une kératoconjonctivite sévère, nécessitant une fréquence d’administration plus importante, ou à ceux qui présentent des réactions allergiques fréquentes [2, 14]. Néanmoins, certaines présentations multi­doses restent compétitives.

Lors de kératoconjonctivite sèche, l’utilisation de lacrymomimétiques sans conservateurs permet de diminuer les effets indésirables, d’augmenter la tolérance au traitement, et d’en favoriser l’observance [5]. Parmi ces spécialités, Vizoovet® est un collyre composé de propolis, d’aloe vera et de camomille, censé favoriser la protection des surfaces oculaires et à l’action anti-inflammatoire [8]. Plusieurs études ont démontré l’intérêt de la propolis et de la camomille dans la cicatrisation des ulcères cornéens chez le rat [4]. Chez le chien, une étude récente montre l’intérêt de Vizoovet® lors d’ulcères cornéens à bords décollés [8]. En effet, après une désépithélialisation au Diamond burr, le temps de réépithélialisation est significativement plus court chez les chiens ayant reçu du Vizoovet® en comparaison du sérum autologue [8]. Lors de kératoconjonctivite sèche chez le chien, l’utilisation de Vizoovet® conjointement à un immunomodulateur permet une amélioration des signes cliniques et ne semble pas entraîner d’effets secondaires [7].

SUIVI ET CONDUITE À TENIR

Une première consultation de contrôle est préconisée quatre à six semaines après le début du traitement. Si l’évolution est satisfaisante (augmentation de la production lacrymale quantitative, atténuation des signes de douleur, diminution de la kératite), le traitement est poursuivi. Lors du contrôle suivant à trois mois, une réduction de la fréquence d’administration de l’immunomodulateur peut être décidée. Si la kératoconjonctivite persiste, le traitement est modifié, et un nouveau contrôle quatre à six semaines plus tard est réalisé. Plusieurs modifications peuvent être envisagées : l’augmentation de la fréquence d’administration de l’immunomodulateur à trois fois par jour, l’utilisation d’une concentration supérieure (par exemple ciclosporine à 2 %), la modification de la molécule immunomodulatrice (tacrolimus à la place de ciclosporine). En cas de persistance de la kératoconjonctivite malgré les modifications thérapeutiques, un traitement chirurgical peut être envisagé.

UTILISATION D’UN IMPLANT ÉPISCLÉRAL

L’observance d’un tel traitement, permanent et continu, se révèle délicate et ne remporte pas souvent l’adhésion des propriétaires au long cours. C’est le cas notamment lors de l’augmentation de la fréquence d’instillation de la ciclosporine à plus de deux fois par jour (non-coopération de l’animal, voire agressivité). D’où l’idée d’utiliser un implant retard d’un immunomodulateur, la ciclosporine en l’occurrence. Il ne bénéficie pas d’une AMM en France pour le moment, mais est déjà utilisé dans d’autres pays et peut être importé (en respectant la cascade thérapeutique) afin de prendre le relais des traitements qui ont échoué en première intention. La mise en place d’un implant épiscléral(1) de ciclosporine comporte de nombreux avantages, tels que la libération in situ d’une dose d’immunomodulateur constante et plus importante qu’en topique, sans effet indésirable majeur ni toxicité.

La durée d’efficacité de l’implant est estimée entre 18 et 24 mois in vitro [3]. En pratique, il est recommandé de le remplacer annuellement.

Une publication récente montre l’efficacité de l’implant avec une augmentation des valeurs du test de Schirmer, à la fois chez les chiens présentant une kératoconjonctivite sèche répondant à la ciclosporine topique, mais aussi dans les cas réfractaires [3]. Cliniquement, une amélioration est remarquée avec une diminution de l’hyperhémie conjonc­tivale, de la vascularisation cornéenne, de l’opacité cornéenne et des écoulements [3].

