L’INFLAMMATION, AMIE OU ENNEMIE DE LA REPRODUCTION DES BOVINS ? - Le Point Vétérinaire n° 411 du 01/11/2020
Le Point Vétérinaire n° 411 du 01/11/2020

REPRODUCTION BOVINE

Article original

PARTIE 1 : PROCESSUS PHYSIOLOGIQUE

Auteur(s) : Sylvie Chastant

Fonctions : Unité de reproduction
ENV de Toulouse
23, chemin des Capelles
31300 Toulouse
sylvie.chastant@envt.fr

Contrairement aux idées reçues, l’inflammation est nécessaire au déroulement physiologique de nombreuses étapes de la reproduction.

Bien que baptisés de noms en “-ite”, les troubles de la reproduction ont longtemps été associés à diverses infections bactériennes. Pourtant, l’inflammation (stérile) est actuellement identifiée comme un facteur limitant majeur et fréquent des performances de reproduction. Dans une approche médicale, l’inflammation est considérée comme un processus délétère, une réponse non souhaitée, menant à une dysfonction immunitaire, à un détournement des nutriments au détriment des fonctions productives, à des lésions tissulaires, à un sepsis, à des défaillances d’organes, voire à la mort. Néanmoins, du point de vue biologique, l’inflammation (incluant le relargage de chimiokines et cytokines, une vasodilatation et une infiltration de cellules immunitaires) est la première réponse immunitaire d’un organisme face à une infection microbienne ou à des lésions tissulaires.

L’appareil génital femelle étant exposé physiologiquement à une série de lésions tissulaires (comme l’ovulation) et à des invasions bactériennes intra-utérines (après le vêlage, à l’insémination/accouplement via le sperme), l’inflammation fait également partie de la physiologie de la reproduction.

D’autres processus reproductifs comme le développement et la dégénérescence du corps jaune, ou encore la reconnaissance maternelle de la gestation, présentent des similitudes avec les événements inflammatoires. Dans cette première partie, il s’agit donc de montrer comment, à de nombreuses étapes du processus, l’inflammation fait partie intégrante de la reproduction des bovins. Néanmoins, pour rester physiologique, l’inflammation doit être finement régulée, tant en intensité qu’en durée, aspects qui seront développés dans un second volet.

RÉACTION INFLAMMATOIRE DÉVELOPPÉE PAR LES TISSUS GÉNITAUX

Le tractus génital femelle est naturellement équipé pour reconnaître les agents pathogènes et les lésions : certaines cellules utérines et ovariennes de la vache expriment des récepteurs capables d’identifier des signatures moléculaires microbiennes (PRR, aussi appelés capteurs de “danger”) ou des molécules appartenant à l’hôte, indiquant une lésion cellulaire (fragments d’ADN, contenu mitochondrial, etc.) [19]. Chez les bovins, les récepteurs transmembranaires de type Toll (TLR) sont probablement les PRR les plus classiques, exprimés par les cellules de la granulosa, par les cellules épithéliales de l’oviducte, les cellules épithéliales et stromales de l’endomètre [9].

Tous ces compartiments sont ensuite capables de générer une réponse immunitaire précoce : la reconnaissance d’une présence bactérienne ou de lésions par les cellules génitales déclenche la libération de médiateurs pro-inflammatoires, comme le tumor necrosis factor alpha (TNFα) ou les interleukines (IL-1 et IL-8), ainsi que de peptides antimicrobiens. Les cellules immuniStaires (principalement les polymorphonucléaires, ou PMN) sont par conséquent attirées vers le site de l’infec tion et/ou de la lésion, assurant la phagocytose des micro-organismes envahisseurs ou des fragments cellulaires, ainsi que la génération de radicaux libres (ROS) et la libération d’enzymes protéolytiques [18]. Les cytokines pro-inflammatoires induisent également des événements microcirculatoires importants, à court (vasodilatation) et long termes (néoangiogenèse contribuant à la cicatrisation des tissus).

INFLAMMATION PHYSIOLOGIQUE À DE NOMBREUSES ÉTAPES

En plus de jouer un rôle central dans l’immunité innée, l’inflammation est essentielle au succès de la reproduction des vaches, car des processus de type inflammatoire sont impliqués dans chaque étape de la fertilité : cycle (ovulation, développement du corps jaune, lutéolyse), autour de la fécondation et, plus tard, dans l’expulsion des membranes fœtales et l’involution utérine post-partum.

