Pseudomyotonie associée à une maladie de Cushing chez un caniche champagne

La pseudomyotonie (PSM) est plus couramment connue sous les termes de “boiterie du caniche abricot”. Bien que fréquemment diagnostiquée au sein de cette race et en particulier chez les chiens arborant cette couleur de robe, elle peut atteindre tous les chiens, qu’ils soient de pure race ou croisés. Il s’agit d’une rigidité musculaire d’installation progressive s’intéressant initialement aux membres postérieurs et d’une hypertrophie musculaire particulièrement visible sur les membres antérieurs, à l’origine d’un aspect bodybuildé et d’une boiterie assez typique pour les individus touchés. Bien que cette myopathie soit classiquement associée à la maladie de Cushing, la physiopathologie qui relie ces deux maladies reste encore actuellement inconnue, et sa distinction de la myotonie n’est pas toujours évidente. Les publications vétérinaires sont assez pauvres sur ce sujet et l’absence de reconnaissance de cette maladie chez l’homme ne comble pas cette lacune.

CAS CLINIQUE

1. Commémoratifs et anamnèse

Un caniche champagne mâle entier de 9 ans est présenté pour une boiterie sans appui du membre postérieur gauche d’apparition aiguë dans un contexte de raideur des quatre membres évoluant depuis 3 semaines. Une polyuro-polydipsie (PUPD) et une polyphagie d’installation progressive depuis une dizaine de jours ont aussi été notées par les propriétaires.

Ce chien n’a pas d’antécédent majeur et bénéficie d’un suivi médical régulier. Il est correctement vacciné et traité contre les parasites internes et externes, et est nourri à l’aide d’un mélange d’aliments secs et humides industriels.

2. Examen clinique

Examen clinique général

L’examen à distance révèle trois principales anomalies : une hypertrophie musculaire des muscles appendiculaires proximaux, particulièrement notable sur les membres antérieurs, à l’origine d’un varus des coudes et d’un aspect bodybuildé du chien vu de face ; une rigidité des quatre membres, surtout marquée sur les postérieurs, à l’origine d’une démarche raide de l’arrière-train et d’un déplacement en sauts de lapin lors du trot ; enfin, une suppression d’appui intermittente avec un port en extension caudale du membre postérieur gauche (^{photo 1}).

L’examen clinique rapproché met en évidence des anomalies d’ordre dermatologique : peau fine, télangiectasie, comédons, hypotrichose tronculaire symétrique non prurigineuse, calcinose. Elles sont associées à un abdomen pendulaire et à une hépatomégalie objectivée à la palpation (^{photo 2}).

Examen orthopédique

Enfin, une palmigradie et une plantigradie sont observées, révélant une laxité ligamentaire.

La palpation, la pression et la mobilisation des membres et de l’axe vertébral ne révèlent aucune anomalie ostéo-articulaire.

Examen neurologique

L’examen neurologique révèle, comme unique anomalie, une réponse idiomusculaire⁽¹⁾ prolongée lors de la réalisation des réflexes appendiculaires.

3. Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel doit considérer, d’une part, la boiterie dans un contexte de raideur diffuse des membres et d’hypertrophie musculaire, et, d’autre part, les anomalies de l’examen clinque général (troubles dermatologiques et hépatomégalie). Il convient, ensuite, de tenter de trouver une cause unique permettant d’expliquer l’ensemble du tableau clinique.

Le diagnostic différentiel de la rigidité peut être résumé en trois catégories pathologiques : polymyosites chroniques, tétanies et myotonies/pseudomyotonies (^{tableau 1}) [²].

→ La rigidité peut être rencontrée dans le cadre de polymyosites chroniques lorsque la rétraction musculaire et la fibrose se sont installées. Il s’agit donc d’une rigidité associée à une diminution de la masse musculaire, contrairement à celle présentée par le chien de ce cas clinique. Les polymyosites peuvent être secondaires à un épisode infectieux, à un processus cancéreux, ou bien être idiopathiques.

