BÉNÉFICE/RISQUE DE L’ASSOCIATION SPIRONOLACTONE-CHLORHYDRATE DE BÉNAZÉPRIL CHEZ LE CHIEN

Cardalis® est la seule spécialité pharmaceutique vétérinaire qui combine la spironolactone et le chlorhydrate de bénazépril (avec un ratio fixe de 8:1). Elle est indiquée (en association avec un diurétique, le cas échéant) pour le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive consécutive à une maladie valvulaire dégénérative mitrale chronique chez le chien. Le mélange spironolactone et chlorhydrate de bénazépril possède un effet antagoniste additif sur le système rénine-angiotensine-aldostérone qui affiche, lors d’une administration à long terme, un bénéfice clinique supérieur à celui conféré par le chlorhydrate de bénazépril seul chez les chiens atteints d’une forme légère, modérée ou sévère d’insuffisance cardiaque congestive (^tableau) [⁷].

BLOCAGE COMPLET DU SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTÉRONE

La (sur) stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone fait partie des mécanismes neuro-hormonaux induits par la diminution du débit cardiaque due à la maladie valvulaire dégénérative mitrale chez le chien [³]. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) réduisent les effets délétères du système rénine-angiotensine, mais ne semblent pas apporter davantage de bénéfices en ce qui concerne la morbi-mortalité sur le long terme, en raison de l’induction de mécanismes d’échappement (fuite de l’aldostérone) [¹, ², ⁵, ¹¹]. L’augmentation de la production d’aldostérone qui en résulte peut aggraver le pronostic clinique (effets inflammatoire et fibrotique) et justifie la stratégie d’associer un anti-aldostérone au traitement avec un IECA [⁴, ¹²].

INTÉRÊTS CLINIQUES

Peu d’études ont montré de manière évidente, sur le long terme, la supériorité du traitement qui bloque de façon combinée le système rénine-angiotensine-aldostérone (incluant IECA et spironolactone) sur celui sans spironolactone, chez des chiens atteints d’insuffisance­cardiaque congestive causée par une maladie valvulaire dégénérative mitrale [⁴, ¹³]. Dans leurs recommandations publiées en 2019, les experts de l’American College of Veterinary Internal Medicine (Acvim) conseillent d’associer un anti-aldostérone à un IECA pour la prise en charge de chiens souffrant d’insuffisance cardiaque congestive (stades C et D) due à une maladie val­vulaire dégénérative mitrale [¹⁰].

Cette recommandation a récemment été confortée par une étude multicentrique randomisée menée sur une durée de 360 jours, la benazepril spironolactone study [⁸]. Elle a montré que Cardalis® (spironolactone à 2 mg/kg, chlorhydrate de bénazépril à 0,25 mg/kg) apporte un bénéfice additionnel par rapport au chlorhydrate de bénazépril utilisé seul (à la dose de 0,25 mg/kg) chez des chiens atteints d’insuffisance cardiaque congestive consécutive à une insuffisance valvulaire mitrale, et traités simultanément avec du furosémide (moins de 8 mg/kg par jour per os).

Dans cette étude, le traitement à base de Cardalis® réduit le risque de mortalité, améliore la qualité de vie et prolonge le temps de survie des chiens atteints d’insuffisance cardiaque congestive légère, modérée ou sévère. En revanche, l’intérêt clinique de la combinaison spironolactone-chlorhydrate de bénazépril n’a pas été confirmé chez des chiens atteints d’une maladie valvulaire dégénérative mitrale dans sa phase asymptomatique, malgré des effets positifs avérés sur le remodelage myocardique [⁶].

