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HÉMATOLOGIE CANINE
Pratiquer
CAS CLINIQUE
Auteur(s) : Stéphanie Margaillan*, Corinne Fournel**, Vanessa Turinelli***, Julien Guillaumin****
Fonctions :
*Unité de pathologie clinique,
Laboratoire d’hématologie
et de cytologie
**Unité de pathologie clinique,
Laboratoire d’hématologie
et de cytologie
***Unité de pathologie clinique,
Laboratoire d’hématologie
et de cytologie
****Unité de soins intensifs
anesthésie et médecine d’urgence
Département des animaux
de compagnie
École nationale vétérinaire de Lyon
69280 Marcy-l’Étoile
L’érythroblastopénie est une anémie centrale à médiation immune. Son diagnostic est fondé sur la réalisation d’un myélogramme et son traitement repose sur une corticothérapie à dose immunosuppressive.
Une chienne beauceron âgée de deux ans et demi, non stérilisée, correctement vaccinée et vermifugée, est référée pour une anémie.
Depuis trois semaines, la chienne est régulièrement suivie pour une dégradation de son état général et une pâleur des muqueuses, remarquées par les propriétaires quinze jours à trois semaines avant la première consultation. La présence de tiques ayant été notée, deux injections d’imidocarbe (Carbésia(r)) ont été réalisées à quarante-huit heures d’intervalle et une antibiothérapie à base de doxycycline (Ronaxan(r)) a été instaurée. Une analyse coproscopique a révélé la présence de Giardia et un traitement à base de métronidazole (Flagyl(r)(1)) a été mis en place.
La chienne est abattue. Ses muqueuses sont très pâles et subictériques (PHOTO 1).
• L’examen cardiovasculaire révèle un souffle systolique apexien de grade I/VI, plutôt localisé à gauche. La fréquence cardiaque est de 148 bpm et le pouls fémoral est bien frappé. Une arythmie cardiaque discrète et intermittente, qui suggère la survenue de quelques extrasystoles, est décelée.
• L’examen de l’appareil respiratoire met en évidence une tachypnée et une dyspnée avec participation abdominale.
• La palpation abdominale semble douloureuse.
• Le tableau clinique est dominé par une pâleur des muqueuses, un abattement et des troubles respiratoires. Ces symptômes semblent directement liés à une anémie (voir la FIGURE “Principales causes d’anémie chez le chien et chez le chat”).
Des examens complémentaires sont réalisés afin de confirmer l’anémie et d’en déterminer l’origine. Le bilan biochimique (urée, créatinine, phosphatases alcalines et alanine-amino-transférase), l’ionogramme et les gaz du sang ne révèlent aucune anomalie.
Les résultats de la numération-formule sanguine confirment l’existence d’une anémie sévère (voir le TABLEAU “Résultats de la numération-formule sanguine”).
Le volume globulaire moyen (VGM), la teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine (TCMH) et la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) sont dans les valeurs usuelles : l’anémie est donc normocytaire et normochrome.
L’absence de réticulocytes permet de conclure à une anémie arégénérative.
Une auto-agglutination spontanée marquée est observée, ainsi qu’une anisocytose érythrocytaire avec poïkylocytose, sans polychromatophilie. Quelques schizocytes et de rares sphérocytes sont présents. Les premiers traduisent une fragilité accrue des hématies, rencontrée notamment lors d’anémie par carence en fer, ou une fragmentation mécanique, qui peut être observée lors de tumeurs vasculaires ou de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Les seconds sont en faveur d’une atteinte immunologique des hématies.
L’urine, récoltée par cathétérisme vésical, est jaune et limpide.
La densité urinaire mesurée au réfractomètre est de 1,020. Le pH est de 6.
Deux croix de sang sont observées à la bandelette urinaire. Afin de distinguer une hématurie d’une hémoglobinurie, une centrifugation de l’urine est réalisée. La répétition de l’analyse sur le surnageant et l’examen du culot de centrifugation confirment la présence d’hémoglobine et permettent de conclure à une anémie hémolytique hémoglobinurique.
Les tests de Coombs révèlent la présence d’immunoglobulines (et/ou du complément) en surface des hématies. Si le test de Coombs direct permet la détection de tout revêtement d’anticorps en surface des globules rouges, le test de Coombs indirect peut différencier une anémie auto-immune (recherche d’auto-anticorps anti-hématies) d’une anémie à médiation immune (recherche d’anticorps dirigés contre un xéno-antigène).
