Bon usage des médicaments vétérinaires et santé publique - Le Point Vétérinaire expert rural n° 404 du 01/04/2020
Le Point Vétérinaire expert rural n° 404 du 01/04/2020

PHARMACOVIGILANCE

Article original

Auteur(s) : Jean-Pierre Orand*, Sylviane Laurentie**, Gérard Moulin***

Fonctions :
*Anses-ANMV
14, rue Claude Bourgelat
35300 Fougères

Le bon usage du médicament vétérinaire est essentiel à la santé publique. Le vétérinaire en est le garant, de la prescription à la surveillance de ses effets.

Les médicaments représentent des outils indispensables pour l’exercice vétérinaire. Ils jouent un rôle majeur pour assurer le maintien en bonne santé des animaux et la production de denrées saines pour l’homme. Le vétérinaire, tout comme les propriétaires d’animaux ou les consommateurs, doit avoir une totale confiance dans le médicament vétérinaire.

L’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV), au sein de l’Agence nationale de sécurité sanitaire, de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses), est l’autorité compétente en matière d’évaluation et de gestion du risque pour les médicaments vétérinaires en France. Ses missions s’articulent autour de trois thématiques : l’évaluation, l’autorisation et la surveillance. Sa principale mission est donc de veiller à la mise sur le marché de médicaments sûrs, de bonne qualité et efficaces, et de fournir au praticien toutes les informations nécessaires à leur bon usage, en toute sécurité pour l’animal, l’utilisateur, le consommateur et l’environnement.

L’ANMV assure également le contrôle de la qualité des médicaments vétérinaires et surveille les effets indésirables afin d’alerter les praticiens en cas de besoin. Le vétérinaire praticien est un acteur majeur qui contribue, grâce au bon usage des médicaments vétérinaires, à l’amélioration de la santé publique.

AUTORISATION DES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES

1. Notion de balance bénéfice/risque

Seuls des médicaments autorisés peuvent être utilisés et administrés aux animaux. L’autorisation d’un médicament, gage d’un produit sûr, efficace et de bonne qualité au service de la santé publique, est délivrée après son évaluation par l’ANMV assurant que la balance bénéfice/risque est positive. Cette évaluation porte sur l’ensemble des risques et des bénéfices liés à l’usage des médicaments. Elle est réalisée sur la base d’études conduites par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et déposées dans le dossier de demande d’AMM (photo 1).

Les évaluations prennent notamment en compte :

– le risque pour la santé animale, le médicament devant assurer ou restaurer la bonne santé des animaux afin de produire des denrées alimentaires saines, mais aussi lutter contre la propagation de zoonoses ;

– le risque pour le consommateur, au regard des résidus provenant des médicaments administrés aux animaux producteurs de denrées alimentaires destinées à l’homme ;

– le risque pour l’utilisateur, toutes les mesures nécessaires devant être prises pour protéger la personne qui administre le médicament ;

– le risque pour l’environnement, afin de s’assurer de l’absence de pollution ou d’impact sur la faune et la flore en lien avec le médicament ;

– le risque de développement de résistances, qui peuvent avoir un impact plus ou moins direct sur la santé humaine via la transmission de bactéries ou de gènes de résistance aux antibiotiques ou aux antiparasitaires.

La conclusion de cette expertise conduit à une mesure de gestion du risque qui se traduit par la délivrance ou non d’une AMM ou d’une autre autorisation, comme une autorisation d’importation ou une autorisation temporaire d’utilisation (ATU). L’AMM comprend le résumé des caractéristiques du produit (RCP), qui présente un certain nombre d’informations scientifiques et techniques relatives à son utilisation que le vétérinaire doit prendre en compte pour prescrire et administrer le médicament dans de bonnes conditions, c’est-à-dire en permettant une bonne efficacité et la maîtrise des risques évoqués plus haut.

Le RCP fournit notamment des informations sur :

– les modalités d’utilisation du médicament ;

– les maladies pour lesquelles le médicament peut être utilisé ;

– les espèces cibles ;

– la posologie et la voie d’administration ;

– le temps d’attente à observer pour les animaux producteurs de denrées destinées à l’alimentation humaine ;

– les contre-indications ;

– les précautions d’emploi ;

– les mécanismes d’action du médicament (pharmacodynamie et pharmacocinétique) ;

– les effets indésirables éventuels.

De ce document découlent la notice et l’étiquetage du médicament, directement accessibles pour le praticien puisque le RCP est consultable sur le site internet de l’ANMV.

