Le syndrome de rémanence ovarienne chez la chienne : mécanismes, clinique et diagnostic

Le syndrome de rémanence ovarienne se définit par la persistance de symptômes évocateurs d’une activité génitale chez une femelle stérilisée [¹⁴]. Il s’agit souvent d’une conséquence chirurgicale, mais d’autres causes peuvent être à l’origine d’un retour en œstrus après stérilisation.

La compréhension des mécanismes hormonaux sous-jacents permet d’envisager toutes les causes alternatives et d’établir une conduite à tenir.

1 Rappels sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et sa régulation par les hormones sexuelles

Définition du cycle sexuel de la chienne

L’œstrus a une définition comportementale (acceptation de l’accouplement). Le cycle sexuel chez la chienne est mono-œstral et se déroule en quatre phases impliquant les hormones de la reproduction et leurs variations (encadré 1, ^{figure 1}).

Contrôles et rétrocontrôles durant le cycle

Le contrôle des fonctions gonadiques fait intervenir une intégration centrale via la gonadolibérine (GnRH) synthétisée dans l’hypothalamus activant la synthèse des gonadotropines par l’adéno-hypophyse : hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH). La synthèse de ces hormones est notamment conditionnée par les rétrocontrôles négatif ou positif exercés par les deux principales hormones synthétisées par les ovaires (^{figures 2} et ³) :

– les œstrogènes synthétisés par les cellules de la thèque interne et les cellules de la granulosa dans une moindre mesure. Ils sont responsables de l’ensemble des modifications physiques et comportementales caractéristiques du prœstrus et de l’œstrus, ainsi que du rétrocontrôle positif ou négatif (selon leur concentration plasmatique) sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ;

– la progestérone synthétisée par les cellules du corps jaune issues de la lutéinisation des follicules (débutant peu avant l’ovulation). Elle est responsable d’un rétrocontrôle uniquement négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.

Ces deux hormones sont également produites, en faible quantité, par les glandes surrénales.

La sortie de l’inactivité ovarienne et le passage en ­prœstrus sont encore mal compris, mais pourraient être sous dépendance œstrogénique [¹¹].

Vers la fin de l’anœstrus, la synthèse de FSH augmente lentement, permettant la croissance des follicules. Cela entraîne une augmentation de la synthèse d’œstrogènes exerçant un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire [⁵]. La sélection finale des follicules dominants est sous contrôle de la LH. En effet, la FSH favorise la synthèse de récepteurs à la LH et d’aromatase (enzyme entrant dans la chaîne de synthèse des œstrogènes) au sein des cellules folliculaires, ce qui les rend plus sensibles à la LH. Elle permet également l’augmentation de synthèse des œstrogènes, renforçant le feed-back négatif. Ainsi, lors du pic de LH, les follicules capables d’ovuler sont ceux qui y sont les plus sensibles [¹⁹].

En fin d’anœstrus, puis au cours du prœstrus, la concentration en œstrogènes augmente progressivement avec l’augmentation du nombre de cellules constituant les follicules.

Le passage du prœstrus à l’œstrus est souvent concomitant du pic de LH qui induit l’ovulation.

Dans un premier temps, les œstrogènes exercent un rétrocontrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse, réduisant donc les sécrétions en GnRH, en LH et en FSH [⁷, ¹⁵].

Dans un second temps, le pic de LH est permis grâce à une modification de ce rétrocontrôle par les œstrogènes, qui devient alors positif juste avant le pic. Le mécanisme de cette modification de rétrocontrôle n’est pas connu actuellement. En effet, les études menées depuis les années 1990 à ce sujet ont émis différentes hypothèses confirmées ou infirmées par d’autres travaux. L’inversion du rétrocontrôle vers un rétrocontrôle positif pourrait être liée à :

– une désensibilisation de l’hypophyse à la suite de l’augmentation des œstrogènes pendant l’anœstrus et le prœstrus ;

– une inversion du rapport œstrogène/progestérone. En fin de prœstrus, la lutéinisation partielle des follicules induit une augmentation de la progestéronémie, ce qui diminue le rapport ;

– l’existence de deux centres de contrôle de la synthèse de la GnRH, l’un appelé “tonic center”, fonctionnant à bas bruit durant tout le cycle de la chienne et ne se trouvant pas strictement sous contrôle œstrogénique, et l’autre appelé “surge center” qui s’active fortement lors de l’augmentation des œstrogènes, provoquant ainsi une production importante de GnRH, puis, en conséquence, le pic de LH [²¹] ;

– l’intervention des neurones à kisspeptines : bien que peu d’études aient encore été menées chez le chien (elles commencent seulement à être publiées dans cette espèce), il semble que la kisspeptine induise une augmentation importante de la synthèse de LH et de FSH, mais également des œstrogènes [¹]. Chez la brebis, les neurones KiSS sont localisés dans différents noyaux qui activent ou inhibent la synthèse de GnRH en fonction de la concentration en œstrogènes (faible, elle inhibe, forte, elle active), ce qui expliquerait l’inversion du rétro­contrôle, suivie du pic de LH [⁴]. Cette hypothèse est actuellement privilégiée.

