LES PROPRIÉTÉS EXTRADIURÉTIQUES DU TORASÉMIDE - Le Point Vétérinaire n° 440 du 01/04/2023
Le Point Vétérinaire n° 440 du 01/04/2023

CARDIOLOGIE

Article de synthèse

Auteur(s) : Camille Poissonnier*, Manon Bussard**, Peggy Passavin***, Valérie Chetboul****

Fonctions :
*Unité de Cardiologie d’Alfort
7 avenue du Général de Gaulle
94700 Maisons-Alfort
et clinique TouraineVet
12 rue des Internautes
37210 Rochecorbon
**Unité de Cardiologie d’Alfort
***Clinique AniCura
2 boulevard du Temple
75011 Paris
****Unité de Cardiologie d’Alfort
et Inserm U955
8 rue du Général Sarrail
94010 Créteil

Si l’emploi du torasémide comme diurétique reste encore minoritaire par rapport au furosémide, la tendance tend à s’inverser. En effet, à ses avantages démontrés (baisse de la mortalité, administration simplifiée) pourraient s’ajouter d’autres effets bénéfiques, déjà prouvés chez l’humain.

Le torasémide et le furosémide sont les seuls diurétiques de l’anse de Henle disponibles en médecine vétérinaire. L’utilisation du torasémide, commercialisé plus récemment, est recommandée chez le chien atteint de maladie valvulaire dégénérative mitrale aux stades C et D de la classification 2019 de l’American College of Veterinary Internal Medicine (ACVIM), et chez le chat souffrant de myocardiopathies au stade D du consensus de l’ACVIM [15, 20].

Les premières descriptions de son utilisation clinique chez le chien et le chat remontent à 2011, suivies par les essais cliniques contrôlés TEST, puis trois ans plus tard CARPODIEM [21]. Ces études ont démontré pour la première fois que l’efficacité du torasémide administré par voie orale une fois par jour, jugée sur des critères cliniques et radiographiques, n’était pas inférieure à celle du furosémide administré par voie orale deux fois par jour, chez des chiens atteints de maladie valvulaire dégénérative mitrale ayant entraîné un épisode d’insuffisance cardiaque congestive actuel ou passé. Dans l’essai TEST, le risque de mort d’origine cardiaque ou d’aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive était, de surcroît, divisé par deux chez les chiens recevant du torasémide (photo 1) [5, 7]. Il est démontré chez l’animal de laboratoire et l’humain (chez qui il est prescrit depuis 1993) que le torasémide ne possède pas uniquement des propriétés diurétiques, mais que d’autres, additionnelles, appelées extrarénales ou extradiurétiques, lui conféreraient un réel avantage lors de son utilisation en médecine humaine et vétérinaire.

Cet article a ainsi pour objectif, après quelques rappels sur le torasémide et le système rénine-angiotensine-aldostérone mis en jeu dans son mode d’action, de détailler ces différentes propriétés extradiurétiques, démontrées chez l’humain et l’animal de laboratoire mais qui, à notre connaissance, n’ont pas encore été prouvées chez les carnivores domestiques.

RAPPELS SUR LE TORASÉMIDE ET LE SYSTÈME RÉNINEANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE

1. Le torasémide

Le torasémide est un diurétique de l’anse, de la classe des pyridine-sulfonylurées. Il agit sur différentes isoformes du cotransporteur Na+-K+-Cl- localisé principalement au niveau de la branche ascendante large de l’anse de Henle, et bloque ainsi la réabsorption de ces ions [27]. Les cotransporteurs sur lesquels il agit sont également situés au niveau des cellules musculaires lisses et de la membrane apicale des cellules de la macula densa. En bloquant la réabsorption de sodium et de potassium, le torasémide stimule ainsi la natriurèse (et en conséquence la diurèse) et la kaliurèse. Cette action au niveau des cotransporteurs Na+-K+-Cl- de l’anse de Henle est responsable de son effet diurétique, bien connu, qui explique son indication lors d’insuffisance cardiaque congestive (photo 2) [15, 20, 27].

2. Le système rénineangiotensine-aldostérone

Le système rénine-angiotensine-aldostérone est l’un des systèmes de régulation cardio-vasculaire les plus importants de l’organisme, qui permet notamment de maintenir l’homéostasie hydrosodée et la pression artérielle systémique (figure 1). Ce mécanisme compensateur complexe est activé lors d’insuffisance cardiaque congestive : la diminution du débit cardiaque et de la perfusion rénale est, en effet, à l’origine d’un moindre apport en sodium dans la macula densa, activant donc un phénomène de rétroaction tubulo-glomérulaire qui stimule la libération de rénine [3].

