Utilisation de la moxidectine chez les NAC

La moxidectine est une lactone macrocyclique à action endectocide et à large spectre. Les lactones macrocycliques constituent une grande famille de composés hydrophobes se divisant en deux groupes chimiques très apparentés : les avermectines et les milbémycines. Ces composés ont en commun une structure macrocyclique complexe de grande taille et sont produits par la fermentation d’organismes fongiques demeurant dans le sol du genre Streptomyces. La première avermectine a été produite à partir de Streptomyces avermitilis, isolé pour la première fois au Japon, en 1976, dans un échantillon du sol. L’apparition de ces composés bien tolérés avec une très large efficacité a eu un impact considérable sur le contrôle des parasites internes et externes chez les animaux de compagnie et de rente. La moxidectine est un dérivé semi-synthétique de la némadectine, un produit de fermentation de Streptomyces cyaneogriseus noncyanogenus (^{figure 1}). Cette bactérie a été isolée pour la première fois en Australie en 1983 dans un échantillon de sable rouge. La moxidectine est disponible dans le monde entier sous diverses présentations orales, injectables (Cydectine®) et topiques, associée à l’imidaclopride (Advocate® spot-on). Advocate® spoton est utilisable chez les chiens, les chats et les furets.

PARTICULARITÉS CHIMIQUES ET PHARMACOLOGIQUES

La moxidectine est une lactone pentacyclique à seize branches de la classe des milbémycines. Les milbémycines diffèrent structurellement des avermectines de type ivermectine principalement par l’absence de la chaîne disaccharidique en C13. La moxidectine possède une structure particulière caractérisée par un fragment méthoxime en C23 et une chaîne latérale oléfinique en C25 (figure 2 complémentaire sur www.lepointveterinaire.fr).

MODE D’ACTION

La moxidectine, comme d’autres lactones macrocycliques, a une forte affinité pour des canaux ioniques à ouverture contrôlée par les glutamates qui sont spécifiques aux parasites. Ce composé se fixe sur les récepteurs situés sur les membranes des neurones des nématodes et les membranes musculaires des arthropodes, et augmente leur perméabilité et l’entrée des ions chlorures. L’hyperpolarisation des cellules nerveuses qui en résulte empêche la transmission des influx nerveux normaux et engendre la paralysie suivie de la mort du parasite.

Les milbémycines comme la moxidectine et les avermectines ont également une action agoniste sur les complexes de récepteurs de l’acide ã-aminobutyrique (Gaba) situés dans le système nerveux périphérique des invertébrés. Le Gaba est un neurotransmetteur inhibiteur qui bloque la stimulation postsynaptique du neurone adjacent chez les nématodes ou de la fibre musculaire adjacente chez les arthropodes. Chez les mammifères, les récepteurs du Gaba ne se trouvent que dans des zones situées à l’intérieur du système nerveux central et, comme les lactones macrocycliques ne peuvent pas traverser la barrière hémato-méningée, les mammifères sont généralement protégés de tout effet neurologique. Bien que le mode d’action des différentes lactones macrocycliques présente de nombreux points communs, les sites de liaison de la moxidectine sur les canaux ioniques à ouverture contrôlée par les glutamates ne sont pas identiques à ceux de l’ivermectine. De même, la moxidectine se singularise sur les plans pharmacocinétique, pharmacodynamique et toxicologique.

PHARMACOCINÉTIQUE

1. Après une administration orale

La moxidectine est une substance très lipophile dont le volume de distribution est important et dont la demi-vie d’élimination dépasse celle des autres lactones monocycliques homologuées. La forte lipophilie de la moxidectine, cent fois supérieure à celle de l’ivermectine, contribue à son importante distribution tissulaire. Elle facilite son accumulation dans le tissu adipeux qui se comporte alors comme un réservoir de médicament sur une longue période. L’état d’embonpoint de l’animal et son niveau de réserve graisseuse peuvent donc impacter la persistance du principe actif.

2. Après une administration topique

Advocate® est la première présentation topique pour chiens et chats avec de la moxidectine. Après une application topique d’Advocate®, la moxidectine est fortement absorbée au travers du derme et se distribue largement dans tout le corps. De nombreuses études pharmacocinétiques ont été conduites à la fois chez le chien (moxidectine 2,5 %) et chez le chat (moxidectine 1 %) afin d’évaluer l’absorption transdermique, ainsi que les caractéristiques de la distribution et de l’élimination de la molécule. Les concentrations élevées de moxidectine et la longue demi-vie d’élimination observée lors de l’application d’Advocate® expliquent l’activité contre les parasites internes et externes ciblés. De plus, l’évaluation de la pharmacocinétique de la moxidectine après plusieurs applications indique que l’état d’équilibre des concentrations sériques est atteint avec quatre ou cinq traitements mensuels consécutifs chez le chien et trois traitements mensuels chez le chat. Les concentrations sériques moyennes à l’état d’équilibre sont approximativement de 36 µg/l chez le chien et de 9 µg/l chez le chat.

