Étiopathogénie des affections thrombo-emboliques

La thrombo-embolie, caractérisée par la présence de caillots sanguins à l’intérieur d’un vaisseau qui interrompt totalement ou partiellement la circulation dans celui-ci, est un phénomène pathologique complexe.

Les conditions qui prédisposent aux thrombo-embolie sont classiquement décrites par la triade de Virchow qui, dès 1845, émet l’hypothèse d’une interaction à des degrés divers entre :

- une altération de la circulation sanguine (stase ou turbulence) ;

- une lésion de l’endothélium vasculaire qui met à nu les composants subendothéliaux ce qui initie les phénomènes de coagulation ;

- La présence d’un état d’hypercoagulabilité et/ou d’hypofibrinolyse se caractérisant par un déséquilibre entre les composants qui favorisent la formation d’un caillot et ceux qui favorisent sa dissolution [2, ⁷⁰].

Thrombo-embolies et cardiomyopathies chez le chat

La majorité des cas de thrombo-embolie chez le chat sont associés à une affection cardiaque, cardiomyopathie le plus souvent, endocardite bactérienne plus rarement [34, 35, 55, 56, 76]. Un phénomène de thrombo-embolie systémique survient dans près d’un tiers des cas de cardiomyopathie hypertrophique (CMH) [1, 34, 68], 50 % à l’examen post-mortem [4, 42].

Dans une étude rétrospective sur cent cas de thrombo-embolie de l’aorte chez le chat, la CMH est impliquée dans 58 % des cas, la cardiomyopathie restrictive dans approximativement 20 % des cas et deux cas seulement de cardiomyopathie dilatée sont décrits [45]. Cette distribution en fonction du type de CM est en partie à relier à la prépondérance des CMH (95 % des affections cardiaques acquises chez le chat) [73] et à la diminution de l’incidence des CMD depuis les supplémentations en taurine systématiques dans les aliments pour les chats [1], et en partie relative à la pathogénie des thrombo-embolie associées aux cardiomyopathies.

La formation du thrombus, dans l’atrium gauche le plus souvent (endocarde ventriculaire gauche ou cœur droit plus rarement) [35, 45, ⁶⁷] découle d’une combinaison entre des facteurs déclenchants et des facteurs favorisants qui se distribuent selon la triade de Virchow.

1. Circulation sanguine anormale

La stase sanguine dans l’atrium gauche consécutive à la dilatation atriale initie la formation du thrombus [21, 25, 35]. La résistance à la vidange de l’atrium gauche et la pression atriale gauche élevée, présentes dans les cas de CMH et de CMR, contribuent également à cette stase sanguine [1, 5, 34, 35, 66]. Certaines arythmies, comme la fibrillation atriale, peuvent aussi augmenter cette stagnation du sang [57, 66].

2. Lésion de l’endothélium

Les turbulences sanguines, qui sont en partie à l’origine des modifications de l’endocarde, conduisent à l’exposition du sous-endothélium [⁷⁴]. Dans les formes évoluées, les “jet lesions” consécutives à la régurgitation mitrale contribuent fortement à initier la formation du thrombus [21, 56, 57].

3. État d’hypercoagulabilité

L’état d’hypercoagulabilité résulte d’une coagulopathie encore mal définie.

• Les chats atteints d’affections cardiaques acquises ont une activité de l’antithrombine III (ATIII = principal inhibiteur naturel de l’hémostase [7]) plus élevée que celle des chats sains. L’ATIII pourrait alors agir comme un réactif de la phase aiguë dont l’activité augmente dans certains états pathologiques [72, 73, ⁷⁴] : ces chats devraient être moins prédisposés à la formation de thrombus en raison de leur capacité accrue à inhiber les sérines protéases. Cependant, l’altération des forces hémodynamiques (stase ou turbulence sanguine) dépasse ce mécanisme potentiellement protecteur [⁷⁴].