→ La rigidité peut aussi être le résultat d’une tétanie dont les causes sont variées : hypocalcémie (éclampsie, hypoparathyroïdisme, etc.), intoxication (strychnine), origine virale (tétanos), congénitale (myoclonie réflexe familiale du labrador). Dans le cadre de ce cas clinique, la plupart de ces hypothèses sont facilement écartées par le mode d’installation progressif de la rigidité (non compatible avec une intoxication, par exemple), la race et le caractère masculin de l’animal (excluant rapidement l’éclampsie, par exemple). Avant d’explorer d’autres causes d’hypocalcémie, il convient de confirmer sa présence par un dosage du calcium ionisé. En raison de l’absence d’atteinte des muscles de la face typique du rire sardonique, le tétanos est moins probable, bien qu’il puisse être envisagé qu’à un stade précoce une tétanie ascendante s’exprime uniquement au niveau appendiculaire.

→ Enfin, la rigidité peut être la conséquence d’une myotonie (M) ou d’une pseudomyotonie (PSM). Elle peut être congénitale (non décrite chez le caniche) ou acquise secondairement à une dysendocrinie (hypercorticisme et hypothyroïdie). Les individus atteints par cette catégorie de maladies, contrairement aux deux précédentes, présentent un réflexe idiomusculaire prolongé assez typique, ce qui est le cas du chien de ce cas clinique.

La prolongation du réflexe idiomusculaire associée à l’hypertrophie musculaire évoque en priorité une M ou une PSM, et, à la marge, un tétanos débutant pour expliquer les troubles neuromusculaires.

De plus, l’hypotrichose tronculaire symétrique aprurigineuse évoque prioritairement une dysendocrinie telle qu’un hyperœstrogénisme, un hypercorticisme ou une hypothyroïdie. En ajoutant à cela la présence de comédons, la télangiectasie, l’hépatomégalie et les anomalies alimentaires et dipsiques (polyphagie et PUPD) rapportées par les propriétaires, l’hypothèse de maladie de Cushing s’impose en tête de liste.

Les hypothèses diagnostiques hiérarchisées permettant d’expliquer l’ensemble du tableau clinique que présente ce chien sont :

1. Myotonie/pseudomyotonie (M/PSM) :

1a. associée à une maladie de Cushing ;

1b. associée à une hypothyroïdie.

2. Tétanie infectieuse (tétanos) ou sur une hypocalcémie (par hypoparathyroïdisme ou insuffisance rénale).

4. Examens complémentaires

La démarche adoptée consiste, dans un premier temps, en la réalisation d’une exploration biochimique couplée à une analyse d’urine, afin d’évaluer les principales fonctions physiologiques chez ce chien âgé qui n’a pas fait l’objet d’un contrôle sanguin récent.

Exploration des troubles généraux

→ L’analyse biochimique exclut l’hypocalcémie. Elle confirme l’atteinte musculaire par une élévation modérée des créatinines kinases (CK = 919 UI/l) et met en évidence une discrète augmentation des phosphatases alkalines (PAL = 342 UI/l) sans élévation des alanines aminotransférases (Alat), compatible avec une imprégnation en corticoïdes, une cholestase ou un remodelage osseux déséquilibré en faveur de l’activité ostéoclastique (croissance, arthrose sévère). Vu la très forte suspicion clinique de Cushing, rapidement confirmée par ces premières analyses, le cholestérol n’a pas été dosé.

→ Une bandelette urinaire montre “2+” de protéines, ce qui, en l’absence d’une hématurie et en présence d’un culot non inflammatoire, laisse suspecter une protéinurie d’origine rénale ou prérénale. Les bandelettes urinaires humaines manquant de spécificité chez le chien pour la plage des protéines (faux positifs en cas d’urines alkalines ou chez le mâle entier), un rapport protéines sur créatinines urinaires (RPCU) doit être réalisé pour la confirmer. Chez ce chien, le RPCU s’élève à 1,35, ce qui confirme la protéinurie. La densité urinaire est de 1,028, soit discrètement diminuée chez un animal normohydraté, ce qui est compatible avec la PUPD subjective rapportée par les propriétaires.