Si le vétérinaire souhaite approfondir ses connaissances sur certaines parties de l’évaluation, ou obtenir plus d’informations sur les études conduites, il peut se reporter au rapport public d’évaluation disponible en ligne, dans la base de données iRCP (http://www.ircp.anmv.anses.fr/). Ces autorisations sont délivrées sur la base des études fournies, réalisées sur un nombre limité d’animaux. Une fois le médicament commercialisé, des informations supplémentaires peuvent être apportées après l’usage du médicament, notamment via la pharmacovigilance vétérinaire ou des études complémentaires, fournies par la recherche scientifique ou par les titulaires de l’AMM. Ainsi, les autorisations peuvent évoluer dans le temps et faire l’objet de modifications du RCP, voire être suspendues ou retirées dans certains cas extrêmes.

Afin que le vétérinaire puisse se tenir informé de ces modifications, l’ANMV publie chaque mois une lettre, sur son site web(1), qui résume les nouveautés à connaître : nouvelles AMM, suspensions d’AMM, variation des AMM existantes avec les raisons de la variation, etc.

2. Notions de résidus, LMR et temps d’attente

L’administration de médicaments vétérinaires à des animaux producteurs de denrées peut entraîner la présence de résidus dans les denrées alimentaires (la viande, le poisson, le lait, les œufs et le miel) obtenues à partir de ces animaux traités.

Dans toutes les denrées alimentaires d’origine animale, il est nécessaire d’établir des seuils acceptables pour les substances contenues dans des médicaments vétérinaires. Un seuil réglementaire, dit limite maximale de résidus (LMR), est ainsi défini en tenant compte de la toxicité de la substance et de l’exposition possible du consommateur. Au-delà de ce seuil, la commercialisation des denrées n’est pas autorisée.

L’objectif est d’éviter l’ingestion par le consommateur d’une quantité de substance supérieure à la dose journalière admissible (DJA). Toutes les denrées animales sont prises en compte dans cette évaluation (photo 2).

Les LMR sont fixées par une décision de la Commission européenne, fondée sur un avis scientifique rendu par l’Agence européenne du médicament (EMA). Elles sont réglementaires, et s’appliquent à une substance pour une denrée spécifique de manière identique dans l’Union européenne, ainsi qu’aux produits provenant de pays tiers importés en Europe. Leur respect implique la responsabilité pénale du producteur de la denrée alimentaire. De nombreux contrôles officiels annuels sont réalisés dans tous les États membres de l’Union.

Certaines substances, en raison de leurs propriétés cancérigènes, reprotoxiques ou mutagènes, sont interdites d’office. Le temps d’attente, fixé dans l’AMM d’un médicament, est la durée minimale à observer entre la dernière administration du médicament et la mise à la consommation des denrées alimentaires issues des animaux traités. Il est défini afin que les denrées issues des animaux traités avec ce médicament vétérinaire ne contiennent pas de résidus à des concentrations au-dessus des LMR.

Dans le cadre de son exercice professionnel, le praticien peut recourir à la prescription hors AMM de médicaments vétérinaires (principe de la cascade). Dans ce contexte, il est contraint d’observer un certain nombre de règles pour garantir la sécurité du consommateur :

– existence d’une LMR pour la substance administrée, l’espèce et la denrée considérées ;

– respect de l’application d’un temps d’attente forfaitaire de 28 jours pour la viande, 7 jours pour le lait, 7 jours pour les œufs, 500°/jour pour les poissons.

Beaucoup de débats ont lieu actuellement concernant les médicaments à base de plantes. Bien que ces produits proviennent de substances naturelles, elles ne possèdent pas toutes des LMR, notamment pour les extraits complexes tels que les huiles essentielles, d’autant que certaines d’entre elles présentent des propriétés cancérigènes. L’absence de LMR est généralement due à l’absence d’études, donc d’évaluation. Dans ce cas, en l’absence d’information et d’évaluation des risques que ces substances naturelles peuvent engendrer, leur usage est interdit par précaution.

En revanche, certaines substances sont considérées, après leur évaluation par l’EMA, comme ne relevant pas du champ d’application des LMR. Il s’agit notamment de substances naturellement présentes dans l’organisme et qui ne représentent pas de danger pour la santé du consommateur(2).

