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HÉMATOLOGIE CANINE ET FÉLINE
Dossier
Auteur(s) : Gwenaël Outters
Fonctions : 262, rue Persigny
42640 Saint-Germain-Lespinasse
Les troubles de l’hémostase, primaires ou secondaires à une maladie sous-jacente, sont fréquents chez l’animal et souvent graves. Leurs prises en charge diagnostique et thérapeutique doivent être rapides et efficaces.
Les troubles de l’hémostase chez un animal peuvent engager le pronostic vital. Pour comprendre leur étiologie, le fonctionnement de l’hémostase doit être connu. Celle-ci regroupe l’ensemble des mécanismes permettant de maintenir la circulation du sang en stoppant les hémorragies et en luttant contre la thrombose. Elle est schématiquement scindée en une hémostase primaire et en une hémostase secondaire. Les acteurs de l’hémostase primaire sont des interactions complexes entre l’endothélium vasculaire, les thrombocytes et les protéines sanguines. Ce phénomène aboutit à l’obturation de la brèche vasculaire par le thrombus blanc. L’hémostase secondaire (coagulation sanguine) consolide ce clou plaquettaire pour former le caillot grâce à l’intervention essentielle de la thrombine. Ces phénomènes ont été modélisés in vitro sous le terme de cascade de la coagulation différenciant les voies intrinsèque, extrinsèque et commune. Ce modèle élude les phénomènes environnementaux et cellulaires de la coagulation et ne paraît pas décrire parfaitement les interactions in vivo. Un modèle fondé sur les cellules de la coagulation sanguine et l’implication du réseau complexe des facteurs protéiques semble plus approprié(1). Enfin, la fibrinolyse permet la reperméabilisation progressive des vaisseaux obturés par le caillot sanguin.
Les troubles de l’hémostase s’expriment par des hémorragies, des thromboses ou des phénomènes mixtes d’hémorragie et de thrombose. La suspicion clinique repose sur la mise en évidence de saignements multiples et répétés, ou divers, associés ou non à un syndrome d’anémie régénérative sans hémolyse. Ils comprennent une épistaxis (saignement des fosses nasales), une hémorragie gingivale, un hématome sous-cutané ou musculaire (collection sanguine), une hématurie, des hémarthroses et des saignements des grandes cavités. Les troubles de l’hémostase primaire sont exprimés par une hémorragie des muqueuses sous forme de purpura pétéchial (rupture des capillaires dermiques ponctiforme) ou des ecchymoses (rupture des capillaires dermiques étendue). Les troubles de l’hémostase secondaire entraînent des hématomes et des saignements cavitaires. Il ne s’agit que d’une orientation clinique [3]. L’exploration biologique de l’hémostase se réalise par des tests de laboratoire (tableau).
Les troubles de l’hémostase primaire avec une numération plaquettaire normale demeurent beaucoup moins fréquents que ceux qui sont dus à une thrombopénie(2).
Les coagulopathies définissent des troubles de l’hémostase. Elles trouvent leur origine dans un déficit primitif en thrombocytes ou dans un déficit en facteurs de la coagulation.
La prévalence des troubles héréditaires de l’hémostase est faible. Ils sont parfois découverts fortuitement au cours d’une intervention chirurgicale. Le dépistage et le retrait de la reproduction des animaux porteurs sont nécessaires dans certaines races.
La maladie de von Willebrand est un trouble héréditaire, à transmission autosomique, présent chez plus de 50 races, même croisées (encadrés 1 et 2).
Le facteur de von Willebrand est un polymère glycoprotéique qui sert à l’adhésion des thrombocytes au sous-endothélium, ainsi qu’au transport et à la stabilité du facteur VIII [4]. Dans les formes simples, les animaux sont victimes de saignements spontanés, en particulier au niveau des muqueuses (lors de la chute des dents lactéales, d’épistaxis, de saignements urinaires), ou de saignements excessifs au cours de chirurgies ou de traumatismes. Les infections bactériennes ou virales, les fluctuations hormonales (chaleurs, gestation), les troubles endocriniens peuvent aggraver les signes cliniques. Les pétéchies sont rares (photos 1a et 1b).
