Des vaccins BVD-MD protègent contre l’infection fœtale - La Semaine Vétérinaire n° 249 du 01/10/2004
La Semaine Vétérinaire n° 249 du 01/10/2004

MALADIES INFECTIEUSES DES BOVINS

Se former

COURS

Auteur(s) : Éric Vandaële*, Renaud Maillard**

Fonctions :
*4, square de Tourville,
44470 Carquefou
**Pathologie du bétail,
ENV Alfort,
7, avenue de Général-de-Gaulle,
94704 Maisons-Alfort Cedex

L’efficacité de certains vaccins sur la protection fœtale permet d’envisager leur utilisation dans des plans d’assainissement des cheptels bovins vis-à-vis de l’infection par le BVD-MD.

Le syndrome diarrhée virale bovine-maladie des muqueuses (ou BVD-MD pour Bovine Viral Diarrhoea-Mucosal Disease) est une entité pathologique virale complexe. Elle est complexe dans son étiologie, car elle fait intervenir un pestivirus résistant dans l’environnement, avec plusieurs génotypes (de type 1 ou 2) et plusieurs biotypes, cytopathogènes (cp) ou non cytopathogènes (ncp) (voir l’ENCADRÉ “Le génotype 1 domine en Europe”). Elle est complexe également dans ses formes cliniques et dans sa pathogénie qui dépendent, d’une part du type de souche, de sa virulence et de la réceptivité des bovins et d’autre part des modalités de transmission, horizontale d’individu à individu, ou verticale par transmission fœtale (voir la FIGURE “Les effets de l’infection transplacentaire par le virus BVD-MD selon le stade de gestation”). En outre, les méthodes de diagnostic et les différentes stratégies de lutte font l’objet de nombreux débats entre les tenants de plans de prophylaxie qui excluent ou non la vaccination (voir l’ARTICLE “Choix d’un plan de lutte contre le BVD-MD”, en page 48 à 50 de ce numéro).

L’immunité contre le virus BVD-MD

Après une infection naturelle par le virus BVD-MD, les bovins immunocompétents développent une immunité humorale (liée à la sécrétion d’anticorps par les lymphocytes B) et cellulaire (immunité due aux lymphocytes T).

1. L’immunité humorale

Les anticorps neutralisants anti-E2

Dans l’immunité humorale, seuls les anticorps neutralisants sont efficaces pour inactiver le virus. La glycoprotéine E2 (anciennement gp53) porte les déterminants majeurs impliqués dans la séroneutralisation [14]. Les deux autres glycoprotéines, E0 (gp48) ou E1 (gp25), n’interviennent pas ou peu (voir la FIGURE “Le pestivirus de la BVD et ses antigènes”). La glycoprotéine E2 présente toutefois d’importantes variations d’un génotype à l’autre (1 ou 2) et d’une souche à l’autre au sein du même génotype. Les vaccins doivent donc démontrer qu’ils sont capables d’assurer une protection croisée contre des souches hétérologues à la souche vaccinale.

D’autres protéines non structurales, en particulier la protéine NS3 (anciennement p80), sont capables d’induire des anticorps. Ces anticorps anti-NS3 (ou anti-p80) ne sont toutefois pas neutralisants. Ils ne jouent pas de rôle dans l’immunité humorale (voir le TABLEAU “Applications des deux protéines majeures du virus BVD-MD […]”).

Les protéines non structurales

Les protéines non structurales NS3 (p80 pour le biotype ncp) ou NS2-3 (p125 pour le biotype cp) présentent toutefois plusieurs caractéristiques essentielles, exploitées dans les plans de contrôle et d’éradication.

La variabilité antigénique de ces protéines est faible. Il est donc plus facile et plus fiable de réaliser des tests de dépistage des animaux infectés permanents immunotolérants (IPI) sur la protéine NS3 (p80) ou NS2-3 (p125) plutôt que sur la protéine E2, aussi bien en sérologie (détection des anticorps) qu’en antigénémie (détection des antigènes).

La protéine NS3 n’est pas structurale. Pour être exprimée, elle nécessite une réplication virale. Seuls les virus vivants, qu’ils soient sauvages ou vaccinaux, sont capables de se répliquer chez l’animal et induisent la synthèse d’anticorps anti-NS3 (anti-p80). En revanche, les virus tués des vaccins inactivés ne se répliquent pas et ne semblent donc pas induire d’anticorps anti-NS3 (p80). Cela a pu être démontré récemment [8] pour les deux vaccins inactivés efficaces dans la protection fœtale : Bovilis® BVD et Bovidec®(1). Ces vaccins inactivés n’induisent donc pas de faux positifs lors de tests sérologiques pour la recherche d’IPI.

