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PHARMACOLOGIE
Dossier
Auteur(s) : Thierry Poitte
Fonctions : Clinique vétérinaire
8 rue des Culquoilès
La Croix Michaud
17630 La Flotte-en-Ré
Les particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des anticorps monoclonaux présagent d’une efficacité à long terme, et d’une grande innocuité de ces molécules.
La structure moléculaire en Y et la région du fragment antigen binding (Fab) des anticorps monoclonaux sont à l’origine de leur action pharmacodynamique (action du principe actif sur l’organisme), mais elles confèrent aussi de remarquables caractéristiques pharmacocinétiques (action de l’organisme sur le principe actif). Ainsi, la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux n’emprunte pas les voies classiques du métabolisme hépatique et de l’excrétion rénale, mais plutôt un catabolisme protéolytique non spécifique et une élimination dépendante de la fixation à l’antigène cible. La complexité de la pharmacocinétique explique une variabilité interindividuelle déjà observée chez l’humain, selon la corpulence du patient et la masse antigénique [9].
La majorité des anticorps monoclonaux sont des immunoglobulines de type G (IgG) caractérisées par un poids moléculaire important (environ 150 000 daltons) comparé à celui des autres médicaments (en général inférieur à 1 000 Da) (encadré 1). Aussi, leur comportement aux différentes étapes du devenir du médicament dans l’organisme ne peut être assimilé à celui des principes actifs classiques.
La structure moléculaire des anticorps monoclonaux en chaînes peptidiques contre-indique généralement la voie orale en raison d’une dégradation stomacale prévisible. Le résumé officiel des caractéristiques du produit (RCP) du bedinvetmab précise que les Cmax de 6,1 µg/ml sont atteintes entre deux et sept jours (Tmax de cinq à six jours) après une injection sous-cutanée à la dose de 0,5 à 1 mg/kg. La biodisponibilité est d’environ 84 % par rapport à une administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination d’environ douze jours et l’aire sous la courbe moyenne de 141 µg/ml par jour.
Dans une étude de laboratoire de six mois, menée chez des beagles adultes et en bonne santé recevant du bedinvetmab tous les 28 jours à des doses allant de 1 à 10 mg/kg par voie sous-cutanée, l’aire sous la courbe et la Cmax ont augmenté presque proportionnellement à la posologie et l’état d’équilibre a été atteint après environ deux doses [3]. Dans une autre étude de laboratoire de six mois, des chats adultes en bonne santé ont reçu du frunévetmab tous les 28 jours à des doses allant de 2,8 à 14 mg/kg par voie sous-cutanée : l’aire sous la courbe et la Cmax ont augmenté légèrement, moins que proportionnellement à la dose. Dans une étude pharmacocinétique de laboratoire, une dose de 3 mg/kg a été administrée par voie sous-cutanée à des chats souffrant d’arthrose et les Cmax du médicament ont été observées après trois à sept jours (Tmax de 6,2 jours) et la biodisponibilité était d’environ 60 % [3]. Dans une étude d’efficacité de terrain, menée chez des chats présentant de l’arthrose à la posologie de 1 à 2,8 mg/kg, l’état d’équilibre a été atteint après deux doses [21].
Ainsi, après une injection sous-cutanée, les anticorps monoclonaux sont absorbés majoritairement par les vaisseaux sanguins ou le système lymphatique selon leur poids moléculaire : ce processus est lent, avec des pics de concentration survenant cinq à dix jours après l’injection. La fraction absorbée représente en moyenne 50 à 100 % de la dose injectée et la voie sous-cutanée apporte une source supplémentaire de variabilité pharmacocinétique [14].