L’hémophilie A correspond à un déficit héréditaire en facteur de la coagulation le plus commun (facteur VIII) présent chez le chien, le chat, le cheval et l’homme. Ce type d’hémophilie est le plus répandu. Portée par le chromosome X et récessive, l’anomalie est majoritairement symptomatique chez le mâle (symptomatique chez la femelle quand les deux chromosomes X sont touchés).
La gravité des signes cliniques est proportionnelle à la sévérité de la mutation, donc à la déficience en facteur VIII. De très nombreuses mutations existent, à l’origine de formes cliniques très variées. Lorsque la concentration plasmatique de facteur VIII est comprise entre 1 et 5 %, l’affection est rapidement létale. Au-delà de 30 %, l’affection est considérée comme mineure. Entre ces valeurs se situent les animaux qui présentent régulièrement des signes cliniques. Les femelles porteuses ont une concentration de facteur VIII de 50 à 70 %. Ce dosage permet de les dépister et de les retirer de la reproduction. Les tests de l’exploration de l’hémostase sont normaux. Le temps de céphaline activée (TCA) est augmenté si la déficience en facteur est au moins de 95 %, donc létale. Une activité de moins de 30 % du facteur VIII est diagnostique de l’hémophilie A. Aucun test génétique n’est actuellement disponible.
Il n’existe pas de traitement pour l’hémophilie A. La thérapeutique vise à stopper les saignements importants ou à les prévenir lors d’intervention chirurgicale. La desmopressine peut être employée dans les déficits modérés. Le facteur VIII est apporté par transfusion de sang frais, de plasma ou de cryoprécipité (encadré 3) [14].
Les perturbations acquises de l’hémostase sont celles qui sont le plus fréquemment rencontrées.
Toute affection du foie, lieu de synthèse des facteurs de la coagulation, peut être à l’origine d’une anomalie de l’hémostase. En effet, hormis le facteur tissulaire et le Ca2+, tous les facteurs de la coagulation sont synthétisés par le foie. Le facteur VIIIc (le facteur VIIIc est la fraction coagulante du complexe facteur VIII) est aussi synthétisé par les cellules endothéliales. La synthèse du fibrinogène est la plus tardivement altérée. Elle est secondaire à une insuffisance hépatique sévère. En conséquence, les tests explorant la voie commune sont tardivement modifiés. Les insuffisances hépatiques modérées s’accompagnent rarement d’une hémorragie. En revanche, elles sont fréquentes et graves lors d’une atteinte hépatique sévère [5].
L’administration de vitamine K1 est une mesure de soutien. La transfusion de plasma frais est indiquée en phase préopératoire ou chez les animaux ayant de grands déficits en facteurs de la coagulation.
La vitamine K est nécessaire à la synthèse des facteurs II, VII, IX et X, efficaces dans les réactions de coagulation. Lors d’ingestion répétée d’antivitamines K, dérivés coumariniques, sur 5 à 10 jours, la dose toxique est diminuée par 100, voire 1 000. Par exemple, la dose toxique en ingestion unique de chlorophacinone est de 50 à 100 mg/kg ; en ingestion répétée sur 10 jours, elle est de 0,05 mg/kg (encadré 4, photo 2) [5, 13]. L’ingestion d’antivitamines K est asymptomatique pendant 3 à 4 jours, puis se manifeste par un syndrome hémorragique de localisation variable responsable cliniquement, par ordre de fréquence d’apparition, de dyspnée, de léthargie, de toux, d’hémoptysie, de muqueuses pâles, de boiteries, d’ecchymoses, d’épistaxis, de saignements gastro-intestinaux ou génito-urinaires, d’anorexie, etc.