2. L’immunité cellulaire

L’immunité cellulaire est beaucoup moins connue. Néanmoins, des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques éliminent les cellules autologues infectées par le virus, par exemple les leucocytes. Les lymphocytes T cytotoxiques sont ainsi les effecteurs les plus puissants de l’élimination des cellules infectées par le virus BVD-MD de biotype ncp. Certaines protéines non structurales, exprimées lors de la réplication virale, comme les protéines NS2-3 (p. 125) et NS4, pourraient jouer un rôle dans l’induction de cette immunité cellulaire. L’immunité cellulaire nécessiterait alors une réplication virale qui est possible avec un vaccin vivant ou lors d’une infection naturelle. L’immunité humorale peut en revanche être induite par des vaccins inactivés et adjuvés (voire des vaccins subunitaires E2), sans nécessité de réplication virale.

Les différents types de vaccin

1. Les vaccins vivants

Les vaccins vivants atténués sont les premiers à avoir été développés. Leur efficacité à prévenir les signes cliniques est jugée excellente. Après une seule injection, les titres d’anticorps neutralisants sont élevés ; une seconde injection n’est pas nécessaire. Au niveau mondial, ces vaccins dérivent d’une des trois souches de génotype 1 (NADL, Singer et Oregon C24 V) et utilisent le plus souvent le biotype cytopathogène (cp). Leur grande efficacité s’oppose aux problèmes d’innocuité qu’ils soulèvent lors de leur fabrication ou de leur utilisation (risques de contamination industrielle par une autre souche de pestivirus, d’infection fœtale pendant la gestation ou de recombinaison génétique).

En France, un seul vaccin de ce type (Mucosiffa®) est autorisé. Il est fabriqué à partir de la souche Oregon C24 V, biotype cp. Une seconde souche, RIT 4350, vivante et atténuée par mutagenèse, est autorisée en France (Rispoval® BVD et RS/BVD). Cette souche thermosensible n’est pas capable de se répliquer à la température corporelle d’un bovin, d’où son innocuité pour le fœtus. Son efficacité, moins bien documentée que pour les trois souches NADL, Singer et Oregon C24 V, n’est donc pas aussi forte que celle de ces vaccins vivants.

2. Les vaccins inactivés

Les problèmes d’innocuité des vaccins vivants ont rapidement conduit au développement de vaccins inactivés. Ces derniers utilisent des souches plus nombreuses et plus diverses que les vaccins vivants. Ces souches sont de différents génotypes (1 et 2) et biotypes (cp ou ncp). Une grande partie des risques liés aux vaccins vivants (pathogénicité résiduelle, diffusion, infection fœtale) ne se rencontre pas avec les vaccins inactivés, qui ne se répliquent pas chez l’animal. La difficulté est alors d’associer une ou plusieurs souches immunogènes qui assurent une protection croisée contre les différentes souches rencontrées sur le terrain avec un adjuvant susceptible d’augmenter la réponse immunitaire humorale. L’attention doit donc davantage être portée sur l’efficacité de ces vaccins que sur leur innocuité.

En France, trois vaccins inactivés sont autorisés avec des souches du biotype ncp : Bovilis BVD® (souche C86), Mucobovin® (souches New York et Aveyronite) et Rispoval® 3 (souches 5960 et 6309) (voir le TABLEAU “Caractéristiques des différents vaccins contre l'infection par le virus BVD-MD autorisés en France”).

L’innocuité des vaccins

1. Les vaccins inactivés

L’innocuité des vaccins inactivés est satisfaisante. Ils peuvent être à l’origine de réactions locales au point d’injection et d’hyperthermie. Ces réactions sont toutefois bénignes et transitoires : une dizaine de jours au point d’injection et deux jours pour une légère hyperthermie.

Ces vaccins ne sont pas contre-indiqués pendant la gestation, y compris au début de celle-ci.

2. Les vaccins vivants

L’innocuité des vaccins BVD-MD vivants est un des points critiques de leur développement, de leur homologation par les autorités d’enregistrement et du contrôle des lots du produit fini.

