STATUS EPILEPTICUS : PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE - Le Point Vétérinaire n° 433 du 01/09/2022
Le Point Vétérinaire n° 433 du 01/09/2022

NEUROLOGIE

Dossier

Auteur(s) : Laurent Fuhrer

Fonctions : Clinique Saint-Avertin
9 rue des Granges Galand
37550 Saint-Avertin

L’arrêt rapide d’une crise nerveuse paroxystique est un impératif absolu pour minimiser les risques de séquelles irréversibles. Mais ce n’est pas suffisant, les diverses atteintes organiques doivent aussi être contrôlées.

Toutes les anomalies précédemment décrites lors de status epilepticus sont fortement interdépendantes et peuvent entrer dans un mécanisme d’auto-entretien extrêmement délétère conduisant à terme à la mort de l’animal. Dès lors, cet état nécessite une hospitalisation et la mise en œuvre d’un traitement et d’une démarche diagnostique spécifiques. La stratégie de prise en charge implique alors plusieurs étapes : arrêter les crises, maintenir ou restaurer l’homéostasie, identifier l’origine des crises, gérer la période postcrise et mettre en place un traitement spécifique, le cas échéant. Dans un premier temps, cet article aborde la prise en charge dans le cadre d’une situation d’urgence.

1. ARRÊTER LES CRISES

La stratégie d’arrêt des crises commence par l’administration d’antiépileptiques ou d’anticonvulsivants d’action rapide, et suit un plan d’action conforme à un arbre décisionnel fondé sur l’efficacité (ou non) des différentes molécules utilisées (figure 1, tableau 1 et encadré 1).

Phase 1 : usage des benzodiazépines

Elles ont une activité gabaergique rapide et contribuent à limiter la propagation de l’activité épileptique. Deux principes actifs sont disponibles : le diazépam, qui dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) vétérinaire, et le midazolam. Ces deux molécules ont des pharmacocinétiques différentes. La demi-vie du midazolam est plus courte, mais il peut être administré par voie intramusculaire. Lorsqu’un animal arrive en status epilepticus, il n’est pas toujours aisé de mettre en place une voie veineuse. Des voies alternatives doivent donc être utilisées.

La voie intrarectale a été la première adoptée. Divers dispositifs peuvent être employés, selon la taille de l’animal. Cette voie d’administration est classiquement choisie chez le nourrisson, notamment pour la prise en charge des convulsions fébriles, et des canules adaptées à l’administration intrarectale sont disponibles (photo 1). Le diazépam est la molécule de référence pour cette voie. Son efficacité, qui reste variable, dépend de la qualité de l’administration, d’un possible premier passage hépatique et de la vitesse d’absorption dont découle la rapidité d’action [30, 23, 18].

La voie intranasale est une autre solution alternative à l’administration intraveineuse (photos 2 et 3). Le diazépam et le midazolam sont utilisables par cette voie [6, 11, 15, 19]. Une étude montre que l’action du midazolam est plus rapide que par voie intraveineuse, en particulier lorsque le temps de mise en place de cette dernière est pris en compte [2]. En médecine vétérinaire, il n’y a pas, à ce jour, de réelle étude comparative entre ces deux molécules pour cette voie. Cependant, le midazolam semble agir plus rapidement, mais serait pénalisé par une demi-vie plus courte. En revanche, un essai comparant le midazolam administré par voie intranasale et le diazépam administré par voie intrarectale montre que, dans ce cas, le midazolam agit plus vite et plus longtemps [3]. Enfin, la différence de formulation entre le midazolam (solution aqueuse) et le diazépam (solution alcoolique) fait que la première est mieux tolérée par cette voie. Depuis peu, des dispositifs à usage humain sont commercialisés pour l’administration intranasale de ces deux molécules(1). Non disponibles actuellement en France, leur utilisation en médecine vétérinaire ne pourra être envisagée que si la conformation de ces dispositifs est compatible avec l’anatomie des voies respiratoires du chien et du chat traité.