Plus fréquentes de mars à octobre, les morsures de vipère (essentiellement vipère aspic) occasionnent des signes cliniques dont la gravité varie selon la température et l’alimentation du serpent, le site de morsure et l’injection ou non (dans un cas sur deux) du venin (photo 3a, figure) [2].
Les signes cliniques de l’envenimation sont protéiformes, locaux et généraux : douleurs locales, escarres, perte de poils autour de la morsure, purpura, coagulopathie avec saignements multiples, douleur épigastrique ou abdominale diffuse, hypotension (inversion de l’onde T, bloc de branche) (photo 3b). Une détresse respiratoire et des troubles rénaux transitoires accompagnent parfois ces signes cliniques [2-12]. Un traitement spécifique doit alors être mis en place (encadré 5).
Un déficit numérique en thrombocytes peut résulter d’un défaut de production central ou d’un excès de consommation périphérique.
Une thrombopénie primitive et centrale résulte majoritairement d’une diminution de la production médullaire (de la seule lignée plaquettaire ou des autres lignées également) ou d’un envahissement de la moelle osseuse par une lignée maligne proliférante. En dehors de ces cas, une diminution du nombre des précurseurs plaquettaires ou une anomalie de ceux-ci peut être la conséquence d’un mécanisme immunologique de destruction intramédullaire de la ligne plaquettaire, phénomène peu fréquent [11].
Une thrombopénie périphérique s’entend pour les déficits plaquettaires trouvant leur origine dans le secteur circulant, et non dans les organes de production.
La destruction plaquettaire à médiation immune peut aussi se rencontrer au cours de processus inflammatoires et/ou infectieux (piroplasmose, ehrlichiose, leishmaniose). Par exemple, la phase aiguë de la piroplasmose se caractérise par une thrombopénie précédant l’hémolyse et accompagnant souvent une période de forte hyperthermie.
Certains médicaments peuvent produire des thrombopénies par différents mécanismes, dont des phénomènes à médiation immune par le biais d’anticorps antiplaquettes. Les plus incriminés sont les sulfamides chez le chien et le méthimazole chez le chat [9].
Si aucune des maladies potentiellement à l’origine des thrombopénies immunes n’est diagnostiquée, il est alors question de “thrombopénie auto-immune” (diagnostic par exclusion). Ces affections répondent bien aux traitements immunosuppresseurs.
À l’état normal, une partie des thrombocytes circule dans le sang et une autre est en réserve dans le système vasculaire tissulaire, en particulier de la rate (30 %), du foie et de la moelle osseuse. Une thrombopénie peut résulter d’un phénomène de séquestration, rapporté en particulier chez le chien lors d’hypothermie (dans le foie et la rate) ou d’endotoxémie (poumons). Les signes cliniques de cette séquestration sont généralement limités ou masqués par l’affection causale [11].
La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est un trouble hémostatique complexe, dynamique, qui résulte de la formation de thrombi dans la microvascularisation(3). L’International Society of Thrombosis and Hemostasis propose comme définition : « Un syndrome acquis, caractérisé par l’activation de la coagulation systémique, diffuse et non contrôlée. Il peut provenir et causer des dommages à la microvascularisation qui, si elle est suffisamment grave, peut produire des dysfonctionnements organiques. » La CIVD est toujours sous-tendue par une cause initiale, laquelle, chez le chat et le chien, est majoritairement représentée par les néoplasies et les inflammations systémiques (sepsis, pancréatite, anémie hémolytique notamment) [10].
Son diagnostic constitue un défi car les signes cliniques sont subis et souvent non spécifiques. Les examens de laboratoire présentent une sensibilité et une spécificité très variables dans ce syndrome. Le diagnostic est souvent nécropsique.
Les auteurs distinguent actuellement les CIVD “déclarées”, caractérisées par un syndrome thrombotique ou hémorragique actif avec des tests positifs, et les CIVD “non déclarées”, compensées, qui se manifestent par un syndrome d’hypercoagulabilité, pour lesquelles les tests diagnostiques de routine sont peu sensibles.