La contamination accidentelle

La contamination accidentelle par les pestivirus, et par le virus BVD-MD en particulier, est une préoccupation constante pour tous les industriels qui préparent des vaccins bovins à partir du sérum de veau fœtal. Encore récemment, un lot de vaccin bovin vivant (non commercialisé en France) a été contaminé par un virus BVD-MD de type 2 (souche ncp) qui s’est révélé hautement pathogène [6]. La détection de telles contaminations est évidemment encore plus difficile pour les vaccins BVD-MD vivants [11].

Des maladies des muqueuses “postvaccinales”

Les IPI sont porteurs et excréteurs du biotype ncp. Ils ne développent la forme clinique de la maladie des muqueuses que lors de co-infection par un virus homologue ou hétérologue de biotype cp. La vaccination avec un vaccin vivant du biotype cp peut-elle déclencher une maladie des muqueuses stricto sensu chez un IPI ? Quelques cas de maladie des muqueuses une à quatre semaines après la vaccination pourraient le laisser croire [11]. Dans une de ces observations, les animaux atteints de maladie des muqueuses présentent des caractères indiscutables de recombinaison avec la souche vaccinale cytopathogène (souche RIT4350) [1]. Ce phénomène, désormais incontestable, semble néanmoins très rare (0,001 à 0,007 %). Il n’est pas nécessaire que la souche ncp soit homologue à la souche vaccinale cp pour déclencher une maladie des muqueuses chez un IPI. Il ne semble même pas nécessaire que la souche cp se réplique dans l’organisme.

L’infection fœtale et la diffusion par la souche vaccinale

Pour les souches vaccinales capables de se répliquer, la question de leur réplication chez des animaux gravides conduit à s’interroger sur leur innocuité pour le fœtus. Ce point, sans doute le plus débattu, conduit à contre-indiquer ces vaccins pendant les six premiers mois de gestation.

Expérimentalement, tous les troubles de la reproduction, y compris la naissance d’IPI, ont pu être reproduits avec les souches utilisées dans les vaccins vivants capables de se répliquer (notamment la souche cp Oregon C24-V). Dans une étude [13], 69 % des vaches vaccinées en début de gestation présentent une virémie et 41 % subissent des morts fœtales lors d’administration après le troisième mois de gestation. Certains animaux vaccinés ont en outre excrété la souche vaccinale sous forme ncp, ce qui expose des animaux gravides à d’éventuels troubles de la reproduction. D’autres études rapportent seulement une virémie transitoire chez un petit nombre de bovins, sans excrétion nasale ni transmission horizontale. Ce qui conduit d’autres auteurs français [11] à conclure qu’une souche de BVD-MD de type 1 et de biotype cp, même non atténuée (donc a fortiori lorsqu’elle est atténuée), ne provoque qu’une virémie limitée et semble incapable d’infecter le fœtus ou de conduire à la naissance d’IPI. Enfin, la souche thermosensible RIT4350 incapable de se répliquer n’est pas suspectée de provoquer ces infections fœtales, même chez des animaux immunodéprimés.

Un protocole germanique en deux temps

Les inquiétudes sur l’innocuité des vaccins vivants BVD-MD ont conduit au développement des vaccins inactivés.

Des chercheurs allemands [2] ont alors tenté de réduire les risques d’excrétion et de transmission horizontale des virus atténués en testant ces vaccins vivants chez des animaux “prévaccinés” avec un vaccin inactivé. L’administration du vaccin vivant est réalisée un mois après cette première injection d’un vaccin inactivé. Sur le plan de l’innocuité, ce type de contrôle permet de réduire la transmission horizontale du virus. De même, la vaccination par un vaccin vivant d’animaux gravides déjà “prévaccinés” par un vaccin inactivé ne semble pas entraîner des troubles de la reproduction [7].

L’efficacité des vaccins

Les objectifs d’une vaccination contre l’infection par le BVD-MD peuvent être triples :

- la protection clinique. Il s’agit, soit de protéger les animaux vaccinés contre les troubles de la reproduction ou de diminuer l’incidence du virus dans les affections respiratoires, soit de diminuer la morbidité néonatale par l’immunité colostrale ;

- la protection contre l’infection, la virémie et l’excrétion transitoire ;

- la protection fœtale contre l’infection fœtale et la naissance d’IPI.

