Retrouvez tous vos contenus sur mobile avec l'application du Point Vétérinaire.
Téléchargez gratuitement l'application !
Retrouvez tous vos contenus sur mobile avec l'application du Point Vétérinaire.
Téléchargez gratuitement l'application !
REPRODUCTION BOVINE
Article original
Auteur(s) : Sylvie Chastant
Fonctions : Unité de reproduction
ENV de Toulouse
23, chemin des Capelles
31300 Toulouse
Si l’inflammation est nécessaire au déroulement physiologique de nombreuses étapes de la reproduction, elle peut devenir pathologique si elle persiste ou devient trop intense.
De nombreuses étapes du processus de reproduction nécessitent l’intervention de phénomènes inflammatoires. En particulier, des événements cruciaux du cycle (l’ovulation, la mise en place puis la dégénérescence du corps jaune) ou de la période post-partum (l’expulsion placentaire et l’involution utérine) mettent en jeu le relargage de cytokines, une vasodilatation et une infiltration de cellules immunitaires. Toute physiologique qu’elle soit(1), l’inflammation devient pathologique si elle persiste anormalement et/ou si elle est d’intensité exagérée.
Le tractus génital femelle est naturellement équipé pour reconnaître les agents pathogènes et les lésions. Ainsi, des récepteurs de type Toll (Toll-like receptors ou TLR), portés en particulier par les cellules épithéliales et stromales de l’endomètre, sont capables d’identifier la présence de bactéries [25]. Or, immédiatement après le vêlage, la cavité utérine est physiologiquement colonisée par des bactéries d’origine environnementale. Les récepteurs TLR sont alors activés, des cytokines inflammatoires sont libérées, ce qui déclenche la diapédèse des leucocytes du torrent sanguin vers la lumière utérine. Ces cellules blanches constituent une ligne de défense cruciale de l’appareil génital, grâce à leur fonction phagocytaire [26]. Une mobilisation rapide, mais intense, des leucocytes est donc garante de la santé utérine post-partum [11].
Mais une fois le danger initial d’invasion microbienne post-partum maîtrisé, il est important que l’inflammation soit éteinte, au risque qu’elle ne devienne chronique et délétère par elle-même. Des performances de reproduction optimales nécessitent donc que l’animal soit d’abord capable de développer une réponse inflammatoire aiguë et rapide pour contrôler, dans un délai court, l’invasion microbienne. Dans un deuxième temps, après l’élimination de l’agent pathogène, il est tout aussi important que l’animal soit capable de contrôler l’inflammation elle-même, de l’éteindre de façon à permettre les processus de réparation tissulaire. Du point de vue de la santé utérine, après la mobilisation intense des polymorphonucléaires dès la première semaine après le vêlage, leur pourcentage sur les frottis endométriaux doit tomber en dessous de 5 % entre vingt et un et trente-cinq jours après le vêlage, atteignant un nadir (0 à 1 %) environ quarante-cinq jours post-partum, et il doit rester à ce niveau presque nul jusqu’au moment de l’insémination (figure 1) [2, 7, 20].
Mais ce fin réglage de l’inflammation utérine – massive pendant la première semaine après le vêlage, rapidement maîtrisée et finalement éteinte à la fin du premier mois, puis réactivée transitoirement pendant quelques heures après l’insémination(1) – est un processus complexe chez la vache laitière. Selon les publications, l’inflammation utérine persiste encore au moment de l’insémination chez 28 à 57 % des vaches prim’holstein étudiées (photo 1). En effet, le contrôle de l’inflammation n’est pas une extinction passive, mais nécessite plutôt l’activation de voies anti-inflammatoires, rendue difficile par le contexte métabolique délicat de la période post-partum [16, 24]. De trois semaines avant et jusqu’à trois semaines après le vêlage (période de transition), les vaches laitières sont confrontées à un bilan énergétique négatif (avec une production d’acides gras non estérifiés), un stress oxydatif (production de radicaux libres), ainsi qu’une acidose digestive et un stress social qui les mettent dans une situation proinflammatoire (figure 2). De plus, un cercle vicieux s’installe, en raison de l’énorme dépense énergétique associée au phénomène inflammatoire lui-même : les vaches consomment plus de 1 kg de glucose au cours des heures qui suivent une injection de lipopolysaccharide bactérien, une dépense quasiment équivalente au besoin d’entretien [10]. L’épuisement des nutriments cellulaires clés (comme le glucose) réduit ensuite les réponses inflammatoires, ce qui compromet la capacité des animaux à répondre suffisamment aux agents pathogènes, et entraîne la persistance des infections et de l’inflammation chronique.