Le système rénine-angiotensine-aldostérone comporte plusieurs acteurs : la rénine, l’angiotensinogène, l’angiotensine I et II, l’angiotensine 1-7, l’aldostérone et les enzymes de conversion de l’angiotensine.

La rénine

La rénine est synthétisée par les cellules juxtaglomérulaires rénales, et est libérée au niveau de la macula densa en fonction de la concentration en NaCl au niveau de celle-ci. La rénine catalyse la transformation d’angiotensinogène (produit en excès par le foie) en angiotensine I [3]. Puis l’angiotensine I est transformée en angiotensine II par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA1) [3]. Une seconde étape, qui a été identifiée plus récemment, implique une deuxième enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA2) possédant une forte affinité pour l’angiotensine II, et permettant ainsi sa transformation en angiotensine 1-7. Lors d’insuffisance cardiaque congestive, l’expression de l’ECA2 est diminuée au niveau du myocarde, favorisant ainsi la production d’angiotensine II [22, 31].

L’angiotensine II

L’angiotensine II se fixe, entre autres, sur les récepteurs de type 1 (AT1), dont la stimulation sur le long terme, lors d’insuffisance cardiaque congestive, est à l’origine de nombreuses conséquences cardio-vasculaires et rénales néfastes [3] :

– une rétention de sodium et d’eau ;

– une vasoconstriction systémique favorisant une hypertension artérielle systémique ;

– une vasoconstriction des artérioles efférentes rénales, à l’origine d’une augmentation du débit de filtration glomérulaire et de la pression intraglomérulaire ;

– des lésions glomérulaires ;

– une augmentation de l’activité du système nerveux sympathique ;

– une action profibrotique et hypertrophique myocardique et vasculaire ;

– une stimulation de la libération de vasopressine, augmentant ainsi la capacité de réabsorption d’eau ;

– la libération d’aldostérone.

L’angiotensine 1-7

L’angiotensine 1-7, qui se fixe sur les récepteurs de type Mas 1R, permet par conséquent [22, 32] :

– une action antihypertrophique et antifibrotique ;

– un effet natriurétique ;

– une vasodilatation ;

– une action antioxydante ;

– une action anti-inflammatoire.

L’aldostérone

L’aldostérone est une hormone clé du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle est produite à plus de 99 % dans la zone glomérulée des surrénales, mais aussi en beaucoup plus faible quantité dans le cerveau, les vaisseaux et le cœur [3].

L’aldostérone se fixe sur le récepteur des minéralocorticoïdes (MR), localisé dans les cellules épithéliales (rein, côlon, glandes salivaires et sudoripares), mais aussi dans des tissus non épithéliaux (rétine, encéphale, myocarde, cellules musculaires lisses des vaisseaux, macrophages, fibroblastes, adipocytes).

L’aldostérone est le principal ligand du récepteur MR, les glucocorticoïdes ayant néanmoins une affinité similaire.

La fixation de l’aldostérone sur le récepteur MR permet d’augmenter la réabsorption de sodium dans les cellules épithéliales rénales, et le complexe aldostérone-récepteur agit également comme un facteur de transcription au niveau du noyau des cellules. Les voies de signalisation qui activent des facteurs de transcription (activité génomique) utilisent notamment le facteur NF-κB, induisant l’inflammation, le stress oxydatif, l’apoptose, le remodelage et la fibrose des organes correspondants. Les voies de signalisation non génomiques correspondent à l’activation de la NADPH oxydase [25].

Les effets de l’aldostérone sont ainsi multiples [3] :

– activation du remodelage myocardique et du remodelage vasculaire (hypertrophie, fibrose) ;

– action pro-inflammatoire ;

– action pro-arythmogène ;

– dysfonction endothéliale vasculaire et myocardique ;

– hypertension artérielle systémique ;

– lésions et dysfonction glomérulaires (protéinurie) ;

– lésions tubulo-interstitielles ;

– résistance à l’insuline ;

– augmentation du tonus sympathique et ainsi de la fréquence cardiaque via la diminution du baroréflexe ;

– rétention de sodium et d’eau ;

– pertes en potassium.

PROPRIÉTÉS EXTRADIURÉTIQUES DU TORASÉMIDE

1. L’action anti-aldostérone

L’action anti-aldostérone du torasémide est établie chez le rat et chez l’humain par plusieurs études qui évaluent différents paramètres [14, 30].