La protéinurie, la dilution urinaire et l’augmentation des PAL sont trois arguments supplémentaires renforçant la suspicion de syndrome de Cushing. L’absence d’hyperlipémie et les autres anomalies biochimiques rendent l’hypothyroïdie moins probable.

→ Dans un troisième temps, une échographie abdominale est réalisée afin d’explorer l’hépatomégalie, pour écarter un processus néoplasique, et de visualiser les glandes surrénales, pour avancer sur l’hypothèse d’hypercorticisme. Une hépatomégalie hyperéchogène, compatible avec une surcharge glycogénolipidique bénigne, est observée. La visualisation de la vésicule biliaire permet l’identification d’une mucocèle biliaire débutante. Enfin, les surrénales sont hypertrophiées de manière homogène et symétrique (largeur des pôles caudaux = 8,17 à 8,19 mm). Ces trois éléments sont une fois de plus compatibles avec un hypercorticisme et, en raison du caractère bilatéral de l’hypertrophie surrénalienne, une hyperplasie est suspectée par surstimulation hypophysaire, ou, en d’autres termes, une maladie de Cushing.

Apres avoir rassemblé suffisamment d’arguments en faveur d’une maladie de Cushing, un freinage à la dexaméthasone faible dose est réalisé afin d’établir définitivement le diagnostic (^{figure 1}). Du fait d’une cortisolémie supérieure à 40 nmol/l à T8, une sécrétion incontrôlée en cortisol est identifiée et un hypercorticisme ainsi confirmé. La réduction de plus de 50 % de la cortisolémie entre T0 et T8 indique que la tumeur sécrétante est sensible au rétrocontrôle négatif exercé par la dexaméthasone, donc qu’elle se situe au niveau hypophysaire. Un diagnostic de maladie de Cushing est ainsi établi avec certitude.

→ En raison du risque d’hypertension associé à cette dysendocrinie, une mesure de la pression artérielle est réalisée. L’animal est normotendu avec une pression artérielle systolique mesurée au Doppler de 130 mmHg.

Exploration de la boiterie

Pour évaluer l’atteinte neuromusculaire, un examen électro­myographique (EMG) couplé à un examen électroneurographique (ENG) est réalisé (encadré). L’ENG révèle une vitesse de conduction nerveuse et une amplitude de signal physiologiques indiquant un fonctionnement nerveux normal. L’EMG, quant à lui, signale une activité musculaire anormale, constituée de décharges monomorphes de haute fréquence, se terminant abruptement et déclenchées par la simple percussion musculaire ou l’insertion de l’aiguille instrumentale dans les muscles appendiculaires proximaux (^{figure 2}). Le tracé recueilli est caractéristique d’une PSM.

Une biopsie musculaire est réalisée au sein du biceps fémoral et du triceps brachial. Après congélation, les spécimens histologiques sont soumis à différentes colorations classiques et enzymatiques. La coloration classique (hématoxyline/éosine) révèle une irrégularité de calibre des fibres musculaires (^{photo 3}). La coloration à l’ATPase, qui permet de distinguer les fibres selon leur métabolisme, souligne la spécificité de l’atrophie s’intéressant uniquement aux myofibres de type 2 (colorées en noir) (^{photo 4}). Les colorations oxydatives (DNPH) et au trichrome de Gomori soulignent la répartition du matériel oxydatif (essentiellement représenté par les mitochondries) au sein des cellules musculaires. Elles mettent ici en évidence une désorganisation sarcoplasmique : la répartition homogène n’est pas retrouvée, et, à la place, est observée une agrégation sous forme de larges amas prenant une coloration noire au DNPH et rouge au trichrome de Gomori (^{photos 5} et ⁶). Ces caractéristiques histologiques sont compatibles avec une myopathie cortico-induite, plus marquée sur les prélèvements pelviens. L’histologie fait ainsi le lien entre la maladie de Cushing et la PSM.

5. Diagnostic définitif

Ce chien est atteint d’une PSM associée à une maladie de Cushing.