2 Le syndrome de rémanence ovarienne

Le syndrome de rémanence ovarienne regroupe donc l’ensemble des affections amenant une femelle stérilisée à présenter des signes d’imprégnation œstrogénique. La cause la plus courante est la présence d’une portion d’ovaire, voire de l’organe complet, dans l’abdomen de la chienne à la suite de sa stérilisation. Chez la chatte, la possibilité d’une revascularisation d’un morceau d’ovaire laissé dans l’abdomen après son exérèse, et pouvant reprendre une activité par la suite, a également été décrite [⁸]. Chez le chat, la vache, la jument et la femme, l’existence d’ovaires surnuméraires a également été observée. Généralement de taille inférieure et non actifs, ils sont situés dans le mésovarium ou le ligament suspenseur de l’ovaire. Ils peuvent devenir actifs lorsque les ovaires normaux sont retirés [⁹, ¹⁴]. Le retour en chaleur peut aussi être lié à la présence de métastases d’une tumeur ovarienne (métastases non visibles lors de l’exérèse de la tumeur par ovariectomie) sécrétant des œstrogènes (^{photo 1}). Une tumeur surrénalienne peut aussi induire ces effets [²⁴].

L’origine iatrogène est également une cause à envisager : administration médicamenteuse directe ou indirecte lorsque la propriétaire utilise des œstrogènes dans le cadre de la ménopause, sous forme de topiques (patchs ou crèmes) que l’animal absorbe par léchage ou par voie transdermique [⁹]. Ces hypothèses, bien que non démontrées à proprement parler, sont très souvent citées dans les publications. Le transfert de topiques d’une personne à une autre est également décrit dans les résumés des caractéristiques du produit de différentes spécialités humaines.

Présentations cliniques

La présentation clinique classique d’un syndrome de rémanence ovarienne est celle d’une femelle semblant être en chaleur ou en lactation paradoxale alors que l’animal a été stérilisé. Les signes cliniques les plus souvent retrouvés sont [², ⁹, ¹⁴] :

– une vulve œdématiée (^{photo 2a}) ;

– des pertes vulvaires séro-hémorragiques (^{photo 2b}) ;

– un changement de comportement et une attraction des mâles ;

– une alopécie périnéale, une alopécie tronculaire symétrique non prurigineuse ;

– une hyperplasie mammaire ;

– une lactation ;

– une pollakiurie, une strangurie, une polyuro-polydipsie (PUPD), et des infections chroniques du tractus urinaire, moins fréquentes cependant.

Les signes cliniques qui motivent la présentation des animaux sont parfois des complications de la persistance de tissu ovarien actif : pyomètre, tumeurs ovariennes (la prévalence de tumeurs ovariennes lors de syndrome de rémanence ovarienne est plus importante que dans la population générale) ou encore formation de masses mammaires [², ²⁰]. Des formes atypiques ont de plus été décrites : altération de l’état général, dilatation ou douleur abdominale, dysurie, léchage vulvaire ou encore masse abdominale ou aplasie médullaire (qui peut également être une complication de la présence permanente d’œstrogènes circulants) [¹⁰, ²⁰]. La confirmation du diagnostic repose alors sur la mise en évidence histologique de tissu persistant (tumeur des cellules de la granulosa, par exemple).

L’épidémiologie de ce syndrome est peu spécifique (encadré 2).

Diagnostic

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

Le diagnostic différentiel est établi le plus souvent sur la présence d’écoulements vulvaires séro-hémorragiques. Ces écoulements peuvent être le signe d’une cystite ou d’une autre affection de l’appareil urinaire. Une vaginite importante peut également être envisagée. Chez une femelle stérilisée, la persistance d’une vaginite est souvent en lien avec une malformation vaginale congénitale (bride ou septum, par exemple). Enfin, une masse vaginale ou vestibulaire ne peut être exclue. La recherche des causes implique une analyse d’urines prélevées par cystocentèse, ainsi qu’un toucher vaginal. Enfin, une coagulopathie doit également être explorée.