La tendance à une hyperactivité des systèmes proinflammatoires et l’instabilité du contrôle de l’inflammation chez la vache laitière en phase postpartum sont illustrées par le suivi des frottis endométriaux : même lorsque l’inflammation utérine est résolue entre quarante et quarante-cinq jours après le vêlage (0 % de polymorphonucléaires), des épisodes transitoires de réactivation (jusqu’à 40 % de PMN) sont observables à 60 jours post-partum [7]. Cela explique pourquoi les vaches diagnostiquées indemnes d’endométrite environ trente jours après le vêlage peuvent présenter un contenu utérin purulent au moment de l’insémination artificielle, probablement en raison d’une perturbation de l’équilibre entre les systèmes proinflammatoires et antiinflammatoires.
À ce jour, leur incapacité à réguler à la baisse l’inflammation est probablement un facteur limitant majeur de la fertilité chez les vaches laitières modernes. La persistance d’une inflammation utérine lors de l’insémination est fréquente et son impact sur le taux de réussite de cette dernière est dramatique (de l’ordre de quinze points) [7]. La santé utérine est donc plutôt dépendante de la tolérance de l’endomètre aux agents pathogènes (capacité à limiter la gravité de la maladie induite) que de sa résistance à ces derniers (capacité à limiter leur développement) [26].
Une inflammation excessive ou persistante a un impact délétère sur la fertilité, non seulement si elle est intra-utérine, mais également si le site est extragénital. À partir d’un site inflammé, quelle que soit sa localisation, des cytokines sont libérées dans la circulation générale et affectent la synthèse de l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (GnRH) et de l’hormone lutéinisante (LH), la croissance folliculaire (donc la qualité des ovocytes, l’ovulation, et la qualité du corps jaune), la stéroïdogenèse folliculaire (donc l’expression des chaleurs), la fécondation, la durée de vie du corps jaune, le développement et la survie de l’embryon (figure 3) [22]. Les mammites, les inflammations podales ou digestives (en cas d’acidose), toutes très répandues chez la vache laitière, sont ainsi susceptibles de réduire la fertilité en affectant de nombreuses étapes du processus de reproduction.
La réserve ovarienne est le stock de follicules primordiaux présents dans l’ovaire. Elle est constituée et maximale au cours de la vie fœtale, vers cinq mois de gestation, puis ne fait que diminuer au fur et à mesure de la sortie des follicules, lorsqu’ils entrent en croissance. Chez l’homme et la souris, l’inflammation chronique est rendue responsable de la destruction et/ou de l’activation prématurée des follicules primordiaux, à l’origine d’une baisse de la réserve ovarienne, donc d’une insuffisance ovarienne prématurée (phénomène dit d’inflamm-aging, traduisible par “inflammation due au vieillissement”) [15]. Chez les bovins, en considérant la période post-partum comme une phase d’inflammation prolongée, avec un stress oxydatif excessif et une libération d’acides gras, des dommages inflammatoires pourraient être infligés au pool folliculaire en réserve, diminuant la fertilité de façon chronique [10, 24].