Mécanismes à l’origine des propriétés anti-aldostérone du torasémide

Actuellement, il existe deux hypothèses pour expliquer les propriétés anti-aldostérone du torasémide (figure 2) [31]. La première, l’inhibition de la production d’aldostérone par le blocage de l’aldostérone synthase, est démontrée chez le rat et l’humain, dans les cardiomyocytes et les fibroblastes de rat ainsi que dans les cellules surrénaliennes [2]. En effet, lors d’insuffisance cardiaque congestive, la production d’aldostérone synthase dans le myocarde est stimulée, entraînant ainsi une augmentation de la production d’aldostérone. Le traitement au torasémide permet de bloquer, notamment chez le rat, l’expression de l’aldostérone synthase dans le myocarde, de façon dose dépendante, même pour des doses faibles, alors que cette inhibition n’est pas observée à la suite de l’administration de furosémide [30].

La seconde hypothèse est celle de l’inhibition de la liaison de l’aldostérone à son récepteur MR [11]. Le mode d’action du torasémide sur le récepteur MR n’est pas encore confirmé avec certitude, les études montrant des résultats différents selon le type de tissu concerné. Il serait différent de celui de la spironolactone qui est un inhibiteur compétitif du récepteur MR. Le mode d’action principal du torasémide serait en effet lié à l’inhibition de la liaison de l’aldostérone à son récepteur MR, notamment dans le myocarde, expliquant ainsi l’augmentation plus importante de la concentration plasmatique en aldostérone libre et en angiotensine II à la suite de l’administration de torasémide par rapport à celle de furosémide. Chez le chien, cette inhibition est suspectée, mais non démontrée à l’heure actuelle [14, 29]. Chez le chien sain notamment, après quatorze jours de traitement, la concentration plasmatique en aldostérone était trois fois plus élevée dans le groupe recevant du torasémide par voie orale (à la dose de 0,2 mg/kg) par rapport au groupe recevant du furosémide par voie orale (à raison de 2 mg/kg) [14]. L’action anti-aldostérone du torasémide est démontrée chez le rat et le chien par plusieurs études qui évaluent différents paramètres, notamment la mesure de la concentration plasmatique en aldostérone, mais également le rapport Na+/K+ urinaire qui témoigne d’un blocage du récepteur MR à l’aldostérone. Ce blocage inhibe les effets de l’aldostérone et entraîne ainsi une diminution de la réabsorption de sodium et de l’excrétion de potassium. Ce rapport était augmenté de façon dose dépendante chez des rats et des chiens insuffisants cardiaques recevant du torasémide [30]. Cette inhibition dose dépendante est d’autant plus importante que la production d’aldostérone est stimulée. La kaliurèse était également moindre après sept jours par rapport au premier jour de traitement. Par ailleurs, la diurèse à la suite de la prise de torasémide est plus constante dans le temps par rapport au furosémide, ce qui témoigne d’un phénomène de résistance moindre avec le torasémide(1) [14]. L’inhibition de la fixation de l’aldostérone au récepteur MR intracellulaire a aussi été démontrée chez le patient humain souffrant d’insuffisance cardiaque [28].

Intérêt clinique des propriétés anti-aldostérone

Le blocage de la production de l’aldostérone synthase et de la fixation de l’aldostérone à son récepteur MR serait théoriquement bénéfique, car il limiterait les effets indésirables délétères de l’aldostérone (en excès lors d’insuffisance cardiaque congestive) décrits précédemment. Cela constituerait un réel avantage du torasémide sur le furosémide (photo 3). Chez l’humain et le chien insuffisants cardiaques, il est démontré que d’autres antagonistes de l’aldostérone, comme la spironolactone, présentent un réel bénéfice lors d’insuffisance cardiaque congestive, permettant notamment de réduire la mortalité [6, 23]. De même, chez le chien atteint de maladie valvulaire dégénérative mitrale décompensée, le risque de mort pour cause cardiaque diminue de 69 % chez ceux recevant de la spironolactone (ajoutée à la thérapie conventionnelle) par comparaison avec ceux recevant un placebo [6]. Les éventuels effets anti-aldostérone du torasémide chez le chien, bien que non démontrés actuellement, pourraient ainsi potentiellement présenter des effets bénéfiques similaires.