1. Ovulation

L’ovulation s’accompagne de nombreux signes classiques d’inflammation locale, avec la production de médiateurs inflammatoires, l’augmentation locale du flux sanguin, une infiltration leucocytaire, un gonflement, une digestion tissulaire et finalement une réparation tissulaire [4]. Les premiers tissus à répondre au pic d’hormone lutéinisante sont les cellules de la granulosa et de la thèque (figure 1) : ils sécrètent de grandes quantités de TNFα, d’IL-1 et IL-8 dans le liquide antral. Neutrophiles et macrophages envahis sent alors le follicule préovulatoire (photo 1). Ces cellules régulent la réorganisation de la paroi du follicule, la destruction de la lame basale de la granulosa qui autorise son invasion par les cellules endothéliales vasculaires. L’apex du follicule est digéré par des enzymes protéolytiques et les médiateurs inflammatoires induits par l’hormone lutéinisante initient l’expansion du cumulus, permettant ensuite le détachement puis l’expulsion de l’ovocyte lors de l’ovulation (figure 2, photo 2). Plusieurs observations prouvent que l’inflammation est indispensable à l’ovulation : un traitement par des anticorps dirigés contre IL-8 ou contre les neutrophiles supprime ou diminue (respectivement) le taux d’ovulation ; l’administration d’antiprotéases bloque l’ovulation ; aucune augmentation du débit sanguin n’est observée autour des gros follicules qui finiront par échouer à ovuler [15].

2. Développement du corps jaune

Après l’ovulation, un saignement remplit la cavité antrale (photo 3), la paroi folliculaire est colonisée par une grande variété de cellules immunitaires sécrétant de nombreuses cytokines (TNFα, interféron omega, interleukines, prostaglandines), ainsi que par des facteurs angiogéniques. La paroi folliculaire est alors rapidement remodelée, grâce à une angiogenèse immédiate (photo 4) et à une différenciation des cellules de la granulosa et thécales en tissu lutéal (figure 3). L’ancienne cavité antrale du follicule se trouve alors comblée. Si l’ovulation peut être assimilée à une lésion physiologique spécifique, le développement du corps jaune peut être comparé à une phase de réparation tissulaire et de guérison des organes.

3. Lutéolyse

Tout comme sa formation, la lyse du corps jaune est un processus de type inflammatoire. La lutéolyse est même considérée comme un phénomène aigu : dans les minutes qui suivent un pic endogène ou une injection de prostaglandine F2alpha (PGF2α), les leucocytes sont recrutés dans le corps jaune et le flux sanguin lutéal augmente [6, 14]. Il est intéressant de noter que cette augmentation du débit sanguin n’est pas observée dans un corps jaune réfractaire à la PGF2α [15]. Un peu plus tard, dès deux heures, la libération de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1β et interféron Y) provoque l’apoptose (mort) des cellules lutéales, phagocytées par les macrophages, et ainsi la régression du corps jaune. Le grand nombre de cellules immunitaires observées dans le corps jaune six à vingt-quatre heures après le pic de PGF2α est considéré comme essentiel pour faire disparaître rapidement le corps jaune [20]. Comme décrit précédemment, le TNFα est également impliqué dans le développement du corps jaune : cette cytokine aurait un effet dose-dépendant, lutéotrope à fortes doses ou lutéolytique à faibles doses. Quatre heures après la libération de PGF2α, le flux sanguin est revenu au niveau prélutéolytique et disparaît totalement après vingt-quatre heures [14].

4. Réaction après l’accouplement

Les spermatozoïdes, le plasma séminal ou les diluants sont reconnus comme des “dangers” par le tractus génital et peuvent induire une réaction inflammatoire par l’activation des PRR. L’accouplement ou l’insémination artificielle sont ainsi suivis d’un afflux physiologique de neutrophiles dans la lumière utérine qui culmine une à douze heures après (photo 5). Cette réaction, dite postcoïtale, a été observée dans l’utérus, le col de l’utérus et le vagin, mais pas dans l’oviducte (bien que moins bien étudiée et probablement plus complexe). Comme les bactéries, les spermatozoïdes sont phagocytés par les neutrophiles [13]. L’élimination rapide du sperme pourrait empêcher les réponses immunitaires acquises contre les spermatozoïdes chez les mères, car il est important pour le développement ultérieur de l’embryon que le tractus génital femelle reste tolérant aux antigènes paternels [9]. Chez les bovins, 60 % des spermatozoïdes sont éliminés six heures après l’insémination artificielle. Au bout de douze à vingt-quatre heures, il ne reste que quelques pourcents de spermatozoïdes dans l’appareil génital, la majorité se trouvant dans le vagin. La réaction inflammatoire est de courte durée (au maximum vingt-quatre heures), spermatozoïdes et bactéries sont vite éliminés, après quoi l’endomètre revient rapidement à un état non inflammatoire, prêt à recevoir l’embryon après son transit dans l’oviducte. S’il est facilement concevable qu’une réponse postaccouplement excessive ou persistante peut diminuer le taux de survie des embryons, l’absence de réaction de l’appareil génital de la vache après l’insémination (pas de mobilisation intra-utérine des leucocytes quatre heures après) est associée à une diminution du taux de gestation [10].