6. Plan thérapeutique

Le traitement prescrit par voie orale est le suivant :

- trilostane (Vetoryl®) à la dose de 1,1 mg/kg deux fois par jour pour traiter la maladie de Cushing (inhibiteur de la 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase) ;

- mexilétine (Mexiletine AP-HP®, médicament humain), stabilisateur de membrane, à la dose de 5,6 mg/kg trois fois par jour, pour réduire la PSM (myorelaxant par inhibition des canaux sodiques) ;

- tramadol (Topalgic LP®, médicament humain) à la dose de 2,8 mg/kg deux fois par jour pendant 5 jours pour traiter les contractures musculaires de façon symptomatique en phase aiguë (agoniste des récepteurs morphiniques).

7. Suivi médical

Des tests de stimulation à l’ACTH (hormone adrénocorticotrophine) de synthèse (tétracosactide) à J14, à J30 et à J75 indiquent un bon contrôle médical de l’hypercorticisme sans surdosage, avec une cortisolémie dans les valeurs usuelles du laboratoire sans désordre électrolytique. Les propriétaires rapportent une régression de la PUPD et de la polyphagie, un abdomen redevenu svelte, ainsi qu’un animal plus dynamique qui a recouvré son énergie d’antan.

De plus, bien que la boiterie soit encore présente, ils décrivent des muscles ramollis au toucher et un chien de nouveau capable de sauter et de se dresser sur ses membres postérieurs.

DISCUSSION

1. Différence myotonie/pseudomyotonie

Une distinction nécessitant le recours à l’EMG et à l’histologie

La PSM a été définie chez l’homme par opposition à la M. Le diagnostic différentiel se fait, in fine, facilement à l’EMG, mais quelques caractéristiques clinico-anamnestiques permettent d’orienter le diagnostic (^{tableau 2}) [⁹] :

- l’effet “warm-up” de la M : la rigidité musculaire tend à régresser sous l’effet de mouvements répétés, alors qu’ils produisent généralement l’effet inverse chez un individu PSM ;

- la réaction idiomusculaire de la PSM est rarement observée dans la M.

À l’histologie, l’atrophie sélective des fibres de type 2 et la désorganisation sarcoplasmique du matériel oxydatif sous forme d’agrégats périphériques observés en cas de PSM ne sont pas retrouvées en cas de M.

Importance de la distinction M/PSM

Dans les publications vétérinaires, un certain nombre de cas de M et de PSM sont décrits chez des chiens âgés, et notamment chez des caniches, présentant également des signes d’hypercorticisme (HC). Bien que la plupart des articles évoquent la PSM dans ce contexte, seuls quatre cas présentaient un EMG typique de PSM. Leur épidémiologie commune et la difficulté de la gestion médicale de ces deux myopathies associées à un état d’HC soulèvent la question de les considérer, dans ce contexte de dysendocrinie, comme deux formes d’une même entité. Dans les deux prochains paragraphes, la PSM et le cas de M acquise à partir d’un syndrome de Cushing seront traités conjointement.

2. Épidémiologie

Dans une étude rétrospective sur 151 chiens à forte suspicion clinique de PSM présentée lors du 12^e congrès de l’European College of Veterinary Internal Medicine (ECVIM) en 2002 par Brigitte Siliart, 97 % des animaux atteints de cette maladie sont des caniches, dont 70 % de couleur abricot. La proportion de caniches revêtant cette robe au sein de la population française sur la même période est de seulement 34 %, révélant un lien entre la couleur abricot et la PSM [⁶]. Le chien de ce cas clinique appartient donc à une race prédisposée, mais dont la robe est peu concernée.

L’âge médian des chiens lors du diagnostic, selon la même étude, est de 11 ans. Cependant, des chiens âgés de 6 à 16 ans ont été décrits. Le caniche dont le cas est ici rapporté se situe donc au sein de la fourchette d’âge décrite.

L’étude semble indiquer que les chiens entiers sont atteints en moyenne un an avant les animaux castrés [⁶]. Ce caniche suit cette observation, ayant été diagnostiqué dans sa dixième année. Le même lien existe avec le caractère féminin, aussi plus représenté dans la population affectée, ce qui n’est pas le cas de l’individu de cet article.