TRAITEMENT CHIRURGICAL

Plusieurs traitements chirurgicaux peuvent être proposés. La transposition du canal salivaire parotidien (canal de Sténon), réalisée chez le chien pour la première fois en 1966, améliore significativement la fonction visuelle et le confort oculaire dans les cas réfractaires au traitement médical, ainsi que la satisfaction du propriétaire [13]. Une autogreffe de muqueuse buccale est une technique simple qui, bien qu’elle n’entraîne pas de modification du test de Schirmer chez le chien (contrairement à l’homme), permet une réduction des symptômes de la kératoconjonctivite sèche et une augmentation du tear break-up time (TBUT) (encadré) [6].

  • (1) Cet implant épiscléral est disponible sur le site du NC State Veterinary Hospital (silicone-matrix cyclosporine implant, 0,75-inch length).

Références

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  • 8. Dees DD, Keys DA. Use of autologous serum or Vizoovet to improve healing rates of spontaneous chronic corneal epithelial defects after diamond burr debridement in dogs. Vet. Ophthalmol. 2022;25 (1):6-11.
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Conflit d’intérêts : Aucun

Points clés

• La kératoconjonctivite sèche est une maladie fréquente chez le chien qui peut entraîner une diminution progressive et inéluctable de la vision via l’altération de la surface cornéenne.

• Les signes cliniques initiaux sont une hyperhémie conjonctivale et des écoulements, puis des signes de douleur oculaire sont observés, ainsi qu’une kératite (fibrose cornéenne, vascularisation, pigmentation) ou des ulcères cornéens.

• Les signes cliniques précoces ne sont pas spécifiques et, au moindre doute, une évaluation quantitative de la sécrétion lacrymale s’impose.

• Le traitement de la kératoconjonctivite sèche d’origine dysimmunitaire repose essentiellement sur la stimulation de la production lacrymale (immunomodulateurs locaux de type ciclosporine) et l’hydratation des surfaces oculaires.

• Les lacrymomimétiques, qui constituent le traitement de choix visant à rétablir l’homéostasie du film lacrymal, existent sans conservateurs en cas d’intolérance.

• Lors de difficultés d’observance, une solution thérapeutique, hors AMM en France, consiste à utiliser un implant retard de ciclosporine, disponible sur commande aux États-Unis.

Encadré : LA TECHNIQUE D’AUTOGREFFE DE MUQUEUSE BUCCALE EN TROIS ÉTAPES

1 Les glandes labiales sont identifiées sur la face interne de la lèvre supérieure ou inférieure, à 5 mm de la commissure labiale. Une incision elliptique de 6 × 4 mm est réalisée, puis la greffe est disséquée jusqu’à la couche musculaire. Elle est ensuite placée dans une solution saline et la plaie labiale est suturée.

2 Le site receveur est préparé. Une incision horizontale d’environ 5 mm est pratiquée dans la région temporale de la conjonctive, en profondeur dans le cul-de-sac conjonctival, après l’injection d’une solution saline dans l’espace sous-conjonctival.

3 La greffe est suturée au niveau du site receveur.

CONCLUSION

La kératoconjonctivite sèche est une maladie oculaire de surface responsable d’une inflammation chronique, qui a un impact important sur le confort oculaire et la vision [9]. Lors de cause dysimmunitaire, fréquente chez le chien, un traitement immunomodulateur associé à des lacrymomimétiques est mis en place [9]. En raison de la chronicité de la maladie et du traitement, l’utilisation de nouvelles formulations de lacrymomimétiques sans conservateurs est d’une importance majeure, dans le but de limiter les effets toxiques sur la surface cornéenne [2, 5, 14]. En l’absence de réponse au traitement médical, un traitement chirurgical (autogreffe de muqueuse buccale, implant épiscléral de ciclosporine, transposition du canal salivaire parotidien) peut être proposé [3, 6, 13]. Par ailleurs, des recherches récentes étudient l’intérêt de l’utilisation de cellules souches pour le traitement de la kératoconjonctivite sèche canine. En injection péri-oculaire, elles permettent d’augmenter la production lacrymale quantitative et de diminuer l’intensité des signes cliniques. En application topique, une fois par semaine, elles améliorent la production lacrymale quantitative et qualitative, notamment pour les cas réfractaires au traitement immunomodulateur [19, 20].

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