Le test de Coombs direct est positif à la dilution 1/4e et positif à froid à la dilution 1/16e.
La positivité de ces tests permet de conclure à une anémie hémolytique à médiation immune, à anticorps froids.
Le test de Coombs indirect est réalisé. Sa positivité à la dilution 1/32e confirme le caractère auto-immun de cette anémie hémolytique.
Les résultats de ces premiers examens permettent de conclure à une anémie à double composante, à la fois centrale (absence de réticulocytes) et périphérique (mise en évidence des signes d’hémolyse). Pour affiner ce diagnostic, une nouvelle série d’examens complémentaires est réalisée.
Le myélogramme, un examen complémentaire de choix lors d’anémie centrale, met en évidence une hypoplasie de la lignée érythroïde, sans anomalie de la lignée myéloïde. Aucun parasite n’est observé.
Le myélogramme est donc en faveur d’une érythroblastopénie isolée sévère au mécanisme immunologique, et probablement auto-immun.
Les maladies infectieuses qui peuvent être à l’origine d’anémies sévères sont nombreuses. Chez cette chienne, les examens sérologiques pour l’ehrlichiose, la leishmaniose et la maladie de Lyme se sont révélés négatifs.
Le dosage des AcAN est le support actuel du diagnostic biologique du lupus érythémateux disséminé (LED), maladie auto-immune qui peut comporter des cytopénies sanguines.
Le résultat obtenu est négatif.
• L’échographie abdominale ne révèle pas d’anomalies particulières.
• La radiographie thoracique (PHOTO 2A ET PHOTO 2B) met en évidence une cardiomégalie globale sans signe d’insuffisance cardiaque.
• L’échocardiographie (PHOTO 3A, PHOTO 3B ET PHOTO 3C) permet d’observer une régurgitation tricuspide et une régurgitation mitrale associée à une légère déformation de la valve mitrale, surtout marquée sur le feuillet septal.
Un électrocardiogramme (ECG) est réalisé en raison de l’arythmie décelée à l’auscultation cardiaque. Quelques extrasystoles supra-ventriculaires sont observées.
Les résultats obtenus permettent de conclure à une anémie centrale auto-immune, consécutive à une hypoplasie de la lignée érythroïde.
Les anomalies décelées lors de l’examen de l’appareil cardiovasculaire à l’auscultation, à la radiographie thoracique et à l’électrocardiogramme sont à mettre en relation avec la sévérité de l’anémie. En revanche, la dysplasie atrioventriculaire bilatérale a sans doute été une découverte fortuite de l’examen échocardiographique.
Le pronostic vital à court terme de l’animal est en jeu. La chienne est donc transférée au service du Siamu dès le premier jour. Elle est perfusée en urgence avec une solution d’Oxyglobin(r). Ce médicament, à base d’hémoglobine bovine polymérisée, en suspension dans une solution de lactate de Ringer, a pour but, dans les cas critiques, d’améliorer transitoirement l’oxygénation tissulaire lorsque la transfusion immédiate n’est pas possible (recherche d’un donneur, groupages sanguins, etc.). Il peut en effet être administré rapidement sans la réalisation préalable de tests de compatibilité [8].
Dans l’espèce canine, l’absence d’agglutinines à l’état naturel autorise une transfusion unique sans groupage préalable. Il est toutefois conseillé de déterminer le groupe sanguin du chien (afin de pouvoir répéter sans risque les transfusions ultérieures) ou de disposer d’un sang de donneur universel.
Chez cette chienne, compte tenu de la présence d’une auto-agglutination spontanée des globules rouges, qui rend l’interprétation d’un cross-match rapide avant transfusion impossible, et de la gravité de son état donc de la nécessité probable de transfusions multiples, un groupage sanguin est réalisé : la chienne est de groupe DEA1+, donc receveuse universelle.
La perfusion d’Oxyglobin(r) et les transfusions ne constituent qu’un traitement symptomatique de l’anémie sévère et la mise en place d’un traitement immunosuppresseur s’avère indispensable.
Une corticothérapie est instaurée :
– de J0 à J5 : méthylprednisolone (Solu-Médrol(r)), 2 mg/kg/j par voie intraveineuse ;
– de J5 à J11 : prednisone (Cortancyl(r)(1)), 2 mg/kg/j par voie orale ;
– à partir de J11 : prednisone (Cortancyl(r)(1)), 1 mg/kg/j par voie orale.