3. Clinique et résultats analytiques

Ce chien correspond à un cas d’école par ses caractéristiques cliniques. L’hypertrophie musculaire était nette, lui donnant un aspect bodybuildé. La boiterie quasi pathognomonique de la maladie correspond à l’extension caudale en suppression d’appui d’un membre postérieur, telle que présentée par ce chien au trot.

Les anomalies évocatrices d’un hypercorticisme sont souvent décrites comme assez discrètes au moment du diagnostic de PSM, devenant plus évidentes dans les mois qui suivent l’installation de la boiterie. La PUPD de ce chien devait être assez subtile, avec une densité urinaire de 1,028, et les anomalies dermatologiques étaient discrètes bien que multiples (comédons, calcinose, laxité ligamentaire, etc.).

Enfin, de manière aussi très typique, ce chien présente un hypercorticisme d’origine hypophysaire. Ces chiens sont très largement majoritaires dans les articles publiés, bien que des cas de Cushing iatrogènes ou surrénaliens (cas diagnostiqués à l’École nationale vétérinaire d’Alfort [ENVA], non publiés, 1995) ont aussi été identifiés comme associés à la PSM [⁸].

4. Traitement

L’usage de nombreuses molécules est rapporté dans les articles publiés (procaïnamide, diphénylhydantoïne, phénytoïne, L-carnitine), avec des résultats peu encourageants, raison pour laquelle une autre molécule, la mexilétine, a été choisie dans ce cas [¹, ³, ⁸]. Il s’agit d’un inhibiteur des canaux sodiques qui ralentit la dépolarisation membranaire. Par réduction du délai de décontraction musculaire, cette molécule réduit la rigidité musculaire. Son activité est fréquence-dépendante, ce qui la rend particulièrement efficace en cas de décharges répétitives, donc potentiellement intéressante dans le cadre de la PSM. Elle est couramment employée en médecine humaine pour traiter les patients atteints de M (M dystrophique de type 1 et M non dystrophique) [⁷]. Les résultats obtenus chez ce caniche, et chez les chiens diagnostiqués et traités à l’ENVA et à l’École nationale vétérinaire de Nantes encouragent à utiliser la mexilétine dans cette affection. Elle améliore le confort de vie de l’animal en réduisant la rigidité musculaire et en limitant les contractures, sans pour autant sembler agir sur la boiterie. L’absence de molécule efficace pour soulager les chiens atteints de cette maladie nous permet, selon le principe de la cascade, d’avoir un recours hors autorisation de mise sur le marché à la mexilétine utilisée dans le cadre de la médecine humaine. La mexilétine n’est pas disponible en pharmacie de ville : ce produit est distribué par l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris et ne se trouve pas dans le commerce. La pharmacie des écoles peut le fournir.

5. Pronostic

Le pronostic global de cette maladie est relativement bon : la PSM n’est pas mortelle, elle est seulement débilitante. Il dépend ainsi de deux éléments :

- l’origine de l’hypercorticisme ;

- la capacité des propriétaires à tolérer le handicap de leur animal.

En effet, si l’hypercorticisme est iatrogène, le pronostic est nettement plus favorable comparativement à un carcinome surrénalien infiltrant la veine cave caudale ou à un macro-adénome hypophysaire comprimant le système nerveux central.

La PSM est actuellement une maladie pour laquelle il est possible de réduire les signes cliniques, mais qui est incurable. La réponse thérapeutique rapportée dans les publications est très variable. Cependant, elle semble globalement indiquer que si une amélioration est notée, elle est tout au plus temporaire, avec une dégradation de la rigidité menant progressivement à un “petit chien de bois” incapable de se déplacer de manière autonome. Le pronostic de ces animaux dépend alors de la capacité des propriétaires à ménager le cadre de vie de leur compagnon.