• Comparativement à ceux des autres espèces, les thrombocytes des chats, , ont un volume et une taille plus élevés. Leur capacité de stockage de substances vaso-actives comme la sérotonine, est donc augmentée, d’où une capacité à l’agrégation, plus élevée [4, 25, 56, 57, 66].

• La plupart des auteurs incriminent l’hyperagrégabilité des plaquettes des chats atteints de cardiomyopathie [³⁷, 57, 66], mais cette affirmation fait référence à une étude menée en 1987 [36]. Des données plus récentes démontrent à l’inverse que chez les chats atteints de cardiopathie acquise, les plaquettes ont une réactivité diminuée [⁷⁴].

L’état d’hypercoagulabilité qui accompagne les cardiomyopathies félines reste donc à préciser. Cependant, il semble que les turbulences du flux sanguin associées aux lésions de l’endocarde dominent dans la pathogénie de la formation des thrombi chez les chats atteints de CM [⁷⁴]. Les traitements dont les effets cardiovasculaires bénéfiques diminuent en outre l’incidence des thrombo-embolie bien qu’elles augmentent parfois la sensibilité des plaquettes à l’agrégation [⁷⁴].

Affections thrombo-emboliques chez le chien

Chez le chien, la thrombose et/ou la thrombo-embolie sont associées à un grand nombre d’affections ou de facteurs prédisposants (voir l’ENCADRÉ “Principales affections associées aux thrombo-embolies pulmonaires chez le chien”) ; l’étiopathogénie est le plus souvent multifactorielle [39, ⁴⁴, ⁷⁰].

• Dans une étude rétrospective portant sur la thrombo-embolie pulmonaire chez le chien, les affections associées le plus fréquemment identifiées sont les cardiopathies, les tumeurs, la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), les phénomènes septiques et l’hyperadrénocorticisme [⁴⁴]. Cependant, cette étude a été menée dans le Massachussets, état des États-Unis où l’incidence de la dirofilariose clinique est faible. Or, selon certains auteurs, cette nématodose est la cause la plus fréquente de thrombo-embolies pulmonaire chez le chien [2, 9, 19].

• D’autres études mettent en évidence que le syndrome néphrotique (glomérulonéphrite, amyloïdose rénale), les pancréatites et les anémies hémolytiques à médiation immunes (AHMI) sont souvent associées à des thrombo-embolie pulmonaires [2, 39].

• Les maladies concomitantes les plus fréquentes des thrombo-embolie aortiques seraient les affections cardiaques et rénales, l’athérosclérose secondaire à l’hypothyroïdie et les néoplasies [15, ⁷⁰].

• Les origines des thrombo-embolies veineuses ont souvent une composante traumatique iatrogène qui s’ajoute à un ou plusieurs processus pathologiques similaires à ceux déjà cités [⁵³, ⁶⁷, 72].

Quelle qu’en soit l’étiologie, les différents composants de la triade de Virchow interviennent à des degrés divers dans la formation du thrombus, en association ou isolément (^{PHOTO 1}) [13, 31, 43].

1. Lésion de l’endothélium

Les lésions endothéliales peuvent être d’origine inflammatoire, infectieuse, traumatique ou parasitaire [⁶⁷].

• L’inflammation systémique ou locale peut être consécutive à une septicémie. Elle est alors secondaire à la libération de cytokines et d’autres médiateurs de l’inflammation par les phagocytes mononucléés (pancréatite, sepsis qui compliquent les états d’hyperadrénocorticisme, etc.) [13, ³⁷, 38, ⁵³, ⁷¹]. Les neutrophiles activés, présents sur le site de l’inflammation, libèrent en outre des oxyradicaux et des protéases qui conduisent à la destruction des cellules endothéliales [⁷¹].