Quelle que soit la voie choisie, plusieurs administrations sont souvent nécessaires pour arrêter les crises. Dès que possible, il convient de mettre en place une voie veineuse et de profiter de cet accès pour effectuer un prélèvement sanguin afin d’initier, en parallèle, la démarche diagnostique. À ce moment, l’administration en bolus peut être remplacée par une constant rate infusion (CRI) (encadré 2). En ce qui concerne le diazépam, il faut toutefois se souvenir qu’il a tendance à être adsorbé par le PVC des tubulures de perfusion, qui doivent donc être les plus courtes possible. Quant au soluté, il faut également privilégier le NaCl isotonique, car le diazépam a tendance à précipiter dans le Ringer lactate.

La phase suivante est enclenchée dès que les crises s’arrêtent ou lorsqu’elles perdurent après trois administrations de benzodiazépines [20].

Phase 2 : recours classique au phénobarbital

Si cette phase suit l’arrêt des crises, l’intérêt est de prolonger l’effet anticonvulsivant par l’utilisation du phénobarbital, dont la durée d’action est plus longue que celle des benzodiazépines. Ce médicament ne produira pleinement ses effets qu’après un délai d’une vingtaine de minutes [25]. Afin de limiter le risque de réapparition de crises, il peut être utile de maintenir transitoirement une CRI de benzodiazépine après l’administration de phénobarbital. Deux cas de figure peuvent alors se présenter :

– l’animal reçoit déjà du phénobarbital dans le cadre d’une maladie épileptique traitée. Dans ce cas, il est possible d’envisager une administration intramusculaire toutes les douze heures. La dose correspond alors à celle administrée jusqu’à ce jour, augmentée de 20 à 30 % (selon les dosages sanguins réalisés dans le cadre du suivi) [8, 10] ;

– l’animal n’est pas traité avec des barbituriques, une situation typique d’un premier épisode de crises convulsives. Dans ce cas, il convient d’administrer une dose de charge de 12 à 24 mg/kg (au maximum 24 mg/kg toutes les vingt-quatre heures), de préférence sous la forme de bolus de 2 mg/kg toutes les trente minutes. L’administration par voie intramusculaire est à privilégier, en particulier lorsque le traitement a été initié avec des benzodiazépines, car cela limite l’effet dépresseur cardio-respiratoire.

Si le passage à cette étape est consécutif à un traitement infructueux avec les benzodiazépines, le phénobarbital est injecté à la dose de 2 mg/kg toutes les quinze à trente minutes (délai qui tient compte de la pharmacocinétique du médicament). À ce stade, il peut être nécessaire de faire appel à d’autres molécules à l’action rapide : les anesthésiques à courte durée d’action (propofol et isoflurane ou sévoflurane) et le lévétiracétam, mais ce dernier n’a pas d’AMM vétérinaire et la forme injectable est difficile d’accès.

La stratégie thérapeutique à adopter est résumée dans la figure 1. Pour cette phase 2, le passage aux anesthésiques d’action courte peut également être indiqué d’emblée, en cas de contre-indication à l’usage des barbituriques. L’utilisation du propofol peut se révéler à la fois efficace et pratique. L’administration en CRI est attrayante, mais elle doit rester de courte durée, à la fois pour minimiser le risque de syndrome de perfusion continue du propofol et pour limiter le coût chez les animaux de grande taille (encadré 3) [31, 17, 13].