Un examen d’imagerie par résonance magnétique, ici décliné par les propriétaires en raison de l’absence de troubles neurologiques chez leur animal, aurait permis d’affiner le pronostic de ce chien afin de faire la distinction entre un micro- et un macro-adénome hypophysaires. Les micro-adénomes correspondant à 80 % des hypercorticismes d’origine hypophysaire et l’absence de troubles neurologiques chez ce chien laissent espérer un pronostic favorable [⁴]. Ce chien a bénéficié aussi de propriétaires très compréhensifs et prêts à adapter leur emploi du temps et leur environnement pour améliorer ses conditions de vie.

Les mécanismes à l’origine de la PSM restent en partie non élucidés. L’absence de résolution clinique malgré un bon contrôle thérapeutique de l’hypercorticisme associé reste inexpliquée. Différentes hypothèses ont été formulées, et notamment une infiltration adipeuse périmysiale (entre les faisceaux de fibres musculaires squelettiques) qui pourrait contribuer à l’irréversibilité du phénomène [¹, ⁵]. La biopsie réalisée chez ce caniche ne révèle pas cette anomalie, et il pourrait s’agir d’un facteur pronostique en faveur d’une régression des signes musculaires. Inversement, une origine génétique est fortement suspectée en raison de la nette prédisposition des caniches. Il pourrait ainsi s’agir d’un autre type de M raciale à caractéristiques électromyographiques atypiques dont la mutation n’a pas encore été identifiée [⁶]. Dans ce cas-là, le phénomène serait progressif sans traitement étiologique possible, donc de pronostic défavorable. De par la race de ce chien, une progression de la maladie avec une aggravation de la boiterie au fil du temps serait alors attendue.

Conclusion

Ce cas classique de PSM associée à une maladie de Cushing n’est pas spécifique du caniche. Tous les individus atteints ne présentent pas systématiquement des signes d’hypercorticisme au moment du diagnostic. La PSM doit figurer dans le diagnostic différentiel du chien adulte boiteux ou raide, quelle que soit sa race, et malgré l’absence d’autres anomalies cliniques. C’est l’électrodiagnostic qui va permettre in fine d’établir le diagnostic. La mexilétine est une molécule intéressante pour améliorer le confort de vie de l’animal par son action myorelaxante. La distinction entre PSM et M sur hypercorticisme n’est pas clairement établie, ni la physiopathologie qui relie la myopathie et la dysendocrinie.

Avec l’augmentation des cas correctement explorés par l’électromyographie et l’électroneurographie, couplées à des analyses génétiques, il est probable que les explications manquantes soient en passe d’être trouvées.

• (1) Contraction brusque et involontaire d’un muscle faisant suite à sa percussion directe, indépendamment de l’influx nerveux.

Références

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• 2. Lorenz MD, Coates JR, Kent M. Handbook of veterinary neurology. 5^th ed. Elsevier Saunders, Missouri. 2011:309-311.
• 3. Nagata N, Yuki M. Long-term outcome of myotonia associated with hyperadrenocorticism in 2 dogs. Can. Vet. J. 2015;56 (9):931-933.
• 4. Peterson ME. Q & A: Pseudomyotonia in dogs with Cushing’s Syndrome 2011. http://www.endocrinevet.info/2011/02/q-pseudomyotonia-in-dogs-with-cushings.html.
• 5. Platt SR. Neuromuscular complications in endocrine and metabolic disorders. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2002;32 (1):125-146.
• 6. Siliart B, Marouze C, Martin L, Gayet C. Pseudomyotonia associated with hyperadrenocorticism in the French poodle: 151 clinical cases (1993-2000). 12^th EVCIM-CA/ESVIM Congress. 2002:200p.
• 7. Statland JM, Bundy BN, Wang Y et coll. Mexiletine for symptoms and signs of myotonia in nondystrophic myotonia: a randomized controlled trial. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2012;308 (13):1357-1365. doi: 10.1001/jama.2012.12607.
• 8. Swinney GR, Foster SF, Church DB, Malik R. Myotonia associated with hyperadrenocorticism in two dogs. Aust. Vet. J. 1998;76 (11):722-724.
• 9. Tyler FH. The differentiation of myotonia and pseudomyotonia. In: Kuhn E (ed.). Progressive muskeldystrophie myotonie-myasthenie. Springer Link. 1966:289-294.