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HÉMATOLOGIE
Médecine interne
Auteur(s) : Réjane Kerbrat-Copy*, Renaud Jossier**, Morgane Charbonneau***
Fonctions :
*VetRef, clinique de référés
7 rue James Watt
49070 Beaucouzé
La polyglobulie primaire, dont les manifestations cliniques sont variables, est une affection rare chez le chien. Une démarche diagnostique rigoureuse est nécessaire pour différencier une polyglobulie primaire d’une polyglobulie secondaire et mettre ainsi en place le traitement approprié.
Une chienne colley non stérilisée, âgée de 5 ans, est présentée en consultation pour des syncopes et des épisodes d’ataxie (photo 1). Correctement vaccinée et vermifugée, elle a des antécédents d’otites externes. Depuis deux mois et demi, elle présente une fatigabilité à l’effort et est abattue de façon intermittente.
La chienne a présenté trois épisodes de syncopes depuis l’apparition des symptômes, deux mois et demi plus tôt. Les propriétaires décrivent une perte brutale de connaissance d’une durée de quelques dizaines de secondes au cours d’une activité physique. La dernière syncope a eu lieu deux jours avant la consultation. Depuis la veille, l’abattement est plus marqué et la chienne présente des épisodes d’ataxie, qui ont motivé sa présentation en consultation.
L’examen clinique révèle une note d’état corporel de 6 sur 9, une polypnée et un léger saignement à la pression des mamelles. Le reste de l’examen général est normal, y compris l’évaluation neurologique et l’état d’hydratation. L’abattement et l’ataxie ne sont pas objectivés en consultation.
L’exploration d’un épisode de troubles nerveux passe tout d’abord par la réalisation d’un bilan hémato-biochimique. La numération formule sanguine montre une augmentation marquée de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des globules rouges (tableau 1, photo 2). La biochimie révèle une légère augmentation des protéines totales et de l’alanine aminotransférase (tableau 2). L’élévation de la lignée rouge à la numération formule sanguine permet d’identifier une polyglobulie. Bien qu’un léger accroissement de l’albumine et des protéines totales soit noté, la hausse sévère du taux d’hématocrite associée à l’absence de déshydratation clinique oriente vers une polyglobulie absolue et non relative. Le frottis sanguin n’indique pas d’anomalie morphologique sur la lignée rouge.
Des examens d’imagerie sont réalisés afin d’investiguer les causes d’une polyglobulie appropriée (affections cardiorespiratoires notamment), inappropriée (tumeur rénale sécrétrice d’érythropoïétine ou autre atteinte rénale) ou associée à une endocrinopathie (hypercorticisme). Les clichés de la radiographie thoracique, de l’échocardiographie et de l’échographie abdominale se révèlent normaux (photos 3 et 4).
L’exclusion de toutes ces causes de polyglobulie secondaire permet de conclure à une polyglobulie primaire. Un dosage de l’érythropoïétine est ensuite effectué afin d’étayer le diagnostic de polyglobulie primaire.
Une première phlébotomie est réalisée à la veine jugulaire après l’obtention des résultats des examens. Cet acte consiste à prélever un volume sanguin de 10 à 20 ml/kg au niveau d’une veine de gros calibre (veine jugulaire en première intention) afin de faire baisser l’hématocrite. Ce volume est ensuite remplacé par le même volume de cristalloïdes isotoniques pour prévenir un éventuel choc hypovolémique. Dans le cas présenté, un volume de 20 ml/kg est prélevé sous anesthésie générale et remplacé par la même quantité de chlorure de sodium. Cela entraîne une diminution de 16 % de l’hématocrite (microhématocrite à 74 % le lendemain de la phlébotomie). Huit jours plus tard, une numération formule de contrôle montre une nouvelle augmentation de l’hématocrite (88,7 %) et une deuxième phlébotomie du même volume que précédemment est alors pratiquée : l’hématocrite redescend à 72,5 %. Ces deux phlébotomies ont abouti à une diminution de l’hématocrite, donc à une prévention des troubles associés à la polyglobulie. Elles ont contribué à stabiliser cliniquement la chienne en attendant les résultats du dosage d’érythropoïétine et la mise en place d’un éventuel traitement étiologique.