Rapidité de prise en charge et efficacité du traitement

Diverses études montrent que l’efficacité des molécules utilisées lors de status epilepticus peut varier selon sa durée ou la récurrence des crises. Les mécanismes physiopathologiques en cause sont une internalisation des sous-unités Gaba (cibles des benzodiazépines), une surexpression des récepteurs au glutamate (NMDA et AMPA) et une surexpression de certains transporteurs membranaires de la barrière hémato-encéphalique comme la glycoprotéine P [22, 5, 32, 21, 34, 14, 33, 1]. Quatre stades sont décrits (tableau 2) :

– stade 1 : status epilepticus en cours d’installation ou inférieur à cinq minutes ;

– stade 2 : status epilepticus qui dure depuis plus de trente minutes ;

– stade 3 : status epilepticus dont la durée est comprise entre trente et soixante minutes, qualifié de réfractaire ;

– stade 4 : status epilepticus qui se prolonge au-delà de vingt-quatre heures, qualifié de super réfractaire.

Ces études démontrent ou expliquent essentiellement les échecs thérapeutiques observés après l’utilisation de certaines molécules. En pratique courante, il est préférable de s’en tenir au schéma fondé sur les résultats obtenus, car les variations individuelles sont importantes et le stade est difficile à définir avec précision au moment de l’hospitalisation de l’animal (figure 1).

Il est également important d’adopter une démarche et une prise en charge différentes selon la situation antérieure de l’animal. En effet, si celui-ci était déjà sous traitement dans le cadre d’une épilepsie idiopathique, et sous réserve qu’aucune autre cause ne soit suspectée, cette étape est alors l’occasion d’ajuster le traitement, et en particulier d’actualiser les analyses qui doivent être réalisées lors du contrôle régulier du traitement de cette maladie. Si l’animal souffre d’une épilepsie structurelle, une telle situation doit conduire à la réévaluation du traitement et de la progression de l’affection sous-jacente. Si cet épisode est le premier, chez un animal sans antécédents particuliers, une démarche diagnostique visant à déterminer l’origine de ces crises convulsives doit être entreprise. Quelques informations sur la mise en œuvre pratique de certaines molécules sont également à connaître (encadrés 1 et 2) [8, 9, 26].

2. RESTAURER ET MAINTENIR L’HOMÉOSTASIE

Cette étape poursuit deux objectifs qui sont liés par certains aspects : éviter l’apparition de nouvelles crises et restaurer l’homéostasie. Toutes les mesures prises dans ce but doivent être menées parallèlement aux examens sanguins mentionnés plus haut. Ces examens permettront également d’orienter la prise en charge. Le bilan minimal qui peut être proposé à ce stade comprend la glycémie, la calcémie, les protéines totales, l’albumine, l’urée, la créatinine, le sodium, le potassium, la réserve alcaline, les phosphatases alcalines, les transaminases, l’ammoniac et les acides biliaires. Une numération et une formule sanguines ne sont pas indispensables, mais seront utiles à la recherche étiologique.

Plan d’action

Le plan d’action peut être résumé de la façon suivante (figure 2) :

– surveiller et maintenir une bonne fonction cardio-vasculaire en détectant précocement les troubles de la volémie et les arythmies ;

– assurer une ventilation et une oxygénation efficaces ;

– monitorer et éventuellement restaurer la glycémie ;

– corriger les troubles électrolytiques et en particulier l’acidose lactique (métabolisme anaérobie), ainsi que les risques liés à la rhabdomyolyse ;

– lutter contre l’hyperthermie ;

– monitorer la fonction rénale en raison du risque d’insuffisance prérénale (hypovolémie) et rénale (rhabdomyolyse) ;

– prévenir l’apparition de lésions nerveuses secondaires, lutter contre celles qui sont déjà installées.

Cette surveillance est critique, car après trente minutes de status epilepticus, le risque d’œdème cérébral augmente, avec pour conséquence une diminution du flux sanguin cérébral et l’apparition de lésions neuronales irréversibles.

Cas particulier de l’hypertension intracrânienne

Pour limiter les risques d’augmentation de la pression intracrânienne, il est recommandé, pour les animaux en décubitus, de maintenir la tête en hauteur en inclinant le support de couchage de 15 à 20° environ (photos 4a et 4b). Lorsque l’hypertension intracrânienne est déjà installée, une prise en charge spécifique est nécessaire. Si ces déséquilibres ne sont pas corrigés, le pronostic s’assombrit considérablement après une heure.