2. L’action antiremodelage

Rappels sur le remodelage cardiaque

Le remodelage cardiaque correspond à une modification de la taille, de la forme et de la fonction cardiaques, consécutive à des changements dans l’expression génomique, moléculaire, cellulaire et interstitielle myocardique [8]. Il touche majoritairement les cardiomyocytes, mais également le tissu interstitiel (cellules endothéliales, cellules musculaires lisses des vaisseaux, cellules immunitaires, fibroblastes). Lors de remodelage myocardique, des signes de mort cellulaire sont observés, avec dans certains cas une hypertrophie des cardiomyocytes restants. Concernant le tissu interstitiel, ce sont la concentration en collagène fibrillaire et le nombre de fibroblastes qui augmentent [4, 8]. Cela caractérise la fibrose cardiaque dont l’apparition est à l’origine de modifications majeures de la structure et de la fonction myocardique impliquées dans la pathogénie et l’aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive [8]. La fibrose myocardique est en effet à l’origine d’un dysfonctionnement diastolique et/ou systolique ventriculaire, lequel favorise l’insuffisance cardiaque congestive ainsi que de potentielles arythmies, et peut engendrer un arrêt cardiaque. La fibrose périvasculaire favorise, en outre, l’ischémie myocardique. Plus le stade d’insuffisance cardiaque congestive est évolué, plus la fibrose cardiaque est importante. À moyen et long termes, la fibrose cardiaque est corrélée à une mort plus précoce, chez le chien comme chez l’humain [8].

Sur le plan cellulaire, le collagène est synthétisé sous la forme de procollagène par les fibroblastes de la matrice extracellulaire principalement, ainsi que par les macrophages, les lymphocytes, les cellules vasculaires et les cardiomyocytes [16]. Des enzymes (protéinases et lysyl oxydase) permettent la maturation du procollagène en fibres de collagène, très stables. La dégradation des fibres de collagène est permise par les collagénases, puis la fragmentation en peptides fait intervenir les gélatinases [19].

Les fibroblastes sont sensibles à de nombreux facteurs, et notamment à l’action du système orthosympathique et du système rénine-angiotensine-aldostérone [16, 19]. La présence d’angiotensine II favorise entre autres la fibrose myocardique en stimulant la synthèse de collagène et en inhibant sa dégradation. L’aldostérone stimule également in vitro la production de collagène par les fibroblastes, sans modifier néanmoins la dégradation de ce dernier. La fixation de l’aldostérone sur les récepteurs MR dans le cytoplasme des fibroblastes favorise donc également la fibrose [13].

Fibrose cardiaque et torasémide

Le torasémide présente, comme d’autres médicaments inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, spironolactone), des propriétés antifibrotiques démontrées à la fois in vitro et in vivo, chez l’humain et le rat. Cette activité antifibrotique s’expliquerait par trois mécanismes [18] :

– le torasémide inhibe l’activité de l’aldostérone synthase (voir plus haut), diminuant par conséquent la concentration d’aldostérone et ainsi, de façon indirecte, son activité profibrotique chez l’humain et le rat. Néanmoins, il n’agirait pas directement sur la dégradation du collagène ;

– le torasémide présenterait également une activité inhibitrice d’une protéinase spécifique du procollagène de type I (PCP), impliquée dans la synthèse du collagène, inhibant ainsi de façon indirecte sa synthèse ;

– le torasémide inhiberait l’activité de la lysyl oxydase, une protéine qui régule le passage d’un collagène mature à des fibres de collagène intégrées dans le réseau fibrillaire.

Chez l’humain, plusieurs études ont confirmé l’activité antifibrotique du torasémide [18, 28]. À l’inverse, l’administration de furosémide n’est pas à l’origine d’une diminution de la fibrose lors d’insuffisance cardiaque congestive humaine [28]. Chez le rat insuffisant cardiaque, l’activité antifibrotique à la suite d’un traitement au torasémide est même dose dépendante, observée à une posologie relativement faible (0,3 mg/kg par jour) [33].

L’activité antifibrotique du torasémide permet donc, comme cela fut démontré chez l’humain atteint d’insuffisance cardiaque congestive et chez le rat, d’améliorer la compliance ventriculaire gauche, et ainsi de diminuer la dilatation ventriculaire et d’améliorer la fonction systolique et diastolique ventriculaire [18, 32, 35]. Ces améliorations, identifiées à l’échocardiographie chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, se traduisent par une diminution du diamètre ventriculaire gauche, une amélioration de la vitesse des ondes E et A mitrales et du rapport E/A, ces paramètres témoignant d’une amélioration de la fonction diastolique ventriculaire gauche et d’une diminution de la surpression atriale gauche, ainsi que d’une normalisation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche [34]. Par ailleurs, un traitement au torasémide chez l’humain et chez le rat permettrait de diminuer d’un facteur 2 la survenue d’arythmies, et par conséquent d’améliorer le pronostic par rapport au furosémide [2, 12]. Actuellement, chez le chien et le chat, aucune étude n’a confirmé ces résultats (photo 4).