L’administration d’un androgène à effet immunosuppresseur, le danazol(1) (Danatrol(r), 10 mg/kg/j en trois prises quotidiennes, par voie orale), est associée.
Le statut hématologique de l’animal est contrôlé quasi quotidiennement durant ce traitement.
En l’absence de signes de régénération visibles sur les frottis, il est décidé de modifier le traitement immunosuppresseur après douze jours de corticothérapie. Des cas primitivement réfractaires à la corticothérapie peuvent en effet répondre à un traitement qui associe des corticoïdes et des agents myélotoxiques. De l’azathioprine(1) (Imurel(r), 2 mg/kg/j par voie orale) est donc associée à la prednisone (Cortancyl(r)(1)).
Les prémices de la réticulocytose (47 000 réticulocytes environ sur le frottis) observés dès le lendemain de la modification du traitement ne peuvent toutefois raisonnablement pas être attribués à l’introduction d’azathioprine(1) dans le protocole thérapeutique, mais à un effet différé de la corticothérapie à dose immunosuppressive.
Le traitement antibiotique à base de doxycycline est poursuivi à la dose de 20 mg/kg/j. Son but est double : traiter une éventuelle maladie infectieuse sous-jacente (ehrlichiose) et prévenir les infections secondaires au traitement immunosuppresseur.
Un examen clinique minutieux de la chienne est réalisé toutes les quatre heures et une analyse d’urine est effectuée quotidiennement, afin de détecter les éventuelles complications liées au traitement immunosuppresseur.
• Les premiers signes d’une infection urinaire apparaissent à J7 :
– mise en évidence de leucocytes sur la bandelette urinaire ;
– présence de nombreux germes en forme de bâtonnets dans le culot urinaire.
Afin d’élargir le spectre antibiotique, de la marbofloxacine est ajoutée (Marbocyl(r), 2 mg/kg/j par voie intraveineuse). Aucune amélioration n’est observée après cinq jours de traitement et la marbofloxacine est remplacée par de l’enrofloxacine (Baytril(r), 5 mg/kg/j par voie orale).
L’infection urinaire ne rétrocède pas : une analyse bactériologique de l’urine met en évidence une flore bactérienne abondante, composée de bacilles à Gram négatif. Un antibiogramme réalisé sur la souche isolée (Citrobacter freundii) montre une sensibilité de celle-ci à l’association sulfamide-triméthoprime. L’administration de Septotryl(r) à la dose de 60 mg/kg/j donne de bons résultats, et les anomalies de l’examen de la bandelette et du culot urinaire disparaissent rapidement.
• Une vaginite (mise en évidence de nombreux polynucléaires neutrophiles sur le frottis vaginal) est également observée. Elle est rapidement jugulée par des injections intravaginales de 2 ml d’amoxicilline (Clamoxyl LA(r)).
• La chienne développe une conjonctivite, traitée à l’aide d’un collyre à base de framycétine et de dexaméthasone (Fradexam(r)).
• La complication la plus grave est un début de CIVD, dont les premiers signes ont été observés lors de la consultation de contrôle à J20 : la chienne n’a présenté ni pétéchies, ni saignements, mais la numération-formule sanguine a mis en évidence une thrombocytopénie (54 000 plaquettes), confirmée à la lecture du frottis sanguin.
Les temps de coagulation sont alors réalisés (voir le TABLEAU “Temps de coagulation à J20”). Les résultats sont compatibles avec une CIVD partiellement compensée (augmentation du temps de céphaline activée et élévation des produits de dégradation de la fibrine) et la chienne est hospitalisée pour surveillance.
Sans qu’aucun traitement particulier ne soit mis en place, une normalisation de l’hémogramme plaquettaire et des temps de coagulation est observée après trois jours, parallèlement à la rétrocession des signes d’hémolyse intravasculaire.
Après deux mois de traitement, l’état général de l’animal s’est considérablement amélioré : les muqueuses ont retrouvé une couleur quasi normale, la chienne joue à nouveau et mange correctement.
Les données de l’hémogramme à J62 tendent peu à peu vers les valeurs usuelles : globules rouges = 4 230 000/mm3 ; hémoglobine = 11,7 g/dl ; hématocrite = 29,9 % ; VGM = 71 µm3 ; TCMH = 27,6 pg ; CCMH = 39,1 g/dl.
Les premiers signes d’hypercorticisme iatrogène sont toutefois constatés : tendance au relâchement de la sangle abdominale, prise de poids, amincissement cutané. Un sevrage progressif en corticoïdes est donc envisagé, alors que les tests de Coombs direct à froid et indirect sont encore positifs, respectivement aux dilutions 1/4e et 1/32e.