BÉNÉFICE AUX MÉCANISMES MULTIPLES

L’intérêt clinique de l’association spironolactone-chlorhydrate de bénazépril réside dans la complémentarité et l’addi­tivité de leurs actions pharmacologiques. Ces deux molécules sont supposées limiter l’hypertrophie myocardique et exercer une action antifibrotique, deux effets qui résulteraient de la diminution de la sécrétion d’aldostérone (effet attribué au bénazéprilate) et de l’antagonisme compétitif de ses récepteurs minéralocorticoïdes aux niveaux cardiaque, vasculaire et rénal [⁷, ⁴, ⁶, ⁹]. La réduction de la fibrose limiterait le remodelage myocardique et valvulaire et contribuerait ainsi à l’amélioration des fonctions systolo-diastolique et endothéliale. L’effet cardioprotecteur apporté par l’association de spironolactone et de chlorhydrate de bénazépril est également relié à une diminution de la pression artérielle grâce à l’augmentation de la natriurèse et à une vasodilatation périphérique (réduction de la précharge et de la postcharge).

UTILISATION PRATIQUE

Cardalis® est disponible sous la forme de comprimés aromatisés à croquer. Il doit être administré par voie orale avec la nourriture à une dose quotidienne de 0,25 mg/kg de chlorhydrate de bénazépril et de 2 mg/kg de spironolactone. L’association de ces deux molécules possède un bon profil de sécurité, presque identique à celui du chlorhydrate de bénazépril seul. Des épisodes de diarrhées et de vomissements peuvent toutefois survenir, mais ils sont le plus souvent transitoires. Cardalis® n’augmente pas davantage le risque d’hyper­kaliémie que le chlorhydrate de bénazépril seul, mais la fonction rénale et le taux sérique du potassium doivent être systématiquement contrôlés avant et pendant le traitement chez les chiens souffrant d’une insuffisance rénale [⁷].

Références

• 1. Ames MK, Atkins CE, Lantis AC et coll. Evaluation of subacute change in RAAS activity (as indicated by urinary aldosterone:creatinine, after pharmacologic provocation) and the response to ACE inhibition. J. Renin. Angiotensin Aldosterone Syst. 2016;23:17 (1):1470320316633897.
• 2. Ames MK, Atkins CE, Eriksson A et coll. Aldosterone breakthrough in dogs with naturally occurring myxomatous mitral valve disease. J. Vet. Cardiol. 2017;19 (3):218-227.
• 3. Atkins CE, Häggström J. Pharmacological management of myxomatous mitral valve disease in dogs. J. Vet. Cardiol. 2012;14:165-184.
• 4. Bernay F, Bland JM, Häggström J et coll. Efficacy of spironolactone on survival in dogs with naturally occurring mitral regurgitation caused by myxomatous mitral valve disease. J. Vet. Intern. Med. 2010;24 (2):331-341.
• 5. Bomback A, Klemmer P. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007;3 (9):486-492.
• 6. Borgarelli M, Ferasin L, Lamb K et coll. DELay of Appearance of sYmptoms of canine degenerative mitral valve disease treated with spironolactone and benazepril: the DELAY study. J. Vet. Cardiol. 2020;27:34-53.
• 7. Cardalis. EPAR product information. CVMP assessment report for Cardalis. European Medicines Agency. 2012. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/cardalis-epar-public-assessment-report_en.pdf
• 8. Coffman M, Guillot E, Blondel T et coll. Clinical efficacy of a benazepril and spironolactone combination in dogs with congestive heart failure due to myxomatous mitral valve disease: the benazepril spironolactone study (BESST). J. Vet. Intern. Med. 2021;35 (4):1673-1687.
• 9. Jaisser F, Farman N. Emerging roles of the mineralocorticoid receptor in pathology: toward new paradigms in clinical pharmacology. Pharmacol. Rev. 2016;68 (1):49-75.
• 10. Keene BW, Atkins CE, Bonagura J et coll. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J. Vet. Intern. Med.2019;33:1127-1140.
• 11. Paul M, Mehr AP, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol. Rev. 2006;86 (3):747-803.
• 12. Schrier RW. Aldosterone “escape” versus “breakthrough”. Nat. Rev. Nephrol. 2010;6:61.
• 13. Schuller S, Van Israel N, Vanbelle S et coll. Lack of efficacy of low-dose spironolactone as adjunct treatment to conventional congestive heart failure treatment in dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2011;34 (4):322-331.