3. L’action vasodilatatrice et antihypertensive

Le torasémide possède en outre des propriétés vasodilatatrices et antihypertensives mises en évidence chez l’humain et le rat qui résultent de plusieurs mécanismes.

Chez des rats hypertendus, il est démontré que le torasémide présente une action inhibitrice de l’angiotensine II, à l’origine d’une vasodilatation dose dépendante [31]. L’administration de torasémide permet également une diminution de l’influx de calcium intracellulaire au sein des cellules musculaires lisses des vaisseaux, inhibant ainsi la contraction de ces cellules [31]. Le mécanisme exact à l’origine de cette modification d’influx calcique n’est, à l’heure actuelle, pas encore clairement identifié, mais un blocage des canaux chlorures est suspecté. Cet influx de chlore intracellulaire, stimulé par l’angiotensine II, est normalement responsable d’une dépolarisation membranaire des cellules musculaires lisses, ouvrant ainsi les canaux calciques voltage dépendants et permettant un influx calcique intracellulaire à l’origine d’une vasoconstriction [26]. Le torasémide inhibe donc cet influx de calcium et par voie de conséquence la contraction des cellules musculaires lisses.

Le torasémide et le furosémide, dans des proportions moindres pour ce dernier, sont à l’origine d’une sécrétion de prostacyclines, de puissants vasodilatateurs sécrétés par l’endothélium vasculaire [17]. Le torasémide augmenterait également la concentration intracellulaire en adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et en guanosine monophosphate cyclique (GMPc) qui présentent un effet protecteur vasculaire, en favorisant la vasodilatation artérielle [34]. Le mécanisme exact expliquant l’effet du torasémide sur la concentration intracellulaire en AMPc et GMPc n’est pas connu. L’AMPc inhibe certaines voies de signalisation de l’angiotensine II, permettant ainsi de limiter la croissance cellulaire des vaisseaux et de diminuer le remodelage cardiaque. En médecine humaine, le torasémide présente une action similaire à celle des diurétiques thiazidiques pour normaliser la pression artérielle systémique lors d’hypertension d’origine idiopathique [26]. Lorsqu’une hypertension systémique est induite expérimentalement chez le rat, l’action antihypertensive du torasémide, bien que légèrement moindre, est proche de celle d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme le telmisartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) ou l’aliskiren (inhibiteur spécifique de la rénine), et meilleure que celle du furosémide [24, 34]. Actuellement, chez le chien et le chat, ces données ne sont pas encore confirmées.

  • (1) La résistance aux diurétiques correspond à la persistance de signes d’insuffisance cardiaque congestive et de rétention hydrosodée malgré des doses suffisantes ou élevées, ou la nécessité d’augmenter progressivement celles-ci pour contrôler l’insuffisance cardiaque congestive

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Conflit d’intérêts : C. P., P. P. et V. C. : activité de conseil scientifique et de formation pour Vetoquinol.

CONCLUSION

Chez l’humain, il est prouvé qu’un traitement à base de torasémide est à l’origine d’une amélioration significative du stade de l’insuffisance cardiaque congestive et d’une diminution notable du risque de mort cardiaque, par comparaison avec le furosémide [1, 9]. Ces résultats pourraient en partie s’expliquer par les effets additionnels, extradiurétiques, du torasémide, également mis en évidence chez le rat. Ils ne sont pas retrouvés lors d’un traitement au furosémide, qui ne possède pas d’action anti-aldostérone ni d’action antifibrotique. Le torasémide a une action à la fois antiremodelage, vasodilatatrice et antihypertensive, notamment de façon indirecte via l’inhibition de l’action de l’aldostérone et de l’angiotensine II, mais aussi par d’autres mécanismes directs. Ces propriétés pourraient en outre retarder l’apparition d’une résistance au traitement, fréquemment observée en pratique avec l’usage du furosémide. Néanmoins, il n’est pas possible, en l’état, d’extrapoler au chien et au chat ce qui est établi chez l’humain et le rat expérimentalement. En effet, actuellement et à notre connaissance, les propriétés extradiurétiques du torasémide ne sont pas encore démontrées chez les carnivores domestiques. Des études prospectives demeurent nécessaires pour documenter ces actions qui seraient potentiellement bénéfiques, notamment lors d’insuffisance cardiaque congestive et de remodelage cardiaque.

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