Ce cas clinique est un exemple d’anémie centrale à médiation immune, compliquée de crises d’hémolyse et de CIVD consécutive à l’hyperhémolyse intravasculaire. Le mécanisme auto-immun est dirigé contre des antigènes présents à la fois sur les hématies matures et sur les précurseurs érythroblastiques précoces, d’où l’érythroblastopénie.
Mises en évidence dans les années 1980, les anémies centrales à médiation immune semblent aujourd’hui de plus en plus fréquentes [Fournel, 2003 : observation personnelle]. Ainsi, dans une étude rétrospective qui portait sur quarante-deux cas d’anémies à médiation immune, un tiers des chiens présentaient une anémie centrale à médiation immune [2]. Elles affecteraient préférentiellement les chiens d’âge moyen (six à sept ans) [6]. Les femelles semblent plus souvent atteintes que les mâles [9].
Dans l’espèce canine, ces anémies centrales ont une origine variée : toxique, infectieuse (parvovirose, ehrlichiose, leishmaniose), médullaire (myélodysplasie primitive), immunologique, etc. [3]. Les anémies d’origine infectieuse peuvent se compliquer ou procéder essentiellement d’une lyse à médiation immune secondaire.
Ce n’est qu’après avoir exclu toutes les autres causes potentielles qu’un diagnostic d’anémie centrale à médiation immune idiopathique peut être établi.
• Classiquement, les chiens atteints d’anémie centrale sont présentés à la consultation pour une pâleur des muqueuses, une fatigabilité, une anorexie, une tachypnée, une tachycardie, associées ou non à un souffle cardiaque anorganique. Ces signes cliniques, qui résultent du syndrome anémique, sont généralement d’apparition progressive (dans le cas présenté, les symptômes évoluaient depuis plus d’un mois et demi) et leur intensité est fonction de la gravité de l’anémie [3, 4]. Ils peuvent s’accompagner de signes d’hémolyse (splénomégalie, bilirubinurie, ictère), parfois sous forme de crises paroxystiques, qui nécessitent une consultation en urgence.
• Divers éléments peuvent orienter vers un diagnostic d’anémie centrale à médiation immune.
Les résultats de l’hémogramme mettent en évidence une anémie, généralement sévère, normocytaire, normochrome, arégénérative, accompagnée parfois d’une thrombocytopénie, le plus souvent transitoire.
Sur le frottis sanguin, une auto-agglutination et une sphérocytose peuvent être observées.
Lors d’anémie centrale, le myélogramme est l’examen complémentaire de choix. En cas d’affection d’origine immunologique des précurseurs médullaires des globules rouges, deux types d’anomalies peuvent être observés : des désordres qualitatifs, qui correspondent à une érythropoïèse inefficace (dysérythropoïèse), et des désordres quantitatifs (érythroblastopénie) [3]. En outre, cet examen permet parfois de mettre en évidence une cause sous-jacente : ehrlichiose et leishmaniose essentiellement.
Les tests de Coombs direct (à chaud et à froid) et indirect sont généralement positifs, avec une persistance de la positivité pour le test de Coombs direct à froid pendant toute la durée de la maladie [3].
Dans le cas décrit, la réalisation de ces différents examens complémentaires a permis de conclure à une érythroblastopénie ou Pure Red Cell Aplasia (PRCA), l’anémie centrale à médiation immune la plus décrite dans l’espèce canine [b].
Lors d’anémie centrale à médiation immune dans l’espèce canine, un traitement immunosuppresseur soutenu est nécessaire, afin d’empêcher la destruction des cellules de la lignée rouge.
• Une corticothérapie à dose immunosuppressive doit être instaurée. Le traitement peut être initié avec de la méthylprednisolone (Solu-Médrol(r)), à la dose de 2 mg/kg/j par voie intraveineuse ou intramusculaire ; le relais est réalisé par voie orale avec de la prednisone (Cortancyl(r)(1)) à la dose de 1 mg/kg/j.
Cette dose d’induction est modulée selon le poids du chien et la persistance des signes d’hémolyse. La corticothérapie est maintenue à la dose de 2 mg/kg/j jusqu’à la cessation des crises d’hémolyse et l’apparition de signes de régénération (réticulocytose), puis elle est poursuivie à la dose de 1 mg/kg/j jusqu’à la normalisation de l’hémogramme rouge et la négativation des tests de Coombs. Il convient de réaliser un sevrage progressif sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, afin de limiter au minimum les risques de récidive.