• L’inflammation peut également être d’origine immune, associée aux dépôts d’immuns-complexes comme dans certains processus tumoraux [31] ou dans certaines maladies auto-immunes (anémie hémolytique auto-immune (AHAI), thrombopénie auto-immune) [⁵³], ou secondaire à la libération de fragments de vers adultes morts après traitement de la dirofilariose [13]. L’inflammation post-adulticide de cette parasitose aggrave les lésions de prolifération myo-intimale causées par les nématodes au niveau des artères pulmonaires [9, 13, 40, 59].

• Lors d’endocardite, les lésions sont de type végétatif et concernent surtout les valves mitrale et aortique [19]. Lors d’endocardiose, les phénomènes de régurgitation mitrale peuvent être le point de départ de la formation des thrombi (“jet lesion” sur l’endocarde) [13].

• L’hypercholestérolémie associée à de nombreux états pathologiques (hyperadrénocorticisme, syndrome néphrotique (^{PHOTO 2}), hypothyroïdie, diabète, entéropathie exsudative, pancréatite, etc.) peut conduire à la formation de plaques athérosclérotiques qui endommagent directement l’intima des vaisseaux [26, 46, ⁷⁰].

• Les lésions de fibrose de l’intima de l’aorte, fréquemment présentes au niveau de l’aorte des chiens âgés et souvent considérées comme bénignes par de nombreux auteurs, jouent certainement un rôle dans la genèse des thrombi [⁷⁰].

• Les altérations de la paroi des vaisseaux peuvent être d’origine traumatique, consécutives à un acte chirurgical [⁴⁴] ou à une ponction veineuse [⁴⁴, ⁶⁷, 72]. Les injections intraveineuses ou la présence de cathéters intraveineux sont fréquemment associées à des phénomènes thrombotiques aux conséquences locales mineures. Cependant, les emboles peuvent générer des thrombo-embolies pulmonaires lorsque des circonstances favorables sont associées (altération du flux sanguin, hypercoagulabilité, fragilité vasculaire des états d’hyperadrénocorticisme, etc.) [24, ⁶⁷].

• Les phlébites sont des facteurs de risque supplémentaire [21, ⁵³, ⁶⁷, 72]. Les thrombo- phlébites qui se développent suite aux injections intraveineuses et résultent de l’interaction de phénomènes microbiens (peau, cathéter, aiguille ou liquide injecté infectés), traumatiques (lésions de l’intima de la veine par la ponction veineuse ou l’hypertonicité du liquide injecté) et chimiques (produits irritants pour les veines tels que la doxorubicine ou la vincristine⁽¹⁾) à la jonction veine-canule [⁴⁹, ⁶⁷].

Bien qu’aucune relation directe de cause à effet ne puisse être établie entre la présence prolongée d’un cathéter et le développement d’une thrombo-embolie symptomatique, de nombreux cas de thrombo-embolies cliniques sont associés à la présence d’un cathéter intraveineux périphérique [27, 39, ⁴⁴, ⁵³] ou central [20, ⁵³, 58].

2. Altérations du flux sanguin

Le ralentissement de la circulation diminue l’élimination hépatique des facteurs activés de la coagulation, limite la fibrinolyse [⁴⁴] et favorise le dépôt des plaquettes sur la paroi vasculaire [13].

• Le système veineux y est particulièrement sensible [13]. Chez l’homme, approximativement 90 % des thrombo-embolies pulmonaires proviennent du système veineux profond des membres inférieurs [2, 19, ⁴⁴]. La thrombose des veines profondes n’est pas reconnue comme une entité pathologique chez le chien et le chat. Probablement sous-diagnostiquée, elle est certainement aussi moins fréquente [11]. Il est toutefois certain que la stase veineuse constitue un facteur de risque supplémentaire dans la genèse des thrombo-embolies lors d’insuffisance cardiaque congestive, d’arythmies graves, d’immobilisation prolongée (sujets tétraparétiques ou polyfracturés par exemple) ainsi que chez le chien ou le chat obèse [13, ⁴⁴, ⁵³].