Le résultat du dosage d’érythropoïétine est reçu huit jours après le prélèvement et sa valeur basse (3 mUI/ml, valeurs usuelles de 5 à 25 mUI/ml) confirme le diagnostic de polyglobulie primaire.
Un traitement à base d’hydroxyurée (Hydrea(1)) est mis en place à la dose initiale de 30 mg/kg par jour per os pendant dix jours.
Une amélioration de l’état général, avec notamment une absence de récidive des symptômes, est notée à la suite des phlébotomies. Par ailleurs, l’animal ne présente plus de saignements à la pression des mamelles.
Une numération formule sanguine de contrôle est réalisée cinq jours après l’administration d’hydroxyurée à la dose de 30 mg/kg par jour per os. L’hématocrite demeure dans les valeurs usuelles, à 55,6 %, ainsi que les plaquettes. Après dix jours de traitement, la posologie est diminuée à 15 mg/kg par jour per os. Cinq jours après l’initiation de cette nouvelle dose (soit quinze jours après le début du traitement), une nouvelle numération formule sanguine affiche un hématocrite à 50,9 %, toujours dans les valeurs usuelles
Cinq mois après le début du traitement, la chienne présente toujours un bon état général, sans récidive des signes cliniques, et l’hématocrite reste dans les normes (tableau 3).
La polyglobulie est définie comme une augmentation du taux de globules rouges dans le sang. Elle peut être soit relative lors de la diminution du volume plasmatique, soit absolue lors d’une réelle augmentation du nombre de globules rouges (figure 1) [3]. Les polyglobulies relatives s’observent en cas d’apport hydrique insuffisant ou de perte hydrique sévère, par exemple lors de diarrhée, de vomissements, de coup de chaleur, etc. [3]. Les polyglobulies absolues, dues à une augmentation de l’érythropoïèse, sont divisées en :
– polyglobulie primaire, lorsque l’augmentation de l’érythropoïèse est indépendante de la concentration en érythropoïétine, comme dans le cas décrit où une hausse de l’érythropoïèse a été observée alors que la concentration en érythropoïétine était diminuée ;
– polyglobulie secondaire, lorsqu’elle dépend de la concentration en érythropoïétine [3].
L’érythropoïèse est régulée principalement par l’érythropoïétine, une hormone synthétisée dans le cortex rénal. Cette dernière induit l’érythropoïèse lors d’hypoxie, la production d’érythropoïétine par le rein étant régulée par l’apport en oxygène. Une hypoxie rénale exerce donc un rétrocontrôle positif sur la sécrétion d’érythropoïétine. Ensuite, l’érythropoïétine produite stimule les précurseurs d’érythrocytes dans la moelle osseuse, entraînant une augmentation du nombre d’érythrocytes qui améliorent alors la capacité de transport de l’oxygène dans le sang [5].
Les polyglobulies secondaires sont dites appropriées lorsque l’augmentation d’érythropoïétine est consécutive à une hypoxie systémique (vie en altitude, troubles cardiorespiratoires chroniques, etc.). Elles sont dites inappropriées quand l’augmentation de l’érythropoïétine n’est pas consécutive à une hypoxie systémique (tumeur rénale sécrétrice d’érythropoïétine, atteinte rénale à l’origine d’une hypoxie rénale, etc.). Il existe en outre des polyglobulies associées à une endocrinopathie dans lesquelles la stimulation de l’érythropoïèse fait intervenir d’autres facteurs que l’érythropoïétine seule. Par exemple, lors d’hypercorticisme, l’augmentation de la cortisolémie stimule l’érythropoïèse. Lors de polyglobulie secondaire, l’augmentation de l’hémoglobine et de l’hématocrite demeure en général modérée [5].