En raison de leur grande taille et de leur caractère hydrophile, les anticorps monoclonaux affichent une faible pénétration tissulaire et sont essentiellement confinés dans la circulation sanguine et les liquides extracellulaires [19]. La distribution tissulaire des anticorps monoclonaux a lieu par transport vésiculaire (pinocytose) grâce à un récepteur spécifique et saturable : le FcRn. Ce dernier est présent dans les cellules endothéliales vasculaires, ainsi que dans les cellules présentatrices d’antigène, où il protège les IgG contre leur dégradation tout en permettant l’élimination de la cible lorsqu’elle est présente. Cette protection explique leur longue demi-vie d’environ trois semaines. Le FcRn permet le passage des anticorps monoclonaux du sang circulant vers les tissus, et inversement [14]. Le système lymphatique pourrait être impliqué dans le transport des anticorps monoclonaux, d’autant plus que leur poids moléculaire est élevé [1].
Le bedinvetmab et le frunévetmab ne sont pas métabolisés par les cytochromes P450 (vaste famille de métalloenzymes responsables du métabolisme oxydatif) en raison de leur haut poids moléculaire et de leur statut de biomolécules. Par conséquent, des interactions sont peu probables avec des médicaments concomitants qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes des cytochromes P450.
L’élimination des anticorps monoclonaux ne passe pas par les voies classiques d’excrétion rénale et/ou du métabolisme hépatique en raison de leur haut poids moléculaire (figure 1).
L’élimination des anticorps monoclonaux se fait par catabolisme. Les IgG endogènes sont les protéines plasmatiques qui présentent la demi-vie d’élimination la plus longue, environ trois semaines. Par analogie à ces IgG endogènes, les anticorps monoclonaux sont catabolisés et recyclés dans les cellules endothéliales, ce qui participe au prolongement de la présence de l’anticorps dans l’organisme et à sa longue demi-vie.
Au-delà d’une élimination non spécifique comme toute protéine circulante ou présente dans le liquide interstitiel (pinocytose), les anticorps monoclonaux sont éliminés (après fixation sur leur cible) :
– par internalisation dans la cellule (endocytose) lorsque la cible est un récepteur membranaire ;
– par phagocytose (macrophages) des complexes immuns formés lorsque la cible est circulante.
La “masse antigénique cible” correspond au nombre de cibles antigéniques disponibles pour être liées à l’anticorps en question. Elle est variable selon les conditions pathologiques et a donc une influence sur l’élimination des anticorps monoclonaux. Ceci peut expliquer les variations pharmacocinétiques interindividuelles et intraindividuelles (au cours de la progression de la maladie inflammatoire par exemple). Ce mécanisme non linéaire est saturable puisque la quantité d’antigène cible est limitée.
Le récepteur spécifique et saturable (FcRn), déjà impliqué dans le passage transcellulaire, participe au recyclage des anticorps monoclonaux et par conséquent à l’augmentation de la demivie.
Dans une étude de terrain sur l’efficacité du bedinvetmab à la dose recommandée chez des chiens souffrant d’arthrose, la demivie terminale était en moyenne de seize jours.
Dans une étude pharmacocinétique de laboratoire sur le frunévetmab à la dose de 3 mg/kg, chez des chats présentant de l’arthrose, la demivie d’élimination était d’environ dix jours [21].
Étant une protéine, l’anticorps monoclonal peut induire des anticorps dirigés contre luimême, transitoires ou persistants. Cette immunogénicité induite peut accélérer l’élimination et entraîner une diminution de l’efficacité chez les animaux ayant répondu au traitement antérieurement. Cependant, les études de terrain ont évalué la fréquence d’induction de tels anticorps à 1,4 % chez le chien et 1,5 % chez le chat (données du dossier d’autorisation de mise sur le marché), sans être à l’origine de signes cliniques indésirables.
Les anticorps monoclonaux peuvent fonctionner selon trois principaux modes d’action.
Ils peuvent bloquer (effet antagoniste) ou imiter (effet agoniste, mécanisme beaucoup plus rare que l’effet bloquant) l’action de molécules ou de récepteurs spécifiques. Ainsi, ils sont utilisés pour moduler de façon spécifique (modulation de la liaison ligandsrécepteurs) la fonction de facteurs de croissance, de cytokines ou d’autres médiateurs solubles. Cette modulation s’effectue par liaison directe au facteur luimême ou à son récepteur.