Le traitement spécifique de l’hypertension intracrânienne recourt essentiellement à l’hyperoxygénation et à l’osmothérapie. Chez l’animal agité ou développant un syndrome confusionnel susceptible d’augmenter la pression intracrânienne, une tranquillisation peut être nécessaire. Les crises convulsives, au-delà de leur effet délétère direct, conduisent également à une augmentation de la pression intracrânienne. Les animaux doivent donc être maintenus dans une ambiance calme, peu lumineuse.

En outre, pour éviter toute résistance supplémentaire sur le retour veineux, il est déconseillé de pratiquer des prises de sang à la veine jugulaire.

Hyperoxygénation

L’hyperoxygénation peut être entreprise par plusieurs moyens selon l’urgence de la situation et la taille de l’animal : masque, voie nasale ou transtrachéale, cage à oxygène pour les animaux de petit format (attention dans ce cas au risque d’élévation de la température corporelle) (photos 5a et 5b). La technique sera adaptée à la situation de l’animal : réanimation ou simple enrichissement de l’air ambiant chez un sujet vigile en phase de récupération postcrise [16, 28].

La supplémentation en oxygène doit permettre d’atteindre une saturation en O2 supérieure à 95 %, ce qui correspond à une pression partielle d’oxygène (PaO2) supérieure à 80 mmHg. L’idéal est de pouvoir la mesurer directement et de maintenir une PaO2 au-delà de 90 mmHg chez le chien et de 100 mmHg chez le chat. Mais les moyens de mesure directe ne sont pas toujours disponibles.

La mesure de la pression partielle de dioxyde de carbone (PaCO2) est aussi très importante. Elle doit être inférieure à 35 mmHg pour éviter une vasodilatation qui conduirait à une augmentation du volume sanguin cérébral et, corrélativement, à un accroissement de la pression intracrânienne. À l’inverse, une hypocapnie provoquera une vasoconstriction et un risque accru d’ischémie. Pour cette raison, il est préférable de maintenir la PaCO2 au-dessus de 30 mmHg.

Osmothérapie

Lors d’augmentation de la pression intracrânienne, deux types de produits sont utilisés en médecine vétérinaire : le mannitol et les solutions de chlorure de sodium hypertoniques [16, 27, 29].

L’usage du mannitol pour réduire la pression intracrânienne doit être nuancé. Utile par son action immédiate lors de réactions œdémateuses, il peut être contre-indiqué en présence d’une hémorragie. En pratique, il est administré lorsque l’imagerie (scanner ou IRM) permet d’écarter l’existence d’une hémorragie, ou lorsque ces examens sont indisponibles et que l’état clinique s’aggrave de telle sorte que la baisse très rapide de la tension intracrânienne reste la seule chance de sauver l’animal. La dose de mannitol (de 0,5 à 2 g/kg) est administrée en quinze à vingt minutes. L’effet est maximal entre vingt et trente minutes, avec une durée d’action comprise entre deux et cinq heures. Le traitement peut être renouvelé après ce délai, mais il est préférable de ne pas aller au-delà de trois administrations en vingt-quatre heures, car une hyperosmolarité sanguine soutenue est parfois délétère. Par ailleurs, pour éviter l’augmentation transitoire de la pression intracrânienne au moment de l’administration et un possible effet rebond lors de la baisse de la concentration sanguine en mannitol, il était d’usage d’administrer du furosémide quinze à vingt minutes après le début de la perfusion de mannitol. Cette pratique est aujourd’hui controversée. Le mannitol est presque éliminé en totalité par les glomérules rénaux et n’est pas réabsorbé par les tubules, provoquant ainsi une diurèse osmotique. Celle-ci peut entraîner une déshydratation qu’il faudra compenser par la perfusion de cristalloïdes. Cette surveillance de la volémie doit être accompagnée d’un monitorage de l’ionogramme.