Le traitement consiste tout d’abord à soigner la maladie primaire (par antibiothérapie, ovario-hystérectomie ou autre intervention chirurgicale, etc.). Transfusion, anticoagulants et anti-inflammatoires complètent la thérapeutique. L’utilisation d’héparine non fractionnée de pharmacocinétique très variable nécessite un monitoring individuel [6]. Les héparines de faible poids moléculaire disposent d’une meilleure biodisponibilité et d’une demi-vie plasmatique plus longue. Elles peuvent être administrées à dose fixe sans monitoring.
Le pronostic de la CIVD est défavorable chez le chien et le chat. Cependant, si la cause est identifiable et traitée, le traitement peut apporter des résultats satisfaisants [10].
La fibrinolyse est un phénomène enzymatique de dégradation de la fibrine afin de reperméabiliser le vaisseau. Elle fait intervenir la plasmine issue du plasminogène sécrété par les hépatocytes. La plasmine dégrade la fibrine, mais également le fibrinogène. Les deux sont dégradés en éléments communs, les produits de dégradation du fibrinogène ou de la fibrine, tandis que les D-dimères ne résultent que de l’action de la plasmine sur des polymères de fibrine insolubles. Les hyperfibrinolyses primaires, dues à la dégradation du fibrinogène par de la plasmine circulante (activée en dehors de l’activation générale de l’hémostase), ne sont pas actuellement décrites chez le chien ou le chat. Elles entraînent des hémorragies majeures chez l’homme.
Les hyperfibrinolyses secondaires sont rencontrées lors de CIVD et sont la conséquence de la dégradation des caillots formés au cours de l’étape initiale [5]. Elles sont confirmées par la présence de D-dimères.
Les démarches diagnostique et thérapeutique doivent être rapidement menées lors de saignements. Si l’arrêt des saignements est facilement obtenu par l’apport de sang ou de plasma, en revanche, l’identification de la cause sous-jacente est un prérequis à la guérison (sauf pour les hémophilies) de ces maladies.
(1) Voir les articles “Nouvelle approche physiologique de l’hémostase” du même auteur, dans ce numéro et “Hémostase et thrombo-embolies chez le chien et le chat” de C. Léger ; Point Vét. 2014;342:24-38
(2) Voir l’article “Les thrombopénies chez le chien et le chat” du même auteur, dans ce numéro.
(3) Voir l’article “Thrombopénies chez le chien et le chat” du même auteur, dans ce numéro.
Aucun.
Diagnostic
> Chez la plupart des chiens, la numération plaquettaire et les tests de coagulation sont normaux. Le temps de céphaline activée peut être légèrement prolongé si le déficit en facteur de von Willebrand est très important.
> Le temps de saignement, bien que non spécifique d’une maladie de von Willebrand, est une mesure préalable essentielle à toute investigation. Pour le type I, le temps de saignement est de 5 à 10 minutes, et il est très prolongé pour le type III. Ce geste constitue un test préopératoire chez les races à risque au statut génétique inconnu.
> Le diagnostic génétique de la maladie de von Willebrand (en laboratoire vétérinaire) identifie des animaux anormaux, porteurs du gène déficient, et des animaux en zone “grise” ou « borderline » à faible risque d’exprimer la maladie.
Les tests génétiques ne sont disponibles que pour certaines races et ne préjugent en rien des risques de saignement. Ils sont utiles pour la sélection des reproducteurs.
Traitement
En prévention, il convient d’éviter que les animaux ne fassent des efforts violents. Les injections de vaccins vivants, accentuant les thrombopénies, et les chirurgies de convenance sont déconseillées. Les deux parents d’un animal atteint de la maladie de von Willebrand doivent être éliminés de la reproduction.
> La transfusion de sang frais (12 à 25 ml/kg toutes les 24 heures pour un hématocrite inférieur à 15 %) ou de plasma (6 à 10 ml/kg toutes les 8 à 12 heures) est le premier geste thérapeutique lors d’hémorragie grave.