SURVEILLANCE ET VIGILANCE POSTAUTORISATION

La surveillance des médicaments vétérinaires, une fois leur autorisation délivrée, consiste à :

– inspecter les établissements pharmaceutiques vétérinaires afin d’assurer la fabrication de médicaments de bonne qualité ;

– contrôler la qualité des médicaments vétérinaires via l’expertise et la gestion des défauts qualité, le contrôle analytique des médicaments vétérinaires, le contrôle de l’étiquetage et celui de la publicité ;

– surveiller les effets indésirables via la pharmacovigilance vétérinaire.

1. La pharmacovigilance vétérinaire

L’objectif de la pharmacovigilance est de détecter le plus rapidement possible tout signal émergent, qu’il s’agisse d’un effet indésirable inattendu ou d’un effet attendu mais dont la fréquence ou la gravité est inattendue, et de prendre ensuite les mesures de gestion du risque adéquates, qui vont de l’ajout d’une précaution d’emploi ou d’un communiqué à la suspension ou au retrait de l’AMM.

Le périmètre de la pharmacovigilance vétérinaire est actuellement très large (tableau) puisqu’il englobe :

– le signalement des effets indésirables chez les animaux à la suite de l’administration d’un médicament vétérinaire ou, dans les cas très encadrés de la cascade, d’un médicament à usage humain ;

– le signalement des effets indésirables chez l’homme à la suite de l’administration d’un médicament vétérinaire à un animal ;

– le recueil d’informations sur les suspicions de manque d’efficacité ;

– les problèmes de temps d’attente et de résidus ;

– les problèmes environnementaux.

Les déclarations

Les vétérinaires sont à l’origine de plus de 90 % des déclarations effectuées en France. Celles-ci concernent majoritairement les animaux de compagnie (figure). Trois voies de transmission sont à la disposition des déclarants :

– l’envoi par courrier des fiches de déclaration (https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr) ;

– l’appel téléphonique au Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL, tél. : 04 78 87 10 40), au sein de VetAgro Sup, accessible 24 heures sur 24. À la suite de cet appel, le CPVL envoie une fiche de déclaration préremplie à compléter et à retourner ;

– l’envoi d’un courriel au CPVL (cpvl@vetagro-sup.fr) ;

– la télédéclaration via le site de l’Anses (https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr).

Les titulaires d’AMM ont également l’obligation réglementaire de surveiller les effets indésirables consécutifs à l’utilisation de leurs médicaments et d’envoyer régulièrement à l’ANMV des rapports de synthèse sur les déclarations qu’ils reçoivent.

Analyse des notifications et conséquences

Chaque déclaration est enregistrée et évaluée à la fois par les titulaires d’AMM concernés et par les acteurs institutionnels que sont l’ANMV et le CPVL. Les réactions potentielles qui sont ainsi identifiées font ensuite l’objet d’une évaluation collective. L’objectif est d’apprécier la relation de causalité entre le médicament et les effets constatés pour, au besoin, réévaluer le rapport bénéfice/risque.

Il est donc important de bien distinguer l’imputation individuelle, réalisée sur une déclaration, et l’analyse du rapport bénéfice/risque qui, pour un médicament donné, est effectuée postérieurement aux déclarations, à l’échelle de la population des animaux traités avec ce médicament, sur la base de l’ensemble des notifications reçues pour ce dernier. Cette analyse prend en compte différents paramètres comme le nombre et la gravité des effets indésirables déclarés, leur évolution au cours du temps, le nombre d’animaux exposés, le profil pharmaco-toxicologique des molécules impliquées.

En plus de cette analyse scientifique, les mesures correctives qui seront prises vont également tenir compte d’une éventuelle problématique de disponibilité des médicaments vétérinaires.

Par ailleurs, il convient de souligner que l’absence de données et/ou la présence de données incomplètes dans les déclarations transmises peuvent conduire à une impossibilité de conclure. L’exploitation optimale d’une déclaration dépend de la qualité des données qu’elle contient. Aussi, deux thématiques sont prioritairement développées par l’ANMV pour améliorer le système déclaratif : la communication en matière de pharmacovigilance vétérinaire et la promotion des déclarations dans les filières industrielles.

2. Le contrôle de la qualité

Le rôle de l’agence est de s’assurer que les médicaments vétérinaires commercialisés en France sont de bonne qualité, disposent d’une autorisation valide et répondent aux critères de qualité définis dans l’AMM.