La polyglobulie primaire est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par une augmentation chronique de l’hématocrite associée à une faible concentration en érythropoïétine circulante, sans maladie rénale ou néoplasie associée. Ces critères sont retrouvés dans le cas présenté (augmentation de l’hématocrite, faible concentration en érythropoïétine circulante, absence de maladie rénale ou de néoplasie). La mutation de l’oncogène JAK2 a été identifiée chez 90 % des patients humains présentant une polyglobulie primaire et sa détection est maintenant un critère majeur dans le diagnostic de la polyglobulie primaire [1]. La mutation de ce gène est à l’origine d’une hypersensibilité à l’érythropoïétine, probablement en amplifiant le signal déclenché par son récepteur. En conséquence, cela entraîne une production incontrôlée d’érythrocytes sans augmentation de la concentration en érythropoïétine, contrairement aux polyglobulies secondaires [6]. Chez le chien, cette mutation a été mise en évidence chez un individu présentant une polyglobulie primaire [1].
Chez les chiens, la polyglobulie primaire est rare. Elle affecte le plus souvent les femelles d’âge moyen, sans prédisposition de race, comme dans notre cas [5]. Les signes cliniques liés à une polyglobulie absolue (primaire ou secondaire) sont principalement ceux d’une hyperviscosité sanguine. Les muqueuses apparaissent hyperhémiées. Les troubles nerveux sont fréquents, comme les convulsions, l’amaurose, les trémulations, la parésie, les modifications de comportement ou encore l’ataxie comme dans ce cas. Ils sont principalement dus à l’hypoxie du tissu nerveux, secondaire à l’hyperviscosité sanguine. Cette hyperviscosité est associée à des troubles de la coagulation qui peuvent se manifester par des saignements ou des thromboses. Dans le cas présenté, des saignements au niveau des mamelles ont été objectivés. Une polyuro-polydipsie et une splénomégalie sont également possibles [2, 4]. Lors de polyglobulie secondaire, des signes liés à la cause sous-jacente peuvent aussi être présents, comme une cyanose, un souffle cardiaque, des masses, etc. [3].
Une polyglobulie doit être suspectée lorsque la valeur de l’hématocrite est supérieure à 65 % et que le taux d’hémoglobine est augmenté (au-delà de 18 g/dl) ainsi que le nombre de globules rouges (plus de 8,5 × 106/µl chez le chien).
Le diagnostic de polyglobulie primaire consiste ensuite principalement à éliminer les autres causes de polyglobulie (figure 2) [4].
Le recueil des commémoratifs doit s’intéresser au mode de vie du chien. En effet, s’il vit en altitude, donc dans un environnement où la teneur en oxygène de l’air est diminuée, la polyglobulie peut être appropriée. Il convient aussi de savoir si l’animal a présenté des troubles respiratoires (dyspnée, fatigabilité à l’effort, toux, etc.) susceptibles d’expliquer une polyglobulie appropriée. Certaines races, comme le greyhound, ont physiologiquement un hématocrite augmenté (en général autour de 60 %) [3, 5]. La chienne de notre cas ne vivait pas en altitude et aucun trouble respiratoire n’a été rapporté.
Un bilan biochimique doit être associé au bilan hématologique. Il permet notamment d’explorer la fonction rénale et une éventuelle polyglobulie inappropriée, une hyperalbuminémie qui est le signe d’une déshydratation (donc potentiellement d’une polyglobulie relative) et une hypoglycémie. Les hypoglycémies sont fréquemment associées aux polyglobulies absolues via la consommation de glucose par les hématies en surnombre. Le bilan biochimique du cas présenté était dans les normes, à l’exception d’une légère augmentation des protéines totales et de l’alanine aminotransférase. La couleur du sang doit aussi être examinée afin de vérifier et qu’il ne s’agit pas d’une méthémoglobinisation, observée lors de certaines intoxications (par exemple aux oignons ou au paracétamol). Lors de méthémoglobinisation, le sang prend une couleur chocolat, ce qui n’était pas le cas chez notre chienne [3]. Lorsque la polyglobulie relative a été écartée par l’absence d’éléments en faveur d’une déshydratation et qu’il s’agit bien d’une polyglobulie absolue, plusieurs examens doivent être réalisés afin de rechercher les causes de polyglobulie secondaire.