> Les produits plasmatiques, cryoprécipités, plus concentrés en facteurs de von Willebrand, bien que peu disponibles (uniquement auprès des banques de sang animal) et coûteux, sont privilégiés. Le cryoprécipité est obtenu par une décongélation lente à 4 °C de plasma, puis une centrifugation et une séparation du surnageant. Ils sont administrés à la dose de 1 U/10 kg toutes les 6 à 8 heures. De plus, ils diminuent les risques de réaction transfusionnelle chez les individus qui sont polytransfusés au cours de leur vie.
> L’acétate de desmopressine (1 mg/kg dilué dans du NaCl 0,9 %, 30 minutes avant l’intervention) stimule la libération du facteur de von Willebrand à partir de ses lieux de stockage, mais ne fonctionne pas pour le type III. La réponse thérapeutique est reproductible chez un même animal, mais aléatoire d’un animal à l’autre. Il ne doit pas être utilisé seul pour l’hémostase en chirurgie, mais il doit l’être en complément des thérapies transfusionnelles [8, 14].
> Maladie de von Willebrand de type I
La maladie de von Willebrand de type I correspond à une carence dans la quantité globale du facteur de von Willebrand (déficit quantitatif partiel). C’est la forme la moins sévère de la maladie. Elle est présente chez 75 % des dobermans nord-américains et 40 % des welsh corgi. Elle est également représentée chez l’airedale, l’akita inu, le berger allemand, le golden retriever, le greyhound, l’irish wolfhund, le caniche, le schnauzer, le shetland et le terrier manchester. L’anomalie, à pénétrance variable, est diversement symptomatique chez les hétérozygotes. L’homozygotie est souvent létale.
> Maladie de von Willebrand de type II
La maladie de von Willebrand de type II est un défaut en multimères de poids moléculaire élevé, les plus efficaces (déficit qualitatif). Cette forme est d’expression clinique sévère, peu fréquente et décrite chez le braque allemand et le pointer.
> Maladie de von Willebrand de type III
La maladie de von Wilebrand de type III est la forme la plus grave, caractérisée par une absence quasi totale en facteur de von Willebrand (déficit quantitatif total). Elle est décrite chez le drahthaar, le berger shetland, le retriever de la baie de chesapeake, le petit chien hollandais et le scottish terrrier.
> La transfusion est très intéressante dans la prise en charge des animaux présentant un trouble de la coagulation : elle apporte les cellules et les protéines nécessaires à l’hémostase, malgré un risque de surcharge volumique et de sensibilisation antigénique. La transfusion est indiquée pour une numération plaquettaire (contrôlée par un frottis) inférieure à 70 x 109/l et un hématocrite inférieur à 15 %. La quantité à perfuser est empirique, guidée par l’arrêt des hémorragies et la stabilisation de l’hématocrite du chien : les analyses in vitro ne remplacent pas le suivi clinique de l’animal [6]. Il est possible de transfuser 12 à 20 ml/kg de sang frais.
> L’utilisation de thrombocytes lyophilisés est plébiscitée dans une récente étude préliminaire (en 2012) pour leur facilité d’emploi et ses résultats thérapeutiques (1 U/kg) [3, 6]. Ils ne sont pour le moment disponibles qu’auprès des banques de sang et des centres universitaires.
> La transfusion prophylactique n’est pas utilisée dans les troubles consommateurs ou destructeurs plaquettaires, mais elle l’est pour prévenir les saignements spontanés lors d’intervention chirurgicale pour une numération plaquettaire en deçà de 20 x 109/l. Une dose de 1 unité de thrombocytes pour 10 kg ou une transfusion de sang frais à raison de 10 ml/kg est suffisante [1].