En ce qui concerne le NaCl hypertonique, son action est rapide, mais relativement courte (environ une heure) [12, 35]. Plusieurs solutions sont commercialisées (3 %, 7,5 %, 10 %). Celle à 3 % présente la même osmolarité que le mannitol à 20 %. Pour la solution à 7,5 %, la plus utilisée, la dose recommandée est de 4 à 6 ml/kg chez le chien et de 2 à 4 ml/kg chez le chat. Cela peut présenter un intérêt particulier chez les animaux en état de choc, d’hypovolémie ou de déshydratation, car ce traitement permet à la fois de réduire l’œdème cérébral et de favoriser le remplissage vasculaire, donc le maintien de la pression artérielle. Le NaCl hypertonique a, par nature, une influence sur l’ionogramme et une augmentation de la natrémie et de la chlorémie peut être observée pendant les deux heures qui suivent l’administration. Dans tous les cas, l’utilisation d’agents hyperosmolaires doit être accompagnée d’une surveillance de l’ionogramme et du statut acido-basique.

  • (1) Valtoco® (Neurelis, San Diego, États-Unis) pour le diazépam et Nayzilam® (UCB, Géorgie, États-Unis) pour le midazolam.

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Conflit d’intérêts : Aucun

ENCADRÉ 1 : PRINCIPALES MOLÉCULES UTILISÉES LORS DE LA PRISE EN CHARGE D’UN STATUS EPILEPTICUS

• Furosémide : utilisation prudente en cas d’hypovolémie, de choc ou d’insuffisance rénale. Éviter son utilisation lors d’œdème cérébral consécutif à un status epilepticus.

• Phénobarbital : diverses études ont montré que le phénobarbital est un substrat pour la glycoprotéine P, un transporteur membranaire à efflux (classe de transporteurs chargée de faire ressortir certaines molécules de la cellule). Pendant un status epilepticus, une surexpression de ce transporteur est observée. Bien que celle-ci soit tardive par rapport au début du status epilepticus, ce phénomène permet de douter de l’efficacité du phénobarbital dans certaines situations de status epilepticus réfractaire. À ce jour, aucune étude expérimentale n’a cependant pu établir que cette surexpression de transporteur avait un impact sur l’efficacité de phénobarbital lors de status epilepticus. Son utilisation n’est donc pas remise en cause. Rappelons que la glycoprotéine P est codée par le gène MDR1. Cela explique la sensibilité particulière à certaines molécules qui ont tendance à s’accumuler dans le système nerveux central chez les animaux présentant une mutation homozygote de ce gène.

• Corticoïdes : ils doivent être utilisés avec prudence, car ils sont contre-indiqués tant que les crises ne sont pas contrôlées (excitotoxicité, hyperglycémie, insuffisance rénale, etc.). Ils possèdent une indication relative et il s’agit alors d’un compromis sur le rapport bénéfice/risque dans la phase de décompensation (hypoglycémie) ou lors de méningo-encéphalite dysimmunitaire. Ils peuvent également avoir un intérêt lors de méningo-encéphalite infectieuse, mais dans ce cas, il s’agit d’un traitement symptomatique de très courte durée mis en place en même temps que le traitement étiologique.

• Alpha2-agonistes : leur utilisation est limitée à la période poststabilisation. Durant cette période, il est fréquent d’observer un syndrome confusionnel et une agitation qui peuvent être traités par les alpha2-agonistes, sous réserve de la restauration préalable de l’homéostasie.