En oncologie, les anticorps monoclonaux sont utilisés pour cibler les cellules tumorales. Différentes cellules du système immunitaire (monocytes, macrophages, cellules natural killer) reconnaissent le fragment cristallisable (Fc) de l’anticorps monoclonal et induisent l’activation des cellules effectrices qui sécrètent dans la cellule cible diverses molécules cytotoxiques. La lyse des cellules cancéreuses peut également être obtenue par l’activation du système du complément.
Les anticorps monoclonaux peuvent fonctionner comme des molécules de signalisation. Leur fixation sur les récepteurs membranaires génère des signaux permettant de contrôler la croissance et l’apoptose des cellules tumorales, ou autorisant la localisation de la tumeur et sa destruction par des agents associés. Les anticorps monoclonaux du bedinvetmab et du frunévetmab agissent en tant qu’antagonistes d’un acteur majeur de la physiopathologie de la douleur : ils se lient à la neurotrophine NGF et bloquent sa compatibilité avec son récepteur TrkA. La signalisation cellulaire stimulée par le NGF est ralentie, ce qui diminue les mécanismes physiopathologiques des sensibilisations périphériques immédiates et différées, et de la sensibilisation centrale différée.
Le NGF est un acteur incontournable de la neuroplasticité associée aux douleurs chroniques ostéoarticulaires. Il intervient à toutes les étapes du cheminement de la douleur en amplifiant les mécanismes d’hypersensibilisation périphérique et centrale. Le ciblage du NGF par un anticorps monoclonal empêchant sa fixation sur son récepteur est donc susceptible de limiter les signes cliniques algiques, et ainsi de diminuer la vulnérabilité.
Les neurotrophines regroupent une famille de protéines impliquées dans la croissance, la différenciation et la survie neuronales au niveau des systèmes nerveux périphérique, central et autonome : le NGF, le BDNF, la neurotrophine 3 et la neurotrophine 4/5 (encadré 2). Les neurotrophines activent les récepteurs de haute affinité à Trk avec une spécificité de liaison, et le panrécepteur p75 à affinité faible mais comparable pour toutes les neurotrophines.
L’expression de TrkA est presque totale dans toutes les fibres nociceptives de l’embryon, mais de distribution variable selon leur localisation chez l’adulte (figure 2). La peau est innervée par des fibres Aâ fortement myélinisées (TrkAnégatives), des fibres nociceptives Aδ finement myélinisées (à la fois TkAnégatives et TrkApositives), des fibres nociceptives C non myélinisées à la fois riches (TrkApositives) et pauvres (TrkAnégatives) en peptides. En revanche, l’os semble être majoritairement innervé par des fibres nociceptives Aδ finement myélinisées (principalement TrkApositives) et des fibres nociceptives C riches en peptides (aussi majoritairement TrkApositives). Ainsi, dans l’ensemble, plus de 80 % de toutes les fibres nerveuses sensorielles qui innervent l’os sont TrkApositives, alors que seulement 30 % des fibres nerveuses sensorielles qui innervent la peau sont TrkApositives, ce qui pourrait aider à expliquer pourquoi un anticorps monoclonal antiNGF n’est efficace que pour atténuer les douleurs squelettiques.
Le NGF est indispensable au développement chez l’embryon des neurones sensoriels, mais aussi à la différenciation du système sympathique. Il doit se fixer sur son principal récepteur TrkA pour initier une signalisation. Cette dernière entraîne la prolifération et la différenciation cellulaire, l’inhibition de l’apoptose (donc la survie cellulaire), l’augmentation de l’excitabilité neuronale et la libération accrue des médiateurs à partir des cellules portant à leur surface ce récepteur (nocicepteurs et cellules inflammatoires).