TECHNIQUES

La démarche diagnostique se fait en deux étapes :

– première étape : confirmer le syndrome de rémanence ovarienne, en entérinant la présence d’une imprégnation œstrogénique ;

– seconde étape : déterminer l’origine de la rémanence.

Confirmer la présence d’une imprégnation œstrogénique est assez simple à l’aide de techniques couramment utilisées lors des suivis de chaleurs pour la gestion de la reproduction. Cela consiste en la réalisation, d’une part, d’un frottis vaginal pour observer les signes de remaniement de la muqueuse vaginale qui évolue de l’anœstrus à l’œstrus, en allant vers une kératinisation de l’épithélium avec l’imprégnation œstrogénique, et, d’autre part, d’un dosage de la progestérone qui augmente au cours du prœstrus, puis de l’œstrus (^{photos 3} et ⁴) [², ¹⁴].

Il convient d’être prudent. En effet, si la chienne est présentée à une autre période que les chaleurs (par exemple, lactation paradoxale chez une chienne stérilisée), le frottis vaginal ne montre pas de cellules kératinisées, ce qui ne conclut pas à l’absence de rémanence ovarienne. Les examens suivants sont alors d’autant plus nécessaires à réaliser.

Le dosage le plus couramment utilisé pour confirmer la présence de tissu ovarien actif produisant des œstrogènes est celui de la LH. Le principe repose sur le rétrocontrôle négatif exercé par les œstrogènes. Un faible taux de LH reflète un rétrocontrôle négatif de l’axe hypothalamo-hypophysaire, donc la présence de tissu ovarien actif [³, ¹³]. Ce dosage présente néanmoins une limite importante : l’existence de l’élévation de LH en fin de prœstrus. En effet, si le dosage se fait au moment de cette élévation, il est alors possible de conclure, à tort, à l’absence de tissu ovarien actif. Pour s’affranchir de cette limite, il est donc nécessaire de doubler ce dosage en en réalisant un second à 24 heures d’intervalle (le pic étant de courte durée) [¹⁸]. Si la concentration en LH reste élevée, il est possible de conclure à l’absence de tissu ovarien actif.

Actuellement, un dosage semi-quantitatif de LH est disponible (Witness® LH Zoetis). Une étude utilisant ce type de dosage avec le même seuil de détection (fixé à 1 ng/ ml) a montré son efficacité à condition de doubler les dosages (a minima, pour s’affranchir du risque de doser au moment de l’élévation de la LH), ce qui augmente la sensibilité et la spécificité du test, évaluées respectivement à 98 % et à 78 % en cas de dosage unique [¹³]. Il semble donc important de le réaliser lors de toute suspicion de rémanence ovarienne. Ce test a été validé chez la chienne et la chatte.

Avant que les dosages en LH ne soient disponibles en routine, un test de stimulation à la GnRH était utilisé. Si ce dernier semble très fiable dans les études, en revanche, il a parfois obtenu des résultats décevants sur le terrain. Il n’est plus utilisé actuellement [¹⁸].

Enfin, un dernier type de dosage est disponible depuis peu en routine chez la chienne (notamment aux États-Unis, avec un kit Elisa commercialisé) : celui de l’hormone antimüllérienne. Chez l’adulte, celle-ci est produite par les cellules de la granulosa uniquement [¹⁷]. De plus, sa concentration est indépendante du stade du cycle sexuel, ce qui implique que sa diminution est forcément corrélée avec la perte de tissu ovarien actif. Chez la chienne, il a récemment été montré que sa concentration est significativement augmentée chez les femelles qui ont une activité ovarienne (entières ou avec rémanence) [²⁵].

Lors de suspicion de rémanence, que le frottis indique ou non une imprégnation œstrogénique, il convient d’en rechercher l’origine.

Il est essentiel de réaliser une échographie abdominale. Elle permet d’observer un ovaire ou une structure anormale qui s’est développé sur la portion restante d’ovaire (kyste ou tumeur, par exemple). L’imageur cherche également des signes de complications comme un pyomètre ou une hyperplasie glandulo-kystique de l’utérus. Si rien n’est objectivé à l’échographie, une laparotomie exploratrice peut être envisagée (elle est systématique si le dosage de LH est bas). Cet examen invasif présente l’avantage de traiter en même temps l’animal si des structures ovariennes sont observées. Même si aucune structure ovarienne n’est macroscopiquement mise en évidence, il est toujours intéressant de retirer les reliquats de tissus à l’arrière du rein, ainsi que l’utérus pour une analyse histologique [², ⁹].

En cas de suspicion de métastases sécrétant des œstrogènes, un bilan d’extension (exploration des nœuds lymphatiques locorégionaux, échographie abdominale et radiographie des poumons) est réalisé.