Des radiographies thoraciques et une échocardiographie permettent d’explorer une affection cardiorespiratoire à l’origine d’une polyglobulie appropriée par hypoxie des tissus, comme une affection pulmonaire chronique, un shunt cardiaque droite-gauche. Ces examens étaient normaux dans notre cas. Un angioscanner thoracique peut être indiqué pour l’exploration d’atypies vasculaires rares (fistules systémopulmonaires, par exemple). Il n’a pas été effectué chez la chienne, en raison de la très faible prévalence de ces atypies vasculaires et du coût important de l’examen pour les propriétaires. Une mesure de la pression artérielle en O2 permet d’objectiver l’hypoxie systémique, mais cette mesure n’était pas disponible dans notre cas.
Une échographie abdominale est nécessaire et permet d’évaluer l’aspect des reins et des surrénales. Une éventuelle tumeur rénale doit être recherchée, car certaines sécrètent de l’érythropoïétine. Une pyélonéphrite ou une amyloïdose peuvent moins fréquemment être à l’origine d’une augmentation de la concentration en érythropoïétine par hypoxie rénale. Ces atteintes peuvent donc conduire à une polyglobulie inappropriée [3, 5]. En cas d’hypertrophie des surrénales et/ou de signes cliniques en faveur d’un hypercorticisme (abdomen pendulaire, alopécie tronculaire symétrique, peau fine, etc.), un dosage de cortisol doit être réalisé, un hypercorticisme pouvant aussi être à l’origine d’une polyglobulie secondaire [5]. L’aspect échographique des reins et des surrénales était dans les normes pour notre cas. Étant donné l’absence de signes en faveur d’un hypercorticisme (signes cliniques et absence d’hypertrophie des surrénales à l’échographie), le choix de ne pas doser le cortisol a été fait, cette hypothèse étant peu probable. De plus, les tests diagnostiques (test de stimulation à l’ACTH ou test de freinage à la dexaméthasone) peuvent favoriser les thromboses et ne sont donc pas dénués de risque chez un animal présentant une hyperviscosité sanguine.
Lorsque toutes les causes de polyglobulies relative et secondaire sont écartées, il est possible de conclure à une polyglobulie primaire. Un dosage de l’érythropoïétine permet ensuite de confirmer le diagnostic. Si sa concentration est diminuée, il s’agit bien d’une polyglobulie primaire. Toutefois, si elle est dans les normes, il n’est pas possible de conclure, car certains chiens atteints de polyglobulie primaire présentent une concentration en érythropoïétine normale. L’exclusion de toutes les causes présentées précédemment ainsi qu’une concentration en érythropoïétine diminuée dans notre cas ont permis de conclure à une polyglobulie primaire. Lors de polyglobulie secondaire, la concentration en érythropoïétine reste parfois dans les valeurs usuelles [5].
La ponction (ou biopsie) de moelle osseuse n’apporte pas d’élément pour différencier une polyglobulie primaire d’une polyglobulie secondaire et est donc rarement réalisée en médecine vétérinaire. Dans les deux cas, une hyperplasie érythroblastique, avec maturation complète, est observée [4].