L’administration topique de la moxidectine est particulièrement intéressante chez les NAC, surtout lorsqu’ils ne boivent pas ou ne s’alimentent plus (^{photo 1}).

3. Élimination

Les études de métabolisme effectuées avec de la moxidectine radiomarquée sur des rongeurs et d’autres espèces (bovins, moutons et chevaux) indiquent que la molécule est presque exclusivement excrétée par la bile, puis éliminée par voie fécale. Les concentrations tissulaires maximales sont retrouvées dans la graisse, avec une baisse progressive des résidus après le traitement qui indiquait l’absence de bioaccumulation. Deux métabolites primaires de la moxidectine ont été identifiés dans les espèces cibles. Le composé parent représente cependant 80 à 90 % des concentrations tissulaires et excrétées.

En pratique, le processus d’élimination des lactones macrocycliques repose moins sur les biotransformations que sur leur transport par des protéines d’efflux spécialisées, présentes chez les mammifères et les parasites. Chez les mammifères, ces protéines d’efflux appartiennent principalement à la famille des transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette transporters), parmi lesquels figurent la glycoprotéine P (P-gp liée au gène MDR1) et les protéines MDRs (multidrug resistance) [6, 11]. Ces transporteurs sont retrouvés sur les barrières épithéliales telles que l’intestin, le placenta, la glande mammaire et la barrière hémato-méningée. Le comportement de la moxidectine vis-à-vis des transporteurs ABC diffère notablement de celui des autres lactones macrocycliques et son niveau d’interaction avec la P-gp est très inférieur à celui de l’ivermectine. Cela explique, par exemple chez le chien, la tolérance supérieure à la moxidectine comparativement à l’ivermectine. De même, la moxidectine semble avoir un faible impact sur la surexpression des transporteurs ABC (P-gp et protéines MDR) responsables de phénomènes de résistance, tels qu’ils sont connus pour l’ivermectine chez les nématodes. Il résulte de ces particularités une plus grande sécurité d’emploi de la moxidectine chez les mammifères.

PHARMACODYNAMIQUE

1. Spectre d’activité

Le large spectre d’activité de la moxidectine couvre de nombreux parasites pouvant être rencontrés chez les nouveaux animaux de compagnie (NAC) :

– des nématodes du tube digestif ;

– des stades de développement des filaires (comme Dirofilaria immitis) ;

– des acariens (tableaux 1 à 3 dont tableau 1 complémentaire sur www.lepointveterinaire.fr).

Chez le furet, la moxidectine sous forme spot-on dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la prévention et le traitement des infestations par les puces (Ctenocephalides felis) et la prévention de la dirofilariose (Advocate® solution spot-on pour petits chats et furets) (^{photo 2}).

2. Toxicologie

Le profil toxicologique de la moxidectine a été étudié très précisément lors des études de développement pour son utilisation dans diverses espèces, y compris dans les recherches actuelles concernant son emploi en médecine humaine (^{tableaux 4} et ⁵). De nombreux essais de laboratoire indiquent que l’intervalle de tolérance chez les mammifères est très large, en particulier lorsqu’il est rapporté aux doses thérapeutiques des présentations homologuées.

En plus des études de toxicité aiguë et de toxicité en administration réitérée (toxicités subchronique et chronique), des recherches sur la reproduction et le développement fœtal ont été menées chez le lapin et les rongeurs. Aucune anomalie de développement n’a été observée sur les fœtus de lapines gestantes pour des doses aussi élevées que 10 mg/kg/j de moxidectine, ce qui prouve l’absence de toxicité sur le développement. Chez le rat, les effets indésirables sur le développement embryo-fœtal ne se sont produits qu’à des doses toxiques pour la mère, ce qui conforte également l’absence d’effets tératogènes spécifiques de la moxidectine. Les études de mutagenèse et de cancérogenèse n’ont indiqué aucun impact mutagène ou oncogène potentiel de la moxidectine.

Conclusion

La moxidectine est une lactone macrocyclique qui présente des caractéristiques particulièrement intéressantes pour une utilisation thérapeutique chez les NAC. Très lipophile, elle se distribue largement dans l’organisme (fort volume de distribution) et s’accumule dans les graisses (effet réservoir). Cela lui confère une durée d’action prolongée et permet d’administrer un nombre de doses souvent réduit. Active à faible dose, cette molécule est aussi stable et présente une grande sécurité d’emploi, notamment en raison de son comportement favorable vis-à-vis des protéines d’efflux. Son spectre d’activité, incluant les nématodes et les acariens parasites, en fait une molécule de choix dans le traitement antiparasitaire des NAC pour lesquels la formulation spot-on rend l’application particulièrement aisée.