Le diagnostic se termine par la confirmation d’une rémanence de tissu ovarien à l’aide d’une analyse histologique (sauf lors d’origine iatrogène déjà identifiée qui ne nécessite donc pas de laparotomie exploratrice). Dans de rares cas, cette analyse histologique est le seul examen permettant la mise en évidence d’une persistance de tissu ovarien, qui n’est alors pas associée à des signes cliniques typiques (absence de signes d’œstrus, par exemple, avec uniquement une masse abdominale qui se révèle être une tumeur des cellules de la granulosa) [¹⁶, ²³].

Dans les cas où le taux de LH n’est pas basal (indiquant donc une absence de tissu ovarien actif), l’origine des œstrogènes doit être recherchée. Le questionnement du propriétaire devient alors primordial, qui prend en compte les traitements topiques aux œstrogènes avec lesquels l’animal pourrait être en contact. Cependant, il est difficile de comprendre pourquoi l’imprégnation est suffisante pour entraîner les signes cliniques typiques de chaleurs, mais insuffisante pour déprimer l’axe hypothalamo-hypophysaire. Une explication de ce phénomène peut être donnée par le fonctionnement des noyaux KiSS. Le taux plasmatique constamment élevé d’œstrogènes reçus par l’animal positiverait ces noyaux, lesquels activeraient l’axe hypothalamo-hypophysaire, d’où la présence d’un taux élevé en LH malgré l’imprégnation œstrogénique. Des études sont encore nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

Traitement

En cas d’identification d’un syndrome d’origine iatrogène, le traitement consiste en la diminution de l’exposition aux œstrogènes. Il convient alors de conseiller aux propriétaires de ne pas laisser leur traitement à la portée des animaux, et, si celui-ci est topique, de se laver les mains après chaque application avant le contact avec leur chien, de porter des manches lorsqu’ils prennent l’animal dans leurs bras ou encore de ne pas le laisser dormir dans leur lit.

Si un reliquat ou une masse ovarienne ont été identifiés par échographie, une intervention chirurgicale pour exérèse est requise. Une laparotomie exploratrice peut également être l’occasion du retrait de ce qui a été identifié au cours de l’opération ou de la résection des pédicules ovariens et de l’utérus, si rien n’est observé macroscopiquement. Pour faciliter la visualisation du tissu ovarien, l’intervention doit être réalisée en phase folliculaire (pendant les chaleurs) ou lutéale (quand le taux de progestérone n’est pas basal). En effet, en cas d’ovaire accessoire ou de reliquat laissé en place après la première intervention, le tissu est en petite quantité. Et, lors de son activité à ces moments du cycle, il apparaît plus facilement grâce aux follicules ou aux corps jaunes [⁹].

Il est également important de prendre en charge les ­complications qui ont été identifiées : masses mammaires, abcès du moignon utérin, etc.

Ensuite, l’évolution est en général très positive, avec une régression des signes d’imprégnation en œstrogènes. Un examen clinique est recommandé 1 mois après le traitement pour confirmer l’absence d’imprégnation œstrogénique (par la réalisation d’un frottis vaginal) ou d’une lactation. Néanmoins, selon l’origine de la rémanence, le pronostic peut être plus sombre, en particulier dans les cas de tumorisation du tissu restant ou de la présence de métastases. Ce risque de tumorisation n’est pas à négliger. Il a en effet été montré que l’incidence de tumeurs ovariennes est plus importante en cas de rémanence ovarienne que chez les femelles entières [²]. La nature de ces tumeurs est variable. Des cas de tumeurs des cellules de la granulosa (bénignes le plus souvent, mais parfois malignes avec une possible présence de métastases dans l’omentum, le mésentère, le foie, les reins, la vessie, le diaphragme, les nœuds lymphatiques ou encore le myocarde), des tératomes ou encore des lutéomes ont été décrits [¹², ²²]. Le diagnostic d’une rémanence ovarienne doit donc impérativement être complété d’une analyse histologique des reliquats ovariens (sauf en cas d’origine iatrogène), associée à un bilan d’extension si besoin.

Conclusion

La rémanence ovarienne est un syndrome dont la recherche de la cause nécessite une démarche diagnostique rigoureuse, avec une phase de recueil des commémoratifs particulièrement importante. Elle requiert une bonne connaissance du cycle hormonal de la chienne, dont certains rouages sont encore à l’étude. La recherche sur les points encore méconnus de ce cycle va permettre de définir de façon plus précise la pathogénie de ce syndrome, notamment grâce à la découverte du mode de fonctionnement des noyaux KiSS chez la chienne.

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