Le dirlotapide, inhibiteur de la MTP, s’administre sur plusieurs mois

Le dirlotapide (Slentrol®, Pfizer) est un nouvel inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (microsomal triglyceride transfert protein, MTP). La MTP intestinale permet le transfert des lipides de la lumière intestinale (sous forme de micelles) vers le système de drainage lymphatique ou la circulation sanguine (chylomicrons).

Les inhibiteurs des MTP sont donc des médicaments destinés à lutter contre le surpoids et l’obésité. Deux molécules de cette nouvelle classe ont été développées pour les chiens en solution huileuse buvable à 5 mg/ml : le dirlotapide en cours de lancement et le mitratapide (Yarvitan®, Janssen) disponible depuis le début de l’année⁽¹⁾.

Une efficacité liée pour 90 % à l’effet sur la satiété

Le dirlotapide est un inhibiteur sélectif de la MTP intestinale. Cette inhibition a un effet direct : la diminution de la résorption digestive des lipides. Mais elle a surtout un effet indirect sur la satiété au niveau de l’hypothalamus (^{figure 1}). L’animal n’a plus faim et diminue de lui-même sa prise de nourriture sans que son maître ait à le rationner. Cet effet indirect sur la diminution de la quantité d’aliments ingérés est à l’origine de 90 % de l’efficacité du dirlotapide. L’action directe sur la résorption des lipides alimentaires ne contribue qu’à hauteur d’environ 10 % dans la réduction des apports en lipides.

Une dose orale à adapter à la réponse clinique

Ce mode d’action très particulier explique aussi que seule la voie orale soit efficace pour atteindre des concentrations actives dans les entérocytes. Une administration intraveineuse n’est pas efficiente. Les doses doivent donc être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. La dose est augmentée si la perte de poids est insuffisante. À l’inverse, elle peut être baissée lorsque l’amaigrissement est trop brutal ou associé à une perte totale d’appétit. Hormis la grande variabilité individuelle, d’autres facteurs modifient la réponse de l’animal et justifient cette adaptation : la quantité d’aliments ingérés, sa teneur en matières grasses (plus celle-ci est faible, plus la dose est augmentée pour le même effet) et le niveau d’exercice physique.

Un traitement long avec une dose initiale réduite

Dans les essais, de nombreux protocoles d’ajustement des doses ont été testés avec succès. Il s’agit toujours de traitements longs et continus, sur trois à six mois, voire un an. Le résumé des caractéristiques du produit approuvé par l’Agence européenne du médicament (EMEA) recommande une dose initiale très faible de 0,05 mg/kg/j pendant deux semaines, doublée à 0,1 mg/kg/j les deux semaines suivantes.

Puis, à chaque contrôle mensuel, la dose est augmentée par paliers (+ 100 % le premier mois, puis + 50 % les mois suivants), seulement si la réponse clinique est insuffisante (perte de poids inférieure à 3 % par mois). La dose est maintenue si la réponse est satisfaisante. Plus rarement, elle est diminuée (souvent de moitié) si l’amaigrissement excède 12 % en un seul mois (^tableau).

1 % par semaine, 3 % par mois ou 20 % en six mois

Sans restriction alimentaire dans un premier temps, le traitement permet d’obtenir une réduction de poids de l’ordre d’un peu moins de 1 % par semaine, soit entre 3 et 4 % par mois, ou de 18 à 24 % en cinq à six mois (^{figure 2}). Le placebo est inefficace pour obtenir de tels résultats. Surtout, cet amaigrissement est obtenu par une réduction spontanée de la quantité d’aliments ingérés, sans culpabiliser le propriétaire.

De plus, cette baisse du poids provient de la seule diminution de la masse grasse, sans affecter la masse maigre ou les tissus osseux. Pour les praticiens qui ont l’habitude de réaliser un score d’état corporel (BCS), celui-ci est amélioré d’au moins un grade dans 80 % des cas et de deux grades dans un tiers des cas.

Éviter l’effet rebond

Avec ce traitement, la difficulté n’est donc plus de faire maigrir le chien, mais de savoir l’arrêter sans provoquer un effet rebond. En effet, dans les jours qui suivent l’arrêt du traitement, sans restriction alimentaire, l’animal retrouve son appétit d’avant et regrossit. Il convient donc d’instaurer un régime alimentaire correspondant aux quantités ingérées en fin de traitement.

Informer des vomissements

Le principal frein à l’utilisation de ce médicament est l’apparition, en début de traitement, de vomissements et, à un degré bien moindre, de diarrhées. Dans les études cliniques, environ 30 % des chiens présentent un tel épisode. Bien que fréquents, ces effets indésirables sont sans gravité et isolés. Moins de 10 % des animaux ont présenté deux épisodes de vomissements répétés. Il n’est donc pas recommandé d’administrer un antivomitif pour les prévenir, ni même d’interrompre le traitement, sauf s’ils persistent pendant plusieurs jours. En cas d’arrêt du traitement, il peut être repris à une dose plus faible.

Deux semaines, deux jours, deux heures

Ces vomissements sont dose et temps-dépendants. La quasi-totalité des vomissements sont observés durant les quatorze premiers jours surtout les 2-3 premiers jours. Ces caractéristiques sont à l’origine de la dose initiale très faible, suivie d’une dose double, avant de procéder aux contrôles mensuels. À la dose de 0,05 mg/kg, le risque de vomissements est moindre en début de traitement. Ces derniers apparaissent assez vite après la prise du dirlotapide (ou de l’excipient huileux), en moyenne dans les deux heures suivantes (entre 30 minutes et environ six à huit heures). Les diarrhées surviennent plus tardivement, voire le lendemain, avant la nouvelle prise. Elles sont plus fréquentes à la fin de la première semaine de traitement.

Malgré ses effets indésirables, ce médicament constitue une aide très efficace pour la phase d’amaigrissement. Mais à terme, la mise en place d’un régime hypocalorique et d’une activité physique sont toujours nécessaires.

• (1) Voir l’article “Le mitratapide bloque la résorption des triglycérides”, du même auteur. Point Vét. 2007;274:16-17.