• Le ralentissement du flux sanguin peut également être consécutif à une augmentation de la viscosité du sang. Cette hyperviscosité sanguine participe à la formation des thrombo-embolies dans de nombreux états pathologiques :

- gammapathies monoclonales secondaires aux affections lymphoprolifératives [31, ⁴⁹] ;

- hyperfibrinogénémie des diabétiques, le fibrinogène étant l’une des protéines plasmatiques qui contribuent majoritairement à la viscosité sanguine [¹⁴] ;

- augmentation de l’hématocrite associée aux états d’hyperadrénocorticisme [24, ⁴⁴, 47, 48], à une déshydratation marquée comme dans certaines entéropathies [15] ;

- hémoconcentration quelle qu’en soit la cause.

• L’hypertension artérielle favorise également la stase sanguine. Ce facteur de risque supplémentaire accompagne les états d’hyperadrénocorticisme [24, ⁴⁹, 50, 51] et lors de dirofilariose [59, 61].

• Tout obstacle dans la lumière d’un vaisseau engendre une interruption du flux laminaire à l’origine de turbulences sanguines qui favorisent l’agrégabilité plaquettaire [⁵³]. C’est le cas lors d’invasion néoplasique d’un vaisseau [⁵³], de compression vasculaire par des tissus tumoraux adjacents [³⁷] ou d’obstruction partielle par des dirofilaires [60]. De nombreuses affections cardiaques s’accompagnent également de telles turbulences [13, 25, ⁵³].

2. État d’hypercoagulabilité

Les connaissances actuelles ont permis de démontrer que la genèse des thrombo-embolie est le résultat d’interactions complexes (voir le ^{TABLEAU “Principaux « acteurs » impliqués dans le développement de l’état d’hypercoagulabilité chez le chien”}).

Augmentation de la concentration des facteurs de la coagulation procoagulants

• Lors de syndrome néphrotique, la libération de thromboplastie tissulaire par le glomérule lésé pourrait être le déclencheur de la cascade de la coagulation [64].

Les processus tumoraux favorisent la libération de thromboplastine par les monocytes et macrophages [³⁷, ⁴⁹].

La synthèse de facteur tissulaire par les phagocytes mononucléés confère à ces cellules un rôle de plus en plus important dans l’activation pathologique de la coagulation qui accompagne les états septiques [a].

• Le haut poids moléculaire du fibrinogène (340 000 daltons) explique en partie sa rétention sélective lors de syndrome néphrotique, qui conduit ainsi à une hyperfibrinogénémie. Le processus inflammatoire qui accompagne ces néphropathies favorise en outre l’augmentation de la production des protéines de la phase aiguë comme le facteur I [12, 30, ⁴⁴, ⁶³, 64].

Une hyperfibrinogénémie associée à l’hyperglycémie est parfois présente chez les animaux diabétiques [¹⁴].

Certains cancers s’accompagnent d’une augmentation du turnover du fibrinogène : la fibrine formée fournit un support pour la croissance des tumeurs ainsi, probablement, qu’une protection contre les défenses de l’hôte [³⁷, ⁴⁹].

• Une étude sur 27 chiens atteints d’hyperadrénocorticisme non traité a montré que l’état d’hypercoagulabilité de ces animaux est en rapport avec une synthèse hépatique augmentée des facteurs vitamine K dépendants et/ou avec une augmentation de la synthèse et de la libération par les plaquettes du facteur V et du facteur de von Willebrand [⁵²].

• Dans la plupart des tissus néoplasiques un activateur du facteur X est retrouvé [⁴⁹]. De nombreuses tumeurs induisent, en outre une augmentation de la concentration en facteurs V, VIII, IX et X [³⁷].

• L’hyperglycémie diabétique est associée à une augmentation de la concentration en facteurs VII, VIII, X, XI, XII et du facteur de von Willebrand [¹⁴].