La situation est différente et plus complexe dans l’oviducte, lieu de la fécondation et des quatre premiers jours de vie de l’embryon, qui nécessitent tous deux l’absence d’inflammation. Or trois facteurs concourrent au développement d’une réaction inflammatoire dans l’oviducte : la contamination bactérienne d’origine utérine, consécutive à l’ouverture du col lors de l’œstrus et à l’acte d’insémination ; la présence d’antigènes paternels (donc étrangers) portés par le sperme puis l’embryon ; enfin le liquide antral riche en cytokines inflammatoires, expulsé de la cavité antrale lors de l’ovulation. Or, en présence d’hormone lutéinisante et d’œstradiol (donc lors de l’œstrus), l’oviducte génère un état d’immunotolérance qui assure la survie des spermatozoïdes jusqu’à la fécondation [13]. De plus, à l’issue de leur remontée dans l’appareil génital, les spermatozoïdes se fixent aux cellules épithéliales de l’oviducte en attendant l’ovulation : cette fixation supprime l’activité phagocytaire des polynucléaires neutrophiles et la synthèse des cytokines (via une synthèse de prostaglandines E2).

5. Expulsion placentaire

La maturation placentaire, qui conduit à l’expulsion des membranes fœtales, implique également des mécanismes inflammatoires (photo 6), principalement l’activité protéasique et le chimiotactisme des leucocytes [1]. Au cours du troisième trimestre de gestation, les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité fœtal (CMH) de classe 1 commencent à être exprimées par les cellules placentaires et déclenchent une réponse maternelle (le fœtus étant une allogreffe) [3]. Les leucocytes sont recrutés à travers le placenta via plusieurs cytokines (TNFα, IL-2 et IL-8) [8, 11]. En outre, les activités protéasiques (métalloprotéinase matricielle et collagénase) augmentent dans les parties maternelle et fœtale du placenta [1, 12]. Les deux composants inflammatoires (leucocytes et enzymes) contribuent au relâchement, puis au détachement des villosités (photo 7). L’importance de processus inflammatoires efficaces dans l’expulsion placentaire chez la vache est bien démontrée par la surexpression des gènes du système anti-inflammatoire et la diminution de l’expression des promoteurs de l’activité protéolytique en cas de rétention placentaire spontanée, même si cela n’est pas systématiquement signalé (photo 8) [16, 21].

6. Involution utérine post-partum

Après la naissance du veau, la lumière utérine, remplie de débris cellulaires et tissulaires d’origine placentaire et maternelle, est physiologiquement colonisée par des bactéries [17]. Les dommages et l’invasion bactérienne provoquent un afflux cellulaire immédiat et massif, dont l’intensité affecte les performances de reproduction. Les vaches capables de développer une réponse inflammatoire précoce, avec plus de 35 à 40 % de neutrophiles sur les frottis endométriaux sept jours après le vêlage, ont ensuite des intervalles vêlage-insémination fécondante plus courts que les vaches qui ne sont pas capables d’une mobilisation cellulaire aussi intense (figure 4) [5]. L’arrivée massive des cellules immunitaires favorise sans doute une élimination précoce des bactéries, donc des stimuli inflammatoires de la cavité utérine. L’inflammation est ainsi bénéfique pour l’animal dans les premiers temps du post-partum. Cependant, il est important de distinguer la mobilisation cellulaire intra-utérine locale, bénéfique, de l’inflammation systémique, évaluée par la concentration sanguine d’haptoglobine par exemple, qui est, à l’inverse, associée à une diminution des performances de reproduction ultérieures [2].

Références

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Conflit d’intérêts : Aucun

Points clés

• L’inflammation est un processus physiologique nécessaire au bon déroulement de la reproduction.

• Le tractus génital femelle est naturellement équipé pour reconnaître les agents pathogènes et les lésions, grâce à des récepteurs capables de distinguer les signatures moléculaires microbiennes et celles des molécules appartenant à l’hôte libérées lors de lésions cellulaires.

• L’inflammation est indispensable à l’ovulation, au développement du corps jaune et à sa lyse.

• Après l’accouplement, la réaction inflammatoire dans l’utérus et le vagin, de courte durée, conduit à l’élimination des spermatozoïdes et des bactéries. Puis l’endomètre revient à un état non inflammatoire, favorable à l’accueil de l’embryon

CONCLUSION

L’inflammation, qui génère la libération de cytokines, la migration de cellules blanches et l’angiogenèse, est donc impliquée dans le bon déroulement de nombreuses étapes de la reproduction : l’ovulation, le développement et la lyse du corps jaune, la clairance de l’appareil génital après l’insémination et après le vêlage. Néanmoins, il s’agit de processus complexes qui nécessitent une régulation fine pour ne pas devenir délétères pour l’organisme. Or chez les bovins, l’inflammation est fréquemment exacerbée, en intensité ou en durée, en raison du défimétabolique auquel font face les vaches autour du vêlage. Cette réaction, qui est censée protéger l’organisme, devient alors par elle-même pathologique, perturbant notamment la bonne réussite de la mise à la reproduction de la vache (voir la partie 2).

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