Dans le cas présenté, le sevrage a été initié alors que les tests de Coombs direct à froid et indirect étaient encore positifs en raison de l’apparition de signes d’hypercorticisme iatrogène.
• Un androgène peut être associé aux glucocorticoïdes : le danazol(1) (Danatrol(r)). Si son mécanisme d’action reste mal élucidé, son efficacité, en synergie avec la corticothérapie, a été mise en évidence, chez l’homme et chez le chien, à la dose de 10 mg/kg/j en trois prises quotidiennes [a].
• Le délai de réponse au traitement est parfois long : plusieurs semaines, voire plus d’un mois, avec une moyenne d’une à deux semaines. Certains cas d’anémie centrale à médiation immune restent toutefois réfractaires à la corticothérapie. Son association avec d’autres agents cytotoxiques (azathioprine(1) : Immurel(r), cyclophosphamide(1) : Endoxan(r)) peut alors donner de bons résultats. Ces molécules sont administrées à la dose de 2 mg/kg/j par voie orale, associées à la corticothérapie à 1 à 2 mg/kg/j.
Quarante-deux pour cent des chiens répondraient ainsi à un traitement à base de prednisone seule, alors qu’une réponse favorable serait observée dans 75 % des cas lors de l’association prednisone-cyclophosphamide(1) [1].
Les effets secondaires de ces molécules ne sont toutefois pas négligeables et leur administration nécessite un suivi clinique et hématologique rigoureux : risques de cystite hémorragique et de cytopénie sanguine. Compte tenu des effets myélotoxiques du cyclophosphamide(1), il n’est administré que quatre jours consécutifs par semaine.
• Lors d’anémie centrale à médiation immune, un traitement antibiotique est systématiquement instauré afin de traiter une éventuelle ehrlichiose sous-jacente et les affections secondaires au traitement immunosuppresseur. La doxycycline (Ronaxan(r)) est le plus souvent utilisée, à la dose de 10 à 20 mg/kg/j par voie orale pendant trois semaines au minimum.
L’efficacité du traitement immunosuppresseur des anémies centrales à médiation immune est relativement bonne : 55 % des chiens présenteraient une réponse complète au traitement (avec une normalisation des valeurs de l’hémogramme rouge), 18 % ne répondraient que partiellement (augmentation significative de la réticulocytose et de la concentration en hémoglobine toujours inférieure à 12 g/dl) et 27 % seraient réfractaires [6]. À plus long terme, le pronostic semble plus réservé : le taux de survie à deux ans ne serait que de 37 % [6].
Remerciements au Siamu et au service d’imagerie médicale de l’ENVL.
Une anémie est considérée comme nettement régénérative chez le chien lorsque le nombre de réticulocytes est supérieur à 150 000 et comme faiblement régénérative lorsqu’il est compris entre 60 000 et 150 000 [7].
Les critères de diagnostic biologique d’une CIVD sont une augmentation des temps de Quick, de céphaline activée, de thrombine et une élévation des produits de dégradation de la fibrine (PDF).
→ Lors d’érythroblastopénie, les chiens sont classiquement présentés à la consultation pour une pâleur des muqueuses, un abattement, une fatigabilité et une anorexie, d’apparition progressive.
→ Les valeurs de l’hémogramme permettent de conclure à une anémie arégénérative, normochrome, normocytaire, le plus souvent sans atteinte des hémogrammes leucocytaire et plaquettaire.
→ Le myélogramme met en évidence soit une aplasie marquée de la lignée érythroïde (érythroblastopénie), soit une dysplasie de cette lignée (dysérythropoïèse), qui aboutit à sa destruction intramédullaire, sans anomalie des autres lignées hématopoïétiques.
→ La corticothérapie à dose immunosuppressive est le traitement de choix de première intention de ces anémies. Dans les cas réfractaires, le recours à l’association corticoïdes-molécules cytotoxiques (cyclophosphamide(1)-azathioprine(1)) est nécessaire.
a - Fournel C. Anémies centrales et périphériques à médiation immune. Proceedings du Congrès CNVSPA, Lyon. 1996 : 509-514.
b - Fournel C. Anémies centrales immunologiques : une nouvelle épidémie ? Proceedings du Congrès CNVSPA “Bases et nouveautés”. Nantes. 2003 : 249-250.