En médecine humaine cependant, la biopsie de moelle osseuse constitue l’un des trois critères majeurs pour le diagnostic de la polyglobulie primaire (avec la valeur de l’hémoglobine ou de l’hématocrite et la présence de la mutation du gène JAK2) et donne une indication pronostique négative si une fibrose médullaire est mise en évidence. À l’avenir, il n’est pas exclu que la biopsie de moelle osseuse prenne une place prépondérante dans le diagnostic des polyglobulies primaires chez le chien.
Le traitement de la polyglobulie primaire met en œuvre en premier lieu une phlébotomie (ou saignée) [4]. Les phlébotomies ont pour objectif de diminuer l’hyperviscosité sanguine afin d’améliorer la perfusion et l’oxygénation des tissus et résoudre ainsi les signes cliniques associés à cette hyperviscosité [2]. L’hématocrite doit idéalement descendre en dessous de 55 %. Elles sont réalisées en prélevant 10 à 20 ml/kg de sang (20 ml/kg dans la plupart des cas), remplacé en parallèle par le même volume d’un cristalloïde isotonique. Des phlébotomies peuvent être nécessaires régulièrement (toutes les quatre à huit semaines) afin de rester dans les valeurs d’hématocrite souhaitées [3]. Dans notre cas, deux phlébotomies ont été nécessaires (à J0 et J8) en attendant le résultat du dosage de l’érythropoïétine et la mise en place de l’hydroxyurée. Elles ont permis une diminution de 16 % de l’hématocrite et une stabilisation clinique de la chienne, bien que la valeur de l’hématocrite soit restée nettement au-dessus des normes (environ 70 %).
L’hydroxyurée, une molécule de chimiothérapie anticancéreuse, est fréquemment utilisée en cas de polyglobulie primaire. Elle permet de diminuer la fréquence des phlébotomies, voire de les arrêter selon la réponse au traitement. Son mécanisme d’action n’est pas parfaitement connu, mais elle a un effet myélosuppressif. Elle est administrée à la dose initiale de 30 mg/kg par jour per os en une prise, pendant sept jours, puis de 15 mg/kg par jour en une prise per os. La dose est adaptée par la suite en fonction de la réponse au traitement. Les effets indésirables possibles sont une anorexie, des vomissements, une alopécie et une hypoplasie de la moelle osseuse. Une numération formule sanguine doit être réalisée régulièrement afin de vérifier le maintien de l’hématocrite dans les valeurs souhaitées et l’absence de thrombopénie, de leucopénie ou d’anémie [3, 5]. L’hydroxyurée a permis une stabilisation clinique et de l’hématocrite dans notre cas, sans effets indésirables.
Le pronostic des polyglobulies relatives ou secondaires est variable et dépend de la cause. Le pronostic des polyglobulies primaires est réservé, mais certains cas restent asymptomatiques plusieurs années et des survies supérieures à six ans sont rapportées chez des animaux traités [3].
Conflit d’intérêts : Aucun
• Lors de polyglobulie, les signes cliniques sont liés à l’hyperviscosité sanguine (muqueuses hyperhémiées, troubles nerveux, saignements, etc.).
• Le diagnostic de polyglobulie primaire est établi après l’exclusion des autres causes de polyglobulie.
• L’hydroxyurée constitue le traitement étiologique d’une polyglobulie primaire. Il est généralement nécessaire de l’associer à des phlébotomies.
• Le pronostic est sombre sans traitement et réservé avec, bien que la survie puisse atteindre plusieurs années.
La polyglobulie primaire est une affection rare chez le chien, avec des signes cliniques variables. Elle doit faire partie du diagnostic différentiel de tout trouble nerveux ou saignement spontané. Son diagnostic passe par l’exclusion des autres causes de polyglobulie. Le pronostic reste réservé malgré une survie de plusieurs années dans certains cas rapportés. En médecine humaine, le diagnostic, le pronostic et la prise en charge ont subi de grandes avancées à la suite de l’avènement de la biologie moléculaire, au cours des dix dernières années. Des évolutions sont à prévoir également en médecine vétérinaire.