1. Protection “clinique” et contre une infection transitoire

La protection à la fois clinique et contre une infection transitoire des jeunes bovins et des adultes a été démontrée pour tous les vaccins autorisés en France. Cette démonstration est réalisée à partir des essais comprenant des épreuves expérimentales. Celles-ci permettent rarement de suivre les signes cliniques de l’infection, souvent frustes dans ces essais. L’efficacité est donc plutôt évaluée sur des signes non cliniques :

- la réduction de la virémie et de l’excrétion virale en termes de durée et d’intensité ;

- la numération leucocytaire (comme témoin d’une immunodépression).

Ainsi, l’indication officielle du vaccin le plus récemment évalué en France (Rispoval® RS/BVD/Pi3) est la suivante : « Réduction de l’excrétion virale et de la sévérité de la leucopénie consécutive à une infection par le virus BVD » [4]. Ce libellé correspond parfaitement aux paramètres suivis dans les épreuves expérimentales, mais peu aux observations cliniques des praticiens sur le terrain. Les essais cliniques de terrain ne sont d’ailleurs généralement pas très utiles ni beaucoup pratiqués pour la démonstration de l’efficacité des vaccins, par rapport à l’importance accordée aux études avec épreuve virulente.

Plusieurs vaccins vivants avec une souche de génotype 1 ont démontré une protection croisée contre les souches de type 2 par épreuve expérimentale.

La protection croisée des vaccins inactivés mérite d’être davantage étudiée compte tenu de la grande variabilité antigénique de la glycoprotéine E2 et de l’absence de réplication virale susceptible d’induire une immunité cellulaire moins spécifique. La protection hétérologue contre les virus de type 2 par le vaccin Bovilis® BVD a, par exemple, été montrée par épreuve virulente. Cet essai [9] met alors en évidence une protection contre les formes cliniques dues à cette souche hypervirulente de type 2 isolée d’un élevage présentant des cas de syndromes hémorragiques.

De même, une épreuve virulente comprenant un mélange de douze souches communes de BVD-MD de type 1 et de Border Disease (BD) a permis de vérifier la protection hétérologue de ce vaccin. Dans cet essai [10], aucune virémie ni aucune leucopénie n’ont été observées dans le lot vacciné, à l’inverse du lot témoin. L’excrétion nasale, de faible intensité, a été réduite à deux jours.

2. Durée de l’immunité

Pour les vaccins récemment évalués, la durée de l’immunité correspond au délai entre la vaccination et l’épreuve virulente la plus tardive qui a donné satisfaction. Elle est généralement de six mois à un an selon le vaccin et l’objectif recherché (protection fœtale, protection clinique, etc.).

Dans le cadre de la protection fœtale ou d’une protection saisonnière, les rappels peuvent s’envisager avant chaque gestation ou chaque période à risques.

3. Protection des veaux

La protection contre les formes néonatales de BVD-MD lors d’infection transitoire des veaux nouveau-nés par l’absorption du colostrum et des anticorps maternels a fait l’objet de peu d’études par rapport aux essais sur les jeunes bovins, les vaches et la protection fœtale. La virémie et l’excrétion transitoire sont réduites, mais elles restent possibles et surtout imprévisibles [11], notamment en présence d’un IPI dans l’élevage. Néanmoins, le postulat de base est que cette protection est d’autant meilleure que le transfert des anticorps neutralisants colostraux est élevé. Les vaccins qui induisent une forte immunité humorale sont donc les plus indiqués pour la vaccination des mères en fin de gestation.

Lors de la vaccination des veaux avant l’âge de trois mois, la présence d’anticorps maternels est susceptible de bloquer la réponse humorale. Néanmoins, l’imprégnation antigénique initiale (“priming”) semble conservée. Une infection (par épreuve virulente) à l’âge de quatre mois chez les veaux vaccinés à seulement quatorze jours en présence des anticorps maternels montre que ces animaux ne sont alors affectés que par des formes cliniques modérées, voire asymptomatiques, alors que les veaux témoins (non vaccinés) et éprouvés au même âge présentent des formes plus sévères [5].