Plusieurs situations anovulatoires sont associées à une augmentation de l’expression de cytokines proinflammatoires dans la granulosa (interleukines IL1α, IL6 et tumor necrosis factor α), chez l’homme (syndromes du follicule lutéinisé non rompu, des ovaires polykystiques) et chez la vache (échec de l’ovulation et persistance folliculaire, kyste folliculaire) [1, 27].
L’inflammation entraîne des altérations de la composition du liquide folliculaire qui diminuent la capacité de l’ovocyte à achever sa méiose, à être fécondé et à initier le développement d’un conceptus. Les médiateurs inflammatoires sont responsables de la formation aberrante de fuseaux et d’anomalies de la méiose [4].
L’inflammation qui affecte les fonctions cellulaires de la granulosa et de la thèque (avant l’ovulation) et des cellules lutéales (après l’ovulation) est associée à un dysfonctionnement du corps jaune et à des concentrations circulantes insuffisantes de progestérone, l’une des principales causes d’infertilité chez les vaches modernes [8, 23].
L’inflammation peut avoir des effets contraires sur la durée de vie du corps jaune, sans doute en raison de l’équi libre des cytokines sécrétées. L’effet dépend notamment des proportions relatives de prostaglandine F2α (lutéolytique) et de prostaglandine E2 (lutéotrope), ainsi que de la quantité de TNFα sécrétée [13]. Si la PGE2α est dominante, la durée de vie du corps jaune est allongée, et une phase lutéale prolongée a lieu (corps jaune persistant). De fortes concentrations de TNFα augmentent la durée de vie du corps jaune, tandis que de faibles doses semblent la raccourcir. La phase lutéale perdure alors au-delà de vingt jours et peut atteindre plus de cent jours. À l’inverse, si la quantité de PGF2α est supérieure, le cycle peut être raccourci, avec une phase lutéale courte. En race prim’holstein, respectivement 27 % et 36 % des vaches développent une phase lutéale prolongée ou courte au cours des cent quarante premiers jours post-partum [6].
L’inflammation peut affecter la survie de l’embryon par différentes voies, en raison de son effet délétère sur la qualité des ovocytes et sur la fonction du corps jaune, mais également en créant un microenvironnement utérin inadéquat, ainsi que via l’effet direct des cytokines sur les cellules embryonnaires et/ou placentaires [14]. L’inflammation limite l’élongation de l’embryon et la synthèse d’interféron tau, elle interfère donc avec la reconnaissance maternelle de la gestation et augmente ainsi le risque de mortalité embryonnaire. Plus tard, si la gestation se pour suit, l’exposition à une inflammation diminue le poids placentaire à partir du 42e jour de gestation [19, 23]. Fait intéressant, les maladies inflammatoires maternelles sont même associées à des changements de type inflammatoire dans l’expression des gènes au sein des cellules du conceptus [23].
L’inflammation est ainsi impliquée dans de nombreuses affections de la reproduction, notamment les anomalies de la reprise ovarienne de la cyclicité (ovulation retardée, phases lutéales courtes, corps jaune persistant), la métrite ou endométrite, et le syndrome repeat breeder (infertilité à chaleurs normales). La variété des cibles sensibles à l’inflammation (ovocyte, embryon ou placenta) explique qu’elle affecte les performances de reproduction à court, moyen et long termes. Par exemple, la mammite a un impact négatif, qu’elle survienne longtemps avant la première insémination artificielle (même au cours du premier mois après le vêlage), entre la première insémination et la fécondation ou après la fécondation, avec une période à risque qui s’étend de trois semaines avant l’insémination et jusqu’à trente jours après [4]. La même observation a été faite avec les conséquences à long terme de la métrite sur la fonction ovarienne, longtemps après la guérison de la maladie [21]. Cet effet retardé de l’inflammation sur l’ovaire rappelle la fameuse hypothèse de Britt, qui permet d’expliquer l’effet décalé d’un bilan énergétique négatif sur la fertilité [3].