La surveillance post-AMM repose en premier lieu sur un système d’inspections continues des établissements qui fabriquent les médicaments vétérinaires. Ils doivent disposer, pour leur activité, d’une autorisation de fabrication et d’une certification aux bonnes pratiques de fabrication délivrées par les autorités compétentes des États membres. Par ailleurs, l’ANMV met en place des plans de contrôle de la qualité chimique des médicaments et de la conformité des étiquetages et notices. Chaque année, des médicaments sont ainsi prélevés chez les distributeurs en gros, pour une analyse physico-chimique au sein du laboratoire de l’agence et une vérification des étiquetages et notices, au regard des caractéristiques définies dans le RCP. Par exemple, la concentration en principe actif d’un antibiotique hors des spécifications autorisées peut avoir des conséquences non négligeables sur son efficacité et sur l’émergence de résistances. Comme la concentration peut varier au cours du temps en raison d’une dégradation de l’antibiotique, des dates de péremption, ainsi que des conditions de conservation à observer, sont définies pour chaque médicament (conservation au froid et à l’abri de la lumière notamment). Les contrôles de la qualité chimique des médicaments sont majoritairement effectués à la date de péremption, afin de vérifier la bonne stabilité de ceuxci. De même, une erreur d’indication sur l’étiquetage d’un médicament, concernant les espèces de destination ou le temps d’attente à respecter, peut avoir des conséquences sur la santé publique, en raison des résidus présents dans les denrées issues de ces animaux et introduites dans la chaîne alimentaire.

Aussi, tout défaut de qualité d’un médicament doit faire l’objet d’une déclaration auprès de l’ANMV(3) qui, après une évaluation du risque, prend la décision de rappeler ou non le (s) lot (s) concerné (s) présents sur le marché et définit le niveau de rappel. En effet, selon la gravité du défaut constaté et le nombre d’unités déjà commercialisées, le rappel peut être restreint au niveau du dépositaire, ou du distributeur en gros. En revanche, lorsque le risque sanitaire est jugé important, le rappel va jusqu’au stade de la distribution au détail auprès des vétérinaires, des pharmaciens d’officine, ou encore des toiletteurs et des grandes surfaces s’il s’agit d’antiparasitaires externes pour animaux de compagnie. Dans certains cas exceptionnels, cela peut aller jusqu’à des rappels auprès des propriétaires d’animaux, par le biais d’une communication dans les médias. Des procédures et des moyens de communication spécifiques sont ainsi définis pour chaque niveau de rappel.

Les vétérinaires, en tant que professionnels de santé, doivent participer activement à ces rappels de lots en retournant les médicaments incriminés.

RÔLE DU VÉTÉRINAIRE DANS LE BON USAGE

1. La prescription et la délivrance

Le praticien joue un rôle important en tant que prescripteur et lors de l’administration des médicaments vétérinaires ou de la supervision de celle-ci. Il est garant de la bonne utilisation, qui permet de garantir la maîtrise des risques liés au médicament, tels qu’ils sont évalués dans son autorisation et encadrés au niveau de l’AMM, du RCP, de la notice et de l’étiquetage. Lors de la rédaction de la prescription et de la délivrance, il est tenu de communiquer au détenteur des animaux l’ensemble des informations nécessaires au bon usage des médicaments. Le vétérinaire, après un diagnostic pertinent, doit aussi choisir le médicament le plus adapté à la situation rencontrée. Pour cela, il doit avoir une bonne connaissance des propriétés et caractéristiques des produits pour :

– choisir la substance active adéquate, avec le recours à une prescription hors AMM si aucun médicament vétérinaire n’est autorisé pour cette maladie et l’animal considéré ;

– choisir le meilleur mode d’administration (traitement individuel/collectif métaphylactique ou pompe doseuse/aliment médicamenteux/injection/topique) selon les équipements présents dans l’élevage, leur niveau d’entretien ou les capacités du détenteur des animaux à assurer une bonne observance du traitement ;

– définir le temps d’attente approprié, le cas échéant ;

– prendre en compte les données de résistance, les résultats d’analyse de résistance de la bactérie concernée ;

– faire les recommandations requises lors de la délivrance au regard des effets indésirables et des risques pour l’utilisateur tels qu’ils sont mentionnés dans le RCP ;

– veiller aux conditions d’élimination des déchets et à l’impact sur l’environnement, notamment pour les animaux qui retournent au pré après le traitement.

2. L’utilisation raisonnée des antibiotiques

Le vétérinaire, en tant que prescripteur, a une responsabilité particulière dans le cadre de la lutte contre l’antibiorésistance.

