La myopathie centronucléaire du retriever du Labrador

Le groupe des myopathies centronucléaires, maladies décrites entre autres chez l’homme et le chien, fait partie du large ensemble des myopathies congénitales qui se caractérise par un défaut dans le processus de développement des muscles. Les myopathies centronucléaires ont été ainsi nommées en raison d’une caractéristique histologique commune : la présence d’une grande proportion de fibres musculaires qui présentent des chaînes de noyaux centralisés. Cette position centrale des noyaux contraste avec la situation habituellement observée dans le muscle adulte sain où leur majorité est positionnée à la périphérie des fibres musculaires [4].

• Chez l’homme, trois formes de myopathies centronucléaires ont été décrites. Des mutations dans cinq gènes différents ont été identifiées, mais trois sont principalement impliqués [4]. La myopathie myotubulaire, la plus grave cliniquement, de transmission récessive liée à l’X est due à des mutations dans le gène MTM1 (Myotubularmyopathy 1) qui code pour une protéine appelée myotubularine [7]. La myopathie centronucléaire autosomique dominante, rare, a été caractérisée moléculairement en 2005. Elle est due à des mutations dans le gène DNM2 qui code pour la dynamine 2 [1]. La myotubularine est une phosphatase impliquée dans la régulation du trafic membranaire. La dynamine 2 est une GTPase dont le rôle est important pour le trafic membranaire, l’assemblage des filaments d’actine et la fonction du centrosome [10]. Des mutations dans le gène BIN1 (Box-dependent myc-interacting protein 1) ont été mises en évidence chez des individus atteints de myopathie centronucléaire autosomique récessive. BIN1 code pour l’amphiphysine 2, une protéine également impliquée dans le trafic membranaire [5].

• La myopathie centronucléaire (CNM pour centronuclear myopathy) du retriever du Labrador a été décrite pour la première fois en 1976 aux États-Unis [6]. Cinq chiens présentaient une faiblesse musculaire généralisée typique d’une myopathie. La maladie a ensuite été décrite chez d’autres labradors provenant de différents pays et a été appelée myopathie héréditaire du retriever du Labrador (HMLR pour hereditary myopathy of the Labrador Retriever).

Le premier cas français de CNM chez un retriever du Labrador a été décrit en 1992, par Stéphane Blot (Laboratoire de neurobiologie) à l’ENV d’Alfort.

Signes cliniques et histopathologiques

• À la naissance, il n’est pas possible de distinguer les chiots atteints de leurs frères et sœurs de portée. Les premiers signes cliniques de la CNM apparaissent entre 2 et 5 mois de vie, mais, dès 4 à 6 semaines, l’absence de réflexe tendineux permet de suspecter qu’un chiot est atteint. Les animaux touchés sont intolérants à l’effort, en particulier si la température extérieure est basse. Ils présentent une amyotrophie et une démarche maladroite. Les signes cliniques s’aggravent jusque vers l’âge de 1 an où ils se stabilisent. Les chiens adultes sont atteints d’une atrophie marquée des muscles de la tête (très visible sur les muscles temporaux), du cou et des membres (^photo). Ils présentent également des postures anormales et des difficultés à déglutir.

Certains chiens atteints de CNM peuvent vivre une dizaine d’années, si des soins appropriés leur sont apportés. Cependant, dans la majorité des cas, les chiots sont euthanasiés précocement. À ce jour, il n’existe pas de traitement pour la CNM.

• Quel que soit l’âge du chien atteint, il n’a jamais été observé d’élévation de la créatine kinase sérique. L’étude électromyographique a révélé la présence d’activités spontanées anormales, alors que la conduction nerveuse n’était pas altérée. L’analyse histologique de biopsies de muscles a montré une inégalité de calibre des fibres musculaires, la prédominance de fibres de type I et une forte proportion de fibres dont les noyaux étaient centralisés (60 % en moyenne chez des chiens de 90 mois). Les fibres musculaires étaient également hypotrophiques. Une adipose a été notée, en particulier chez les chiens âgés, mais aucune image de nécrose ni aucune régénération n’a été observée dans les biopsies de muscles de chiens atteints [3].

La CNM du retriever du Labrador présente de nombreuses caractéristiques communes avec les myopathies centronucléaires de l’homme. L’origine héréditaire de la maladie canine a ainsi été rapidement soupçonnée à la suite de sa description clinique.

Mode de transmission

• Plusieurs études sur le mode de transmission de la CNM canine ont été réalisées dès les années 1980. L’analyse de la descendance de chiens américains atteints, croisés avec des chiens sains non apparentés, a suggéré un mode de transmission récessif de la CNM [6]. Une étude réalisée sur une large famille de 58 chiens a également suggéré un mode de transmission autosomique récessif de la CNM [2]. Les croisements effectués à l’ENV d’Alfort, lors de l’élaboration d’un pedigree expérimental de retriever du Labrador, ont confirmé le mode de transmission autosomique récessif, à pénétrance complète, de la CNM [11]. Le large pedigree expérimental développé dans le Laboratoire de neurobiologie de l’ENV d’Alfort (Stéphane Blot) a permis la cartographie du gène impliqué dans la CNM du retriever du Labrador. Cette cartographie a été effectuée dans l’UMR955 de génétique fonctionnelle et médicale de l’ENV d’Alfort (Laurent Tiret).