Diagnostic de laboratoire
La numération et la formule sanguines apportent une orientation, avec une anémie par perte et une thrombopénie de consommation légères à sévères. Une hypoprotéinémie est parfois notée. Le temps de Quick (TQ) est le premier affecté, les saignements apparaissent lorsque le TQ et le temps de céphaline activée sont tous les deux prolongés. Le temps de coagulation sur tube sec est un test tardif.
Il semble que la concentration sanguine en rodenticide ne soit pas corrélée à la gravité des symptômes ni aux résultats de laboratoire.
Traitement
> En urgence, la vitamine K1 est administrée par voie intraveineuse lente, en surveillant des signes de choc éventuels, à la dose de 5 mg/kg, deux fois à 12 heures d’intervalle (généralement une seule fois suffit). Puis un relais est pris par voie orale (vitamine K1® TVM). Certains auteurs recommandent la voie sous-cutanée pour prévenir les accidents anaphylactiques lors d’injection intraveineuse, ou les hématomes lors d’injection intramusculaire. Ils préconisent une dose initiale de 2 à 4 mg/kg, puis un entretien à 1,5 mg/kg toutes les 12 à 24 heures [6].
> À l’admission, l’animal est perfusé et oxygéné. Selon l’état clinique, une thoracocentèse permet d’évacuer le sang et d’améliorer la fonction respiratoire. Elle doit être réalisée préférentiellement 2 à 3 heures après l’injection de vitamine K pour limiter le risque de provoquer d’autres saignements. D’autres gestes médicaux comme la ponction abdominale ou la transfusion sont pratiqués au besoin, avec les mêmes précautions.
> La durée du traitement de substitution (vitamine K1) dépend du rodenticide ingéré. Ceux de deuxième ou de troisième génération nécessitent entre 3 et 9 semaines de traitement. En l’absence d’information, le traitement est initié pour 3 semaines puis arrêté 48 heures avant de réaliser un TQ. Si celui-ci est toujours prolongé, le traitement est maintenu 1 semaine puis le TQ est réévalué, et ainsi de suite.
> Le pronostic est bon si le traitement est rapidement initié, avec un taux de survie de 98,7 %.
> Lors d’envenimation ophidienne, les soins locaux consistent, dans un premier temps, en une application de Dakin® (hypochlorite de sodium) afin de désinfecter et d’atténuer l’action toxique du venin. Chez l’animal, la pose d’un garrot et l’aspiration semblent être controversées. L’administration d’héparine doit être précoce, adaptée et contrôlée pour maintenir un niveau d’hypocoagulabilité. Elle n’évite pas les réactions locales. L’héparinate de calcium est administré dans la morsure à la dose de 10 UI/kg et en voie sous-cutanée à 20 UI/kg, puis renouvelé toutes les 6 heures après contrôle des temps de coagulation. L’apparition de signes généraux motive l’utilisation de plasma hépariné (incubation une demi-heure de plasma frais et d’héparine à 5 à 10 UI/ml) à raison de 3 ml/kg/h. L’héparinothérapie est précédée ou accompagnée d’une transfusion ou de toute autre source d’antithrombine (consommée par la coagulation intravasculaire disséminée [CIVD]). Le remplissage vasculaire limite les risques de CIVD. Dans tous les cas, le recours à une antibiothérapie à large spectre est conseillé [2,12].
> La corticothérapie semble indiquée pour son action protectrice vis-à-vis d’une réaction d’hypersensibilité (mais pas à forte dose : 0,1 à 0,5 mg/kg). Elle est contre-indiquée lors de complications septiques. Le traitement du choc anaphylactique consiste en l’injection d’adrénaline (0,1 à 0,2 mg/kg par voie intraveineuse [IV] de préférence, ou endotrachéale si la voie IV est impossible, ou intra-osseuse lors d’intervention pédiatrique).
> L’utilisation des sérums antivenimeux est controversée en raison des risques anaphylactiques ou de maladies sériques par dépôts d’immuns complexes. Elle est recommandée uniquement lors d’envenimation systémique. Son coût est élevé [2, 12].
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