Les bonnes pratiques d’usage des antibiotiques sont encadrées par un arrêté qui décrit les principes généraux des bonnes pratiques à observer. Ce “guide” prévoit la réalisation de fiches détaillées, par espèce animale et pour les affections les plus fréquentes. Ces fiches, réalisées par les organisations professionnelles (SNGTV, Afvac, Avef) pour les principales espèces animales, constituent des aides à la décision et au choix thérapeutique.

La prise en compte de ces recommandations par le praticien est importante pour garantir un bon usage des antibiotiques et permet à la profession vétérinaire d’être un acteur impliqué et particulièrement actif du plan ÉcoAntibio 2, développé par le ministère de l’Agriculture dans le cadre de la lutte contre la résistance aux antibiotiques.

3. La surveillance et les déclarations

Le vétérinaire, en tant que professionnel du médicament vétérinaire, joue également un rôle majeur dans la surveillance et la vigilance vis-à-vis des médicaments qu’il utilise. Avant d’administrer un médicament, il est important de vérifier que ce dernier a un aspect normal (couleur, notice, étiquetage, etc.). Au moindre doute, il convient d’en informer l’ANMV ou le titulaire de l’AMM, afin de faire analyser l’anomalie constatée et de prendre les mesures de gestion qui s’imposent. En cas de problème, cela permet de restreindre les conséquences d’un défaut qualité.

Il en va de même pour l’observation des effets indésirables après l’administration d’un médicament vétérinaire, qui sont à déclarer via l’un des dispositifs mis en place en France. Ce n’est que grâce à la collecte de plusieurs déclarations similaires qu’un signal peut être détecté et conduire à une réévaluation de la balance bénéfice/risque du médicament, avant de prendre les mesures nécessaires.

Enfin, grâce aux déclarations de ses ventes annuelles d’antibiotiques, le vétérinaire contribue à la surveillance de l’usage des antimicrobiens en médecine vétérinaire et à la lutte contre l’antibiorésistance, qui demeure une menace majeure pour la santé publique.

Conclusion

Les médicaments sont indispensables à l’exercice professionnel vétérinaire. Leur évaluation, en vue de leur autorisation par l’ANMV, permet de valider la balance bénéfice/risque avant la mise sur le marché et de définir les moyens de maîtrise des risques liés à leur utilisation en matière de santé publique vétérinaire.

Cette évaluation conduit à une autorisation caractérisée par la rédaction d’un certain nombre de documents tels que le RCP, la notice et l’étiquetage, qui fournissent des informations, des indications et des recommandations d’usage à prendre en compte pour une bonne maîtrise des risques pour la santé animale, pour la santé humaine, pour le consommateur, pour l’utilisateur et pour l’environnement.

Le vétérinaire, en tant que professionnel du médicament vétérinaire, grâce à son diagnostic, choisit le médicament le mieux adapté et rédige une prescription. Lors de la délivrance, il promulgue les recommandations de bon usage qu’il convient d’observer.

Par ses déclarations d’observation de défauts qualité, ses notifications d’effets indésirables ou encore des conditions d’usage des antibiotiques, le vétérinaire contribue activement à la réévaluation des autorisations des médicaments vétérinaires et à l’assurance d’avoir sur le marché des médicaments sûrs, efficaces et de bonne qualité. Acteur clé de la santé publique, il joue ainsi un rôle majeur lors de la prescription et de l’administration des médicaments vétérinaires :

– par le respect des RCP ;

– par une évaluation préalable à la prescription pour une bonne observance des traitements ;

– par une surveillance active de la qualité des médicaments et une pharmacovigilance des médicaments mis sur le marché ;

– par une participation à la lutte contre la résistance aux antibiotiques et aux antiparasitaires.

Référence

  • 1. Anses. Surveillance des médicaments vétérinaires en post-AMM. Rapport annuel. 2019:24p.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Points forts

→ Le vétérinaire est un acteur important de la santé publique dans le cadre d’un bon usage, raisonné et prudent, des médicaments vétérinaires, notamment en ce qui concerne les antibiotiques.

→ Il est le garant du respect de la santé de l’animal, du consommateur et de l’environnement.

→ Il est également impliqué dans la surveillance de la qualité, de l’efficacité et de l’innocuité du médicament vétérinaire, via la pharmacovigilance et la déclaration des défauts observés.

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