Identification du gène et de la mutation

• Le pedigree expérimental utilisé pour l’identification du gène causal contenait 40 chiens dont 20 atteints de CNM. Le génotypage de ces chiens, pour un ensemble de marqueurs génétiques répartis sur les 38 chromosomes autosomes canins, a permis d’identifier plusieurs marqueurs du chromosome 2 qui étaient liés génétiquement au gène responsable de la maladie. Une large région critique contenant de nombreux gènes a été identifiée sur ce chromosome 2. Cette région comportait le gène PTPLA (Protein tyrosine phosphatase-like, member A), qui a paru intéressant car il est exprimé dans les précurseurs myogéniques au cours du développement et les cellules musculaires adultes (études réalisées chez la souris et l’homme). L’analyse de la séquence du gène PTPLA, chez des chiens sains et atteints de CNM, a permis de montrer que les seconds présentaient une mutation à l’état homozygote : une insertion d’un élément SINE (Short interspersed nuclear element), dans l’exon 2 du gène. Un SINE est une courte séquence d’ADN. Rencontré chez les mammifères, il a la capacité de se répliquer et de s’intégrer dans le génome. Les SINE sont appelés “éléments transposables”. L’insertion d’un élément SINE dans l’exon 2 du gène PTPLA conduit à de multiples anomalies de transcription du gène. Les chiens atteints de CNM ne produisent que 1 % de transcrits normaux du gène PTPLA, comparés aux chiens indemnes [9]. Le gène PTPLA fait l’objet de recherches intenses à l’ENV d’Alfort (UMR955, Laurent Tiret), afin de déterminer son rôle dans le développement et le fonctionnement musculaires.

Dépistage et conseil génétiques

• La découverte de la mutation causale de la CNM du retriever du Labrador a permis le développement d’un test génétique de diagnostic et de dépistage. Celui-ci est disponible, en France, auprès du laboratoire Antagene (www.antagene.com) et, pour les résidents des autres pays, auprès de l’ENV d’Alfort (CNM Project : www.labradorcnm.com).

• La CNM est une maladie autosomique récessive, c’est-à-dire que seule la présence de deux allèles mutés du gène PTPLA permet son apparition. Le test génétique détermine le statut du chien parmi trois situations possibles (tableau complémentaire sur www.WK-Vet.fr). Ainsi, un chien porteur sain (hétérozygote) transmet l’allèle muté à statistiquement 50 % de sa descendance, alors qu’un chien homozygote muté le transmet à 100 % de sa descendance. La proportion de chiens d’une portée qui sont atteints de CNM ou qui sont porteurs sains dépend donc du statut génétique des parents.

• Le test génétique est fiable, facile à réaliser (à partir d’un simple frottis buccal), réalisable dès que l’animal est identifié (puce ou tatouage) et valable à vie. Le dépistage précoce de la CNM permet :

– de dépister les chiens atteints avant l’apparition des premiers symptômes ;

– d’exclure la CNM, lors d’un diagnostic différentiel de myopathie chez un retriever du Labrador, avant d’envisager éventuellement des examens complémentaires contraignants ou coûteux ;

– de dépister les chiens porteurs et de sélectionner les reproducteurs en conséquence ;

– d’adapter les croisements.

Situation contrastée entre la France et les autres pays

• La myopathie centronucléaire du retriever du labrador a été décrite pour la première fois aux Etats-Unis, puis en Australie, au Royaume-Uni et en France. Grâce au test génétique, des chiens porteurs ont été repérés dans 17 pays sur les 3 continents, américain, européen et océanien. La maladie est particulièrement fréquente dans certaines lignées de chiens américains, anglais, allemands et scandinaves. En effet, ce sont les lignées de chiens de travail américains (Field Trial Labrador retrievers) qui sont les plus touchées. La fréquence de la mutation causale a été estimée à 20 % chez ces animaux. La situation est tout autre dans les lignées de chiens de compagnie : la fréquence de la mutation y est bien plus faible. En France, où les retrievers du Labrador sont essentiellement issus de lignées de chiens de compagnie, la fréquence de la mutation a été estimée à 3,5 % [communication personnelle Laurent Tiret, ENVA, 2009].

• Ainsi, il est recommandé de faire dépister génétiquement, pour la CNM, les retrievers du Labrador destinés à la reproduction, en particulier s’ils possèdent des ascendants issus de lignées américaines et a fortiori si ces derniers sont issus de lignées de chiens de travail.

• Il est également recommandé de demander le résultat du test génétique, pour la CNM, de tout reproducteur étranger qui serait introduit dans l’Hexagone afin d’améliorer certaines lignées de chiens français. Les chiens de travail américains, anglais, danois, suédois ou allemands sont en effet prisés pour leurs caractéristiques athlétiques et leurs performances physiques.

• Ces recommandations sont aussi valables pour une autre maladie neuromusculaire héréditaire qui atteint le retriever du Labrador, pour laquelle un test de dépistage génétique est disponible, et qui est particulièrement fréquente dans les lignées de chiens de travail américains : le collapsus induit par l’effort physique ou EIC (Exercice Induced Collapse). Celui-ci fera l’objet d’un prochain article.