MALADIES INFECTIEUSES DES RUMINANTS
Synthèse
Auteur(s) : Michel Pépin*, Maria-Halima Laaberki**
Fonctions :
*VetAgro Sup, Campus vétérinaire de Lyon,
USC 1233-Groupe PERS
(Pathogènes émergents et rongeurs sauvages),
1, avenue Bourgelat, 69280 Marcy-L’Étoile
**Professeur de microbiologie/immunologie
***VetAgro Sup, Campus vétérinaire de Lyon,
USC 1233-Groupe PERS
(Pathogènes émergents et rongeurs sauvages),
1, avenue Bourgelat, 69280 Marcy-L’Étoile
****Professeur de microbiologie/immunologie
*****Maître de conférences
en pathologie infectieuse
et
L’origine infectieuse d’anomalies congénitales, essentiellement virale, représente une part difficile à quantifier, mais l’émergence récente de virus tératogènes la replace au cœur des recherches.
Les anomalies congénitales, définies comme des anomalies physiques et/ou fonctionnelles présentes à la mise bas, étaient jusqu’à ces dernières années un sujet plutôt confidentiel chez les ruminants en raison de leur faible impact et du peu d’intérêt (voire d’une certaine défiance) de la part des éleveurs et des vétérinaires pour ces anomalies souvent sporadiques (encadré 1). C’est l’actualité sur les virus tératogènes qui a remis sur le devant de la scène les activités d’études et de recherches autour des anomalies congénitales avec l’émergence d’abord du sérotype 8 du virus de la fièvre catarrhale ovine ou blue tongue virus (BTV) en Europe en 2006 et surtout du virus Schmallenberg (SBV) en novembre 2011 [14, 39].
Il existe peu d’études contemporaines sur la fréquence réelle des anomalies congénitales chez les ruminants. Les rares études exploitables sont nord-américaines et font état de fréquences, d’une part, de 1,25 % sur 8 995 cas et, d’autre part, de 3,02 % sur 265 cas de malformations parmi tous les événements anormaux enregistrés lors des mises bas prématurées ou non [16, 17]. Ces chiffres sont probablement légèrement sous-estimés en raison de non-déclarations. Avant l’émergence des virus BTV et SBV en Europe, la fréquence des anomalies congénitales était bien inférieure à 5 % parmi toutes les causes de pertes périnatales, avec une prépondérance importante des avortements sans malformation [15, 26]. D’après une étude rétrospective sur l’impact du BTV sur les performances reproductives chez le mouton, l’épizootie due au BTV-8 a induit une augmentation globale de 25 % de la pathologie périnatale dans les troupeaux, incluant les malformations congénitales induites par cet orbivirus [35]. Parmi l’ensemble des anomalies congénitales, la part liée à des causes infectieuses est méconnue (elle serait de 1 à 3 % chez l’enfant) [38]. Une cause infectieuse reste difficile à prouver et un test diagnostique négatif ne permet pas de l’exclure. Chez les ruminants, les épisodes successifs de BTV puis de SBV, en l’absence de toute vaccination, ont eu un impact économique important pour les éleveurs avec, notamment, une augmentation significative des anomalies congénitales.
Si les bactéries, les parasites (protozoaires) et les infections fongiques sont responsables de la plupart des avortements, les virus le sont de la grande majorité des malformations congénitales d’origine infectieuse observées chez les ruminants (figure 1) [1, 20, 31].
Outre les deux virus émergents mentionnés, BTV et SBV, les virus tératogènes appartiennent aux familles suivantes, classées par ordre d’importance décroissante : Bunyaviridae, Reoviridae, Flaviridae et Herpesviridae (tableau).
Nous avons créé l’acronyme mnémotechnique BOOF à l’instar de l’acronyme TORCH utilisé en médecine humaine [38]. BOOF se décline ainsi : B pour Bunyaviridae, O pour Orbivirus, O pour others et F pour Flaviridae,alors que l’acronyme TORCH se décline avec T pour Toxoplasma gondii, O pour others (syphilis, virus de la varicelle et parvovirus B19), R pour Rubella virus(le virus de la rubéole ou RV), C pour le cytomégalovirus et H pour les Herpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2).
Les virus tératogènes doivent remplir trois conditions :
– posséder un tropisme particulier pour les cellules non différenciées et/ou en division intense. L’impact de l’infection va être en conséquence plus ou moins grave selon la fonction des cellules infectées. Cette propriété explique le tropisme particulier des virus tératogènes pour le système nerveux central (SNC) et périphérique et, dans une moindre mesure, pour le système musculo-squelettique ;
– induire un effet cytopathique (lyse cellulaire) marqué dans les cellules infectées ;
– être capables d’infecter le fœtus par un passage transplacentaire lors d’une période de sensibilité (avec un pic de sensibilité maximale variable selon le virus considéré) qui correspond à un stade de développement particulier du fœtus et notamment de son système immunitaire.