• La concentration en facteurs V et VIII peut être augmentée lors de syndrome néphrotique. Ces cofacteurs se comportent alors comme des protéines de la phase inflammatoire aiguë. Il est également possible que leur synthèse hépatique soit accrue en réponse à la baisse de la pression oncotique du plasma due à l’hypo-albuminémie [30, 62]

• Dans certains phénomènes inflammatoires, les cytokines interagissent avec l’endothélium vasculaire et provoquent la libération du facteur de von Willebrand [⁷¹].

Diminution de la concentration des inhibiteurs naturels de l’hémostase

• Les glomérulonéphropathies, avec perte urinaire de protéines de bas poids moléculaire comme l’ATIII sont les états prothrombotiques majoritairement décrits dans la littérature [12, 16, 26, 28, 29, 30, 38, ⁴⁴, ⁵³, ⁶³, 64].

• Certaines entéropathies s’accompagnent d’une perte généralisée de protéines plasmatiques. Dans la majorité des cas, un équilibre relatif entre procoagulants et inhibiteurs est maintenu en raison de la perte proportionnelle des facteurs procoagulants concomitante à la perte d’ATIII [28, ³⁷]. Dans certains cas cependant, cette diminution de la concentration en ATIII est en partie responsable du développement d’une thrombo-embolie [15].

• Les données divergent sur le rôle de l’ATIII dans la pathogénie des thrombo-embolies lors d’hyperadrénocorticisme non traité. La diminution de la concentration en ATIII invoquée par certains auteurs [24, 47] n’est pas retrouvée par d’autres [22, ⁵²].

• Un nombre élevé d’affections inflammatoires, dont la plupart sont elles-mêmes fréquemment associées à des phénomènes thrombotiques (pancréatite, sepsis, etc.), et d’affections néoplasiques peut induire une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) qui évolue cliniquement vers une maladie thrombo-embolique par augmentation de la consommation d’ATIII, parallèlement à l’augmentation de la production de sérine protéase de la coagulation [11, 28, 29, 41, ⁵³, 64, 75]. La concentration en ATIII diminue avec la formation irréversible de complexes ATIII-sérine protéases éliminés par le foie [28, 29].

• Malgré un taux plasmatique normal, l’activité de l’ATIII est diminuée lors de diabète. La glycation des protéines (attachement non enzymatique du glucose aux protéines à l’origine d’altérations chimiques) et les lésions d’oxydation sont responsables de cette inhibition de l’activité de l’ATIII [¹⁴].

• Certains agents chimiothérapeutiques inhibent la synthèse des protéines telle que l’ATIII. Plusieurs cas de thrombo-embolie chez le chien faisant suite à l’administration de L. asparaginase sont décrits [28, ⁴⁹, ⁵³].

• La quantité de protéine C dans la circulation diminue lors de CIVD en raison d’ une augmentation de sa consommation [64].

• Contrairement aux hypothèses émises jusqu’alors, la protéine C n’est pas facilement perdue dans les urines lors de syndrome néphrotique malgré son faible poids moléculaire, en raison de sa forte charge négative. Les animaux atteints de syndrome néphrotique ont en outre souvent une concentration plasmatique en protéine C augmentée [29, 64]. Cependant, il existe une perte qui peut être qualifiée de “fonctionnelle” de protéine C dans la mesure où son cofacteur, la protéine S sous sa forme libre, est perdu dans les urines lors de syndrome néphrotique [16, 64, 72].

• Les états inflammatoires s’accompagnent d’une augmentation de la C4b BP, donc d’une augmentation de la forme liée de la protéine S, au détriment de la forme libre. Il y a, par conséquent, une diminution de l’efficacité du système de la protéine C [a]. Les cytokines de l’inflammation perturbent en outre l’expression de la thrombomoduline par l’endothélium [⁷¹].

• Les phénomènes de glycation associés au diabète jouent un rôle important dans la diminution des taux plasmatiques des protéines C et S [¹⁴].