De même, l’inflammation est à l’origine d’altérations durables de l’utérus : elle peut persister pendant plusieurs mois sous la forme de foyers lymphocytaires inflammatoires au sein de la paroi endométriale, même pendant la gestation suivante [19]. Lorsque des vaches ayant présenté en période post-partum une affection inflammatoire (rétention des membranes fœtales, métrite, mammite, boiterie ou troubles respiratoires et digestifs) sont utilisées comme receveuses d’embryons, le taux de gestation est réduit et celui des avortements est augmenté par rapport aux taux observés chez des vaches initialement saines. L’effet de l’inflammation sur la reproduction s’étend bien au-delà de la résolution de la maladie, jusqu’à quatre mois plus tard [23]. Cet effet à long terme pourrait même s’étendre jusqu’à la génération suivante. Des effets transgénérationnels (épigénétiques) de l’inflammation maternelle sont suspectés, même s’ils restent controversés. Pour Ribeiro et Carvalho, chez les veaux femelles nés de vaches malades (rétention des membranes fœtales, métrite, mammite, boiterie ou troubles respiratoires et digestifs), l’incidence de la mortalité et de la morbidité avant leur premier vêlage est significativement plus faible que chez les génisses nées de vaches saines [22]. À l’inverse, selon Ling et ses collègues, les veaux nés de vaches affichant une concentration sérique d’haptoglobine plus élevée (protéine de phase aiguë) à la fin de la gestation ont présenté une concentration plasmatique de TNFα plus faible après un challenge au lipopolysaccharide, ce qui suggère une réponse immunitaire moins efficace [18].
(1) Voir la partie 1 : l’inflammation, un processus physiologique, dans le Point vétérinaire n° 411 de novembre 2020.
Conflit d’intérêts : Aucun
• La réponse inflammatoire des vaches doit être aiguë et rapide au vêlage, pour maîtriser dans un délai court l’invasion microbienne. Puis, après l’élimination de l’agent pathogène, l’inflammation elle-même doit être contrôlée pour permettre les processus de réparation tissulaire.
• L’inflammation utérine persiste encore au moment de l’insémination chez 28 à 57 % des vaches prim’holstein, selon les études.
• Une inflammation excessive ou persistante a un impact délétère sur la fertilité, non seulement s’il s’agit d’une inflammation utérine, mais aussi si le site est extragénital. Les maladies inflammatoires affectent de nombreuses étapes de la reproduction.
• Une gestion nutritionnelle appropriée pendant la période de transition (équilibre énergétique, différence anions-cations alimentaires et réserves en antioxydants), ainsi que l’usage d’immunomodulateurs en lieu et place des anti-inflammatoires constitueraient des pistes pour une meilleure régulation.
L’inflammation est un double processus, obligatoire à de nombreuses étapes du processus de reproduction et néfaste pour la fertilité s’il est excessif ou persistant. L’optimisation du taux de réussite de l’insémination ne dépend donc pas de la suppression de l’inflammation, mais de sa régulation fine. La vache doit être capable de générer des réactions inflammatoires intenses et, plus difficile, de les contrôler et de les juguler rapidement, ce qui est rendu complexe par les défis métaboliques post-partum. Cette nécessité d’une régulation plutôt que d’une suppression explique sans doute pourquoi l’administration d’anti-inflammatoires ne montre pas systématiquement d’effet positif sur les performances de reproduction [5]. Une approche totalement différente, visant une meilleure régulation de l’inflammation, repose sans doute sur une gestion diététique appropriée pendant la période de transition, en ciblant l’équilibre énergétique, la balance anions-cations alimentaires et les réserves en antioxydants [16]. Les immunomodulateurs, plutôt que les anti-inflammatoires, constituent une stratégie élégante (comme le pegbovigrastim, un analogue à action prolongée du facteur de stimulation des colonies de granulocytes bovins, récemment disparu de la pharmacopée vétérinaire) [12]. L’option génétique est également prometteuse, avec la sélection de femelles dotées de hautes compétences de régulation immunitaire [9].