Cette période critique est globalement antérieure à 70 jours de gestation chez la brebis et la chèvre et à 150 jours de gestation chez la vache. Cela correspond approximativement au moment de l’acquisition d’une capacité immunitaire suffisante du fœtus pour contrer une dissémination importante du virus. Le veau et l’agneau naissent normalement agammaglobulinémiques(1) (en l’absence de toute stimulation au cours de la gestation), mais leur système immunitaire est complètement opérationnel à partir du 170ejour de gestation chez les bovins. Ainsi, le fœtus est capable de répondre à une stimulation antigénique in uterode façon innée et non spécifique, car ses cellules présentent des récepteurs de danger du type TLR (Toll-like receptors) ou RLR (Rig-like receptors) appartenant à la superfamille des PRR (Pattern-recognition receptors). Ces récepteurs de danger, après reconnaissance de motifs communs aux virus (à l’exemple des acides ribonucléiques ou désoxyribonucléiques [ARN ou ADN] viraux), induisent la production en cascade d’interférons de type 1 connus pour leur capacité à réduire la réplication virale [37]. Le fœtus est aussi capable d’une réponse adaptative et spécifique, car il a été montré que le fœtus bovin peut produire des anticorps dirigés contre des antigènes viraux entre le 70e et le 120e jour de gestation selon le virus considéré. La réponse immunitaire du fœtus reste cependant fragile et l’issue du passage transplacentaire d’un virus dépend beaucoup de la virulence de la souche virale incriminée.
L’exemple du virus de la diarrhée virale bovine (BVDV) chez les bovins ou de la Border disease (BDV) chez les petits ruminants illustre les conséquences d’une infection virale chez le fœtus en fonction de la souche incriminée (cytopathique ou non) et du stade de développement du fœtus. Il est ainsi possible de distinguer schématiquement cinq situations chez la vache (en l’absence de tout contact ou immunisation préalable) (encadré 2).
En ce qui concerne le mécanisme pathogénique de l’induction des malformations congénitales par le BVDV, une étude récente a apporté quelques éléments de compréhension. Chez des vaches infectées expérimentalement à 75 jours de gestation par une souche non cytopathique de BVDV, le virus infecte des cellules particulières, les cellules microgliales amiboïdes qui sont des précurseurs des leucocytes (la microglie) présents dans le SNC. Les cellules microgliales amiboïdes servent ainsi de “cheval de Troie” pour permettre au virus de se focaliser dans le SNC. Le virus est détecté le 14e jour après l’infection expérimentale dans le cerveau du fœtus, puis se dissémine dans les autres cellules du cerveau, vers les neurones, les cellules gliales et les macrophages infiltrés (signe d’une réaction inflammatoire), et peut induire les malformations congénitales dues au BVDV [3]. Ce mécanisme de ciblage sélectif du SNC semble aussi être la règle pour le virus Cache Valley (CVV), réputé tératogène chez le mouton aux États-Unis et plus particulièrement au Texas où il sévit très régulièrement [32].
Le virus de la fièvre de la vallée du Rift (RVFV) illustre aussi cette dualité des conséquences possibles, avortement ou malformation congénitale. Les souches sauvages de RVFV induisent quasi exclusivement des avortements quel que soit le stade de gestation en raison de leur caractère cytopathique marqué et de leur tropisme cellulaire très large. L’infection par le RVFV provoque alors des vagues d’avortements très importantes (toutes les femelles ou presque du troupeau avortent), ce qui constitue une orientation diagnostique très forte [5, 30]. À l’inverse, des souches de virulence atténuée comme la souche vaccinale Smithburn peuvent induire préférentiellement des malformations congénitales en raison de leur plus faible capacité à disséminer et d’un neurotropisme plus marqué [10]. Cette propriété de la souche atténuée Smithburn a conduit le producteur sud-africain de ce vaccin “vivant” à introduire une contre-indication formelle de la vaccination chez les femelles gravides(2).
Les virus quasi exclusivement tératogènes comme le virus Akabane ou SBV induisent des malformations lors de la période critique de gestation et peu d’avortements, voire aucun, en raison de leur tropisme cellulaire relativement étroit associé à une virulence plus faible en comparaison avec d’autres virus.
Isolés il y a près de 50 ans respectivement au Japon, en Inde et au Nigeria, les virus Akabane, Sathuperi et Shamonda (Orthobunyavirus de la famille des Bunyaviridae) appartiennent à un même sérogroupe (Simbu). Depuis, ils ont été retrouvés en dehors de leur zone géographique de découverte. Cependant, ces virus du sérogroupe Simbu sont restés inconnus en Europe jusqu’à l’apparition du SBV en Allemagne fin 2011, dont l’identification rapide a été rendue possible par des techniques modernes de séquençage haut débit [14]. Actuellement, l’origine exacte du SBV reste énigmatique. Transmis par des Culicoides, il s’est rapidement répandu en Europe, affectant les élevages de ruminants et infectant les ruminants sauvages [8]. L’infection de femelles gravides par le SBV provoque chez le fœtus un syndrome d’arthrogrypose-hydranencéphalie ou de l’hydrocéphalie, ainsi que des avortements (photo 1) [12]. Ces malformations et déformations observées chez les agneaux et les veaux sont accompagnées d’une hypoplasie musculaire.
Afin de mettre rapidement en place des mesures sanitaires, les données accumulées sur le virus Akabane ont souvent été extrapolées au SBV. Les connaissances sur la pathogénie du SBV sont encore assez lacunaires, mais des analyses d’infections naturelles et expérimentales sont disponibles.
À la suite d’une infection expérimentale par le SBV, la virémie est courte (inférieure à 10 jours) chez les bovins et les ovins [42, 43]. Le virus est ensuite retrouvé dans les nœuds lymphatiques, notamment mésentériques, et dans la rate. Chez la brebis, le virus a pu être détecté dans le tissu ovarien 7 jours après inoculation. Le SBV est également retrouvé dans le tractus génital mâle, comme le sperme de taureaux(3).
La période critique de sensibilité du fœtus à l’infection par le SBV est estimée entre 30 et 50 à 70 jours de gestation chez la brebis et