4. La protection fœtale

Un assainissement par voie vaccinale

La protection fœtale est la clef de voûte d’un plan de prophylaxie médico-sanitaire qui vise à réduire la prévalence du virus BVD-MD en empêchant la naissance de veaux IPI lors d’infection entre le 30e et le 125e jour de gestation. À terme, un vaccin efficace pour empêcher toute naissance d’IPI fait envisager un assainissement des cheptels par voie vaccinale. C’est l’enjeu majeur de la vaccination contre le BVD-MD.

La réduction n’est pas la protection

Protéger le fœtus ne signifie pas qu’il suffit de réduire le taux d’infections fœtales. La plupart des vaccins ont montré qu’ils réduisaient la naissance d’IPI, mais très peu ont démontré l’absence d’IPI dans un essai car ces modèles expérimentaux sont mieux adaptés à démontrer une non-protection qu’une protection fœtale. Un seul IPI ou même un veau mort-né ou un avorton infecté par le virus de la souche d’épreuve dans le lot vacciné suffit en effet à démontrer le risque d’infection fœtale. Cet IPI constitue alors un échec de protection fœtale, préjudiciable s’il se produit dans un élevage. Dans les essais, les lots de vaches vaccinées sont toujours de taille réduite (entre six et onze animaux). L’augmentation de la taille des lots revient aussi à accroître la probabilité d’observer un IPI pour un vaccin dont la protection fœtale ne serait alors qu’imparfaite.

Or, pour revendiquer une protection fœtale, il n’existe pas de seuil qui permette de tolérer une faible proportion d’IPI après vaccination sans remettre en cause cette protection.

L’épreuve d’infection fœtale

Pour la protection fœtale, les essais expérimentaux comprennent une épreuve, le plus souvent par des souches hétérologues, entre soixante à quatre-vingt-dix jours de gestation, période pendant laquelle une infection a une forte probabilité d’induire un IPI. Les femelles gravides vaccinées sont alors exposées à une épreuve virulente, soit par voie intranasale (essais avec les vaccins Mucobovin®, Mucosiffa®, Rispoval® 3, Bovidec®(1)) soit au contact d’IPI (Bovilis® BVD). Une épreuve virulente satisfaisante doit alors induire dans le groupe témoin non vacciné une grande proportion d’IPI ou d’infections fœtales (100 % ou presque).

Deux vaccins inactivés

Avec ce type d’épreuve, deux vaccins inactivés, dont un seul est autorisé en France, présentent une protection fœtale marquée :

– Bovilis® BVD, avec aucun IPI dans le lot vacciné de plus grande taille (0/11), alors que l’épreuve virulente par contact entre le 60e et le 80e jour de gestation avec trois IPI (excréteurs de virus hétérologues au virus vaccinal) est manifestement efficace pour produire des IPI puisque les sept vaches du lot témoin ont toutes (7/7) donné naissance à un IPI ;

– Bovidec®(1), avec aucun IPI (0/6) dans le lot vacciné contre 4/6 dans le lot témoin après une épreuve par voie intranasale [3] entre le 25e et le 80e jour de gestation.

L’indication officielle de Bovilis® BVD souligne cet aspect de l’efficacité, certainement son principal intérêt, en précisant que ce vaccin est destiné à prévenir « l’infection transplacentaire du fœtus par le BVDV ». En France, aucun autre vaccin n’a cette indication.

L’assainissement des élevages infectés par le virus BVD-MD est désormais envisageable avec des vaccins qui ont apporté les preuves de leur efficacité dans la protection fœtale. La vaccination pour éviter la naissance d’IPI et le dépistage avec l’élimination des IPI n’apparaissent donc plus désormais comme deux mesures de prophylaxie qui doivent s’exclure. La vaccination avec un vaccin inactivé (Bovilis® BVD) n’interfère pas avec la mise en œuvre des plans de surveillance sérologique. En effet, ce vaccin inactivé, efficace vis-à-vis de la protection fœtale, n’induit pas les Ac anti-p80 qui sont recherchés lors du dépistage. Le marquage reste aussi très faible avec les autres vaccins inactivés. Des techniques PCR en temps réel sur le lait de grands mélanges ou sur le sérum de vingt animaux connaissent en outre un développement rapide [12]. Elles permettent de mettre rapidement en évidence le génome viral chez les animaux virémiques et d’éliminer ainsi les IPI, en s’affranchissant de la recherche sérologique.

  • (1) Non autorisé en France.