Hypofibrinolyse

•Dans lesétatshyperinsulinémiques (hyperadrénocorticisme, diabète non insulino-dépendant), hypertriglycéridémiques (hypothyroïdie) et septiques, il existe une augmentation du PAI-1 (important inhibiteur du système fibrinolytique) [¹⁴, 31, ⁷¹, 72, a]. Ces affirmations sont controversées en ce qui concerne l’hyperadrénocorticisme [⁵²]. Dans les états diabétiques, la glycation du plasminogène peut altérer son activation par le t-PA (principal activateur de la fibrinolyse) [¹⁴].

• L’hypofibrinolyse présente lors de syndrome néphrotique est consécutive à une accumulation des inhibiteurs du système fibrinolytique (PAI, a2-antiplasmine), ainsi qu’à une perte urinaire du plasminogène et/ou à une altération de la capacité à transformer le plasminogène en plasmine [11, 16, 30, ⁶³, 64].

• Les CIVD s’accompagnent généralement d’un taux de plasminogène bas en raison du turnover augmenté de la plasmine nécessaire à la lyse du nombre élevé de caillots formés [64].

• Le système fibrinolytique est initialement stimulé dans les états septiques et endotoxémiques suite à l’augmentation de la production de t-PA. Cependant, il est rapidement inhibé par l’élévation marquée de la concentration plasmatique de PAI-1 [⁷¹].

Augmentation de l’activité plaquettaire

• Chez le chien et l’homme, les altérations des lipides et du cholestérol sont connues pour être associées aux thromboses [10, 32]. L’hypercholestérolémie est à l’origine d’une modification des composants lipidiques des membranes plaquettaires et des cellules endothéliales qui engendrent une hyperactivité plaquettaire [32, 62]. Ces phénomènes (hyperlipémie, hypercholestérolémie) sont retrouvés lors d’hypothyroïdie [33, 46], d’hyperadrénocorticisme (l’hypercholestérolémie concerne 90 % des animaux atteints d’hyperadrénocorticisme) [23], d’AHAI (les érythrocytes libèrent des phospholipides lors de l’hémolyse) [31, ⁶⁷], de syndrome néphrotique [12, 16] et de diabète [¹⁴].

• L’hyperagrégabilité plaquettaire des diabétiques est complexe et résulte, en plus de l’hyperlipémie, de phénomènes de glycation et de lésions oxydatives [¹⁴].

• L’albumine a une plus grande affinité que la cyclo-oxygénase pour l’acide arachidonique et limite ainsi la conversion de cet acide gras en thromboxane A2 [15, 32] (voir la ^{FIGURE “Rôle des prostaglandines dans la régulation de l’hémostase”}). Une hypo-albuminémie peut ainsi induire une augmentation relative de la disponibilité de l’acide arachidonique, à l’origine d’une augmentation de la production de prostaglandines pro-agrégantes [15, 31, 32, ³⁷, 62]. Cette hyperagrégabilité plaquettaire induite par une hypo-albuminémie est fréquemment incriminée lors de syndrome néphrotique et d’entéropathie exsudative [15, 16, 29, 32].

• Dans les phénomènes inflammatoires, les cytokines interagissent avec l’endothélium vasculaire et provoquent la libération des PAF (“platelet activating factor”).En outre, dans les états septiques, les plaquettes peuvent former des agrégats avec les leucocytes [⁷¹].

• L’hyperactivité plaquettaire lors de dirofilariose résulte d’un accroissement du turnover de celles-ci, à l’origine de la production d’un plus grand nombre de thrombocytes jeunes et plus réactifs [8].

• Une thrombocytose est fréquemment présente lors d’entéropathie (les affections gastro-intestinales sont la seconde grande catégorie d’affections associées à une thrombocytose) [15], de syndrome néphrotique [62, ⁶³, 64] et de néoplasies [³⁷].

L’étiologie et la pathogénie des thrombo-embolies sont complexes, d’autant que les connaissances actuelles ne permettent pas encore de l’élucider totalement. Pourtant, l’efficacité du traitement et le pronostic reposent en grande partie sur l’identification de l’affection causale et des mécanismes qui ont conduit au phénomène de thrombo-embolie.

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