Le NGF n’est plus indispensable à l’âge adulte pour la survie neuronale, mais garde un rôle trophique déterminant pour l’homéostasie, la néoinnervation et la plasticité neuronale [2, 12]. Il est synthétisé et sécrété par un très grand nombre de types cellulaires différents, en particulier des cellules neuronales, inflammatoires (mastocytes), mais aussi structurales, comme des cellules endothéliales ou musculaires lisses de diverses origines [4].
Quarante ans après sa découverte, il a été reconnu qu’en plus de son rôle de facteur de croissance neuronale, le NGF était un médiateur clé de la douleur aiguë et chronique.
La liaison du NGF sur les récepteurs TrkA présents à la surface des neurones sensitifs active différentes voies de signalisation intracellulaires capables de sensibiliser les nocicepteurs et d’élever l’excitabilité des canaux ioniques voltage dépendants (figure 3) [7, 24].
Le complexe NGF/TrkA est internalisé dans des vésicules puis transporté par voie rétrograde jusqu’au corps cellulaire des neurones nociceptifs présents dans les ganglions rachidiens de la racine dorsale de la mœlle épinière. Le complexe amplifie la synthèse des principaux récepteurs et canaux impliqués dans la douleur (figure 4) [15]. Compte tenu de la structure en T des neurones primaires, les neuropeptides se dirigeront :
– soit vers l’extrémité périphérique des terminaisons libres (conduction antidromique) où ils seront libérés, induisant une inflammation dite neurogène (car issue de médiateurs provenant des neurones). Les chemins afférents et efférents de ce même arc réflexe (d’où le nom de réflexe d’axone) participent à l’extension en tache d’huile de la zone douloureuse par des effets vasodilatateurs, la dégranulation histaminique des mastocytes, la perméabilité vasculaire [16] ;
– soit vers la corne dorsale de la mœlle épinière (conduction orthodromique), assurant une augmentation de la transmission synaptique de l’influx nerveux et entretenant la sensibilisation centrale.
La sensibilisation périphérique est majorée par le rôle du NGF sur la pousse neuronale (sprouting) à l’origine d’une “hyperinnervation nociceptive” : croissance des fibres sensorielles et enroulement en structures de type panier autour des neurones sensoriels primaires dans les ganglions rachidiens de la racine dorsale de la mœlle épinière, apparition de terminaisons nerveuses dans le cartilage lésé alors que le cartilage sain n’est pas innervé, envahissement de l’os dans le cas des métastases osseuses, ou encore promotion du couplage entre les nocicepteurs et les afférences sympathiques [8, 17].
L’augmentation de la libération synaptique des neuro transmetteurs excitateurs provoque l’ouverture des canaux NMDA et participe à la sensibilisation centrale différée et à son cortège de signes cliniques (hyperalgésie, allodynie et hyperpathie). L’hyperalgésie thermique induite par le NGF est d’installation rapide (quelques minutes), mais est restaurée plus rapidement que l’hyperalgésie et l’allodynie mécanique à l’installation plus progressive, ce qui sousentend des mécanismes d’hypersensibilité distincts et encore imparfaitement élucidés [11].
Plusieurs cellules inflammatoires synthétisent et libèrent le NGF (lymphocytes T et B, basophiles, éosinophiles, mastocytes et macrophages), montrant l’étroite relation entre la douleur et l’inflammation [13, 18]. Le NGF stimule la différenciation et la survie des mastocytes. Il active la dégranulation, donc la libération de nombreux médiateurs mastocytaires comme l’histamine et la sérotonine de façon très rapide, les cytokines (TNFα), les interleukines et les leucotriènes de façon plus retardée (quelques heures). Les quantités élevées de NGF dans les articulations arthrosiques sont d’ailleurs corrélées avec la densité des mastocytes [5]. Or la composante inflammatoire est de plus en plus reconnue comme partie prenante non exclusive d’une étiopathogénie complexe de l’arthrose, qui ne se résume pas à une simple dégradation cartilagineuse. Les microtraumatismes articulaires sont absorbés par le cartilage, l’os souschondral et les coussins adipeux qui libèrent par réaction des métalloprotéases et des agrécanases, altérant la matrice extracartilagineuse. Les voies pro-inflammatoires de l’immunité innée apportent des réponses de réparation inadaptées en activant les macrophages et les mastocytes synoviaux. Des médiateurs inflammatoires (les interleukines IL-1b et IL-6, le TNFα) deviennent les responsables de l’inflammation synoviale chronique de faible intensité [22].
À l’inflammation synoviale chronique de faible intensité s’ajoute l’inflammation neurogène liée aux neuropeptides SP et CGRP, déjà évoquée dans la sensibilisation périphérique différée : le NGF est produit en excès par la prolifération des kératinocytes ; la libération de substance P, de CGRP et d’histamine provoque la vasodilatation et augmente la perméabilité vasculaire ; puis la neurokinine A induit la contraction des fibres musculaires lisses des viscères et des vaisseaux sanguins (figure 5). La liaison d’un anticorps monoclonal sur le NGF empêche sa fixation sur le récepteur TrkA présent à la surface des nocicepteurs et des mastocytes. Les cascades inflammatoires neurogènes et issues de l’exacerbation de l’immunité innée pourraient être ainsi bloquées, afin de conférer à l’anticorps monoclonal anti-NGF une action plus préventive que curative contre l’inflammation articulaire. Cependant, il manque encore des données sur la compréhension du rôle physiopathologique du NGF et de ses récepteurs dans la régulation de la communication entre les systèmes nerveux et immunitaire.
Le NGF semble être un médiateur clé dans l’interaction entre ces deux systèmes en stimulant la neuro-inflammation via les neuropeptides et en modulant les réponses immunitaires innées et acquises. Une multitude d’effets, parfois contradictoires (pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires), caractérisent donc cette neurotrophine et il convient de restreindre les principales indications des anti-NGF au soulagement des douleurs, sans revendiquer absolument des effets anti-inflammatoires.
Conflit d’intérêts : Fondateur du réseau CAPdouleur, conférencier et activités de consulting en analgésie pour des organismes scientifiques et la plupart des laboratoires pharmaceutiques vétérinaires (dont Zoetis).
BDNF : brain-derived neurotrophic factor.
Fc : fragment cristallisable.
FcRn : neonatal Fc receptor.
Cmax : concentrations plasmatiques maximales.
Tmax : temps d’atteinte de la concentration maximale.
Ig : immunoglobulines.
NGF : nerve growth factor.
NMDA : N-méthyl-D-aspartate.
TNF : tumor necrosis factor.
TrkA : tropomyosin-related kinase A.
CGRP : calcitonin gene-related peptide.
SP : substance P.
Le BDNF est davantage impliqué dans la différenciation neuronale et les processus mnésiques et cognitifs. Il est synthétisé dans le ganglion de la racine dorsale de la mœlle épinière puis transporté par voie antérograde vers la corne dorsale et par voie rétrograde vers les terminaisons nerveuses libres. Son action bénéfique au développement des mécanorécepteurs est contrecarrée en cas d’inflammation périphérique par la phosphorylation de son récepteur TrkB : une cascade d’activations intracellulaires est source de sensibilisation centrale, donc d’une sensation de douleur prolongée. Son rôle dans la douleur est ainsi ambivalent, à la fois pronociceptif (sensibilisation centrale en condition inflammatoire) et antinociceptif (action gaba-ergique). L’augmentation de son expression est largement régulée par le NGF.
Les caractéristiques physiopathologiques détaillées dans cet article placent les anticorps monoclonaux anti-NGF au cœur de la lutte contre les mécanismes physiopathologiques de la douleur chronique ostéo-articulaire. Les particularités pharmacocinétiques présagent d’une efficacité à long terme, adoubée d’une innocuite inédite compte tenu de la spécificité de la cible et du mode d’élimination. Si les propriétés antalgiques paraissent indéniables, l’action antiinflammatoire semble plus contestable et de facto limitée à l’inflammation neurogène.