Le génotype 1 domine en Europe

Le virus BVD-MD présente une forte parenté antigénique avec les deux autres membres du genre Pestivirus, celui de la peste porcine classique et celui de la maladie des frontières (ou Border Disease) chez les ovins. Les trois virus ne représenteraient qu’une seule et même espèce et seraient des mutants de spectre d’hôtes. D’ailleurs, des infections croisées existent.

Deux génotypes sont retrouvés chez les bovins, les types 1 et 2. Ces génotypes sont également distingués par des modifications au niveau d’épitopes neutralisables situés sur la glycoprotéine E2 (gp53). Certaines souches de type 2 ont été associées au syndrome hémorragique, provoqué par une infection postnatale et décrit dans des épisodes graves avec un taux de mortalité s’élevant jusqu’à 25 %. Il convient cependant de ne pas associer de manière simpliste la gravité de l’infection au type de souche. Des souches hypervirulentes de virus BVD-MD, associées soit au syndrome hémorragique, soit à une pneumopathie, soit à une diarrhée virale bovine, peuvent présenter l’un ou l’autre de ces deux génotypes.

La répartition géographique de ces souches de types 1 et 2 n’est pas identique. Les souches de type 2 sont plus fréquentes en Amérique-du-Nord (environ 50 % des souches). Elles sont beaucoup plus rares en Europe.

Au sein des deux génotypes, différents sous-génotypes ou génogroupes sont distingués, ceux de types 1a et 1b et 2a et 2b. À terme, la classification pourrait admettre une dizaine de génogroupes différents pour le type 1 [11].

D’après [14].

En savoir plus

- Chastant S, Maillard R. BVD et troubles de la reproduction. Point Vét. 1999 ; 30(196) : 59-66.

- Maillard R, Chastant S. BVD et troubles de la reproduction : méthodes de diagnostic et stratégies de lutte. Point Vét. 1999 ; 30(197) : 133-138.

- Sellal E. Détection du BVD dans les élevages bovins. PCR en temps réel pour le contrôle du BVD. Point Vét. 2003 ; 34(237) : 36-38.

- Sur Internet : http://bvdv-control/org

  • 2 - Beer M, Wolf G. Impfstoffe zum Schutz gegen eine Infektion mit dem Virus der Bovinen Virusdarrhoe/Mucosal Disease : Eine kurze Ubersicht. Ber. und Munch. Tierarzt. Wochenschr. 2003 ; 116(5-6) : 252-258.
  • 4 - Dictionnaire des médicaments vétérinaires. Mise à jour juin 2004. Éd. Point Vétérinaire, Maisons-Alfort.
  • 7 - Frey HR, Eicken K, Grummer B et coll. Foetal protection against bovine virus diarrhoea virus after two-step vaccination. J. Vet. Med. B. Infect. Dis. Vet. Public Health. 2002 ; 49(10) : 489-493.
  • 8 - Graham DA, German A, Mawhinney K et coll. Antibody responses of naive cattle to two inactivated bovine viral diarrhoea virus vaccines, measured by indirect and blockpnée ELISAs and virus neutralisation. Vet. Record. 2003 ; 152 : 795-800.
  • 9 - Makoschey B, Janssen MG, Vrijenhoek MP et coll. An inactivated bovine virus diarrhoea virus (BVDV) type 1 vaccine affords clinical protection against BVDV type 2. Vaccine. 2001 ; 19(23-24) : 3261-3268.
  • 10 - Patel JR, Shilleto RW, Williams J et coll. Prevention of transplacental infection of bovine foetus by bovine viral diarrhoea virus through vaccination. Arch. Virol. 2002 ; 147(12) : 2453-2463.
  • 11 - Schelcher F, Foucras G, Meyer G et coll. Vaccins et vaccination contre le BVD. Bull. GTV. 2000 ; 6 : 35-41.
  • 12 - Sellal E. Lutte contre la maladie des muqueuses chez les bovins. Une méthode pour dépister la BVD, même chez les veaux. Point Vét. 2003 ; 34(236) : 12-13.
  • 14 - Thiry E. La maladie des muqueuses. Dans : Maladies virales des ruminants. Éd. Point Vétérinaire, Maisons-Alfort. 2001 : 63-77.
  • 15 - Zimmer GM, Wentink GH, Bruschke C et coll. Failure of foetal protection after vaccination against an experimental infection with bovine virus diarrhea virus. Vet. Microbiol. 2002 ; 89 : 255-265.
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