• Kétamine : lors de status epilepticus ou de crises groupées, une diminution progressive de l’activité des récepteurs de l’acide gamma-aminobutyrique (Gaba) est observée, ce qui neutralise progressivement l’effet des benzodiazépines, du propofol ou du phénobarbital, et entraîne une surexpression des récepteurs au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) à l’origine de l’augmentation de l’action des neuromédiateurs excitateurs. Dans ces conditions, la kétamine en tant qu’antagoniste NMDA présente un intérêt. Compte tenu de son action proconvulsivante observée chez certains individus, dans les conditions habituelles d’utilisation, il est préférable de limiter son usage au status epilepticus réfractaire. Sur un plan pratique, la kétamine est indiquée lors de status epilepticus ne répondant pas aux benzodiazépines ou, de façon un peu probabiliste, en association avec les benzodiazépines dès lors que le status epilepticus dure depuis plus de quinze minutes au moment de la prise en charge. L’action est rapide, car la kétamine passe bien la barrière hématoméningée, et la concentration plasmatique est maximale en une à cinq minutes après l’injection intraveineuse en bolus.

ENCADRÉ 2 : MISE EN PLACE D’UNE PERFUSION À DÉBIT CONSTANT

Parmi les méthodes de calcul, la formule suivante peut être appliquée :

D × P × V / R / C = ml de produit à ajouter à la poche de perfusion

P = poids de l’animal (en kilos).

D = dose administrée par heure (en mg/kg/h).

V = contenance de la poche de perfusion (en ml).

R = débit de perfusion souhaité (en ml/h).

C = concentration du produit dans son conditionnement (en mg/ml).

Si la posologie est exprimée en µg/kg/min, il faut multiplier le résultat par 60/1 000 (6 %). Si la dose administrée doit être calculée de façon très précise ou si le volume perfusé est faible, il est nécessaire de retirer le même volume de soluté de la poche de perfusion avant de mélanger le principe actif. Sinon, dans la plupart des cas, ce volume est réduit par rapport à celui du mélange perfusé et ce “surplus” ne change pas la dose administrée de façon significative.

ENCADRÉ 3 : SYNDROME DE PERFUSION CONTINUE DU PROPOFOL

Le propofol est un agent anesthésique fréquemment utilisé en médecine vétérinaire en raison d’un ensemble de qualités qui incluent une induction courte, une anesthésie stable et un réveil rapide. Les effets indésirables sont limités et son utilisation en cas de traumatisme crânien est potentialisée par sa capacité à réduire la consommation cérébrale en oxygène et la pression intracrânienne, ainsi que par ses propriétés antiépileptiques. Cependant, à dose élevée (plus de 4 mg/kg) et en perfusion continue, l’éventuelle apparition d’un syndrome de perfusion continue du propofol est à surveiller. Ce phénomène, classique chez l’homme, est suspecté chez l’animal avec essentiellement un cas décrit chez le chien dans une publication. Ce syndrome se manifeste par une arythmie ventriculaire, une rhabdomyolyse et une myoglobinurie, une méthémoglobinurie, une acidose et une élévation des enzymes hépatiques. Selon l’expérience de l’auteur, il ne s’est jamais présenté avec l’ensemble des signes cliniques rapportés. En revanche, de rares cas isolés d’arythmie cardiaque et de rhabdomyolyse ont été observés et ont toujours été réversibles. La physiopathologie n’est pas complètement connue, mais le propofol exerce une forme de toxicité sur les mitochondries en interférant avec le métabolisme des acides gras et le transport des électrons le long de la chaîne respiratoire. Enfin, certaines prédispositions génétiques semblent expliquer à la fois la pathogénie et la rareté du phénomène. En médecine vétérinaire, il en résulte que le rapport bénéfice/risque reste très favorable, mais les animaux traités doivent néanmoins faire l’objet d’une surveillance particulière.

CONCLUSION

Le status epilepticus est une urgence absolue. Le caractère paroxystique ne préjuge cependant pas du pronostic, lequel reste dépendant de la qualité de la prise en charge à court terme et de l’identification de la cause à moyen terme. Ces actions sont maintenant clairement codifiées et cette information doit être largement diffusée ou affichée au sein de la clinique afin de ne pas perdre de temps et d’éviter les erreurs. Au-delà des simples manifestations nerveuses, une attention particulière doit être portée à l’homéostasie qui peut rester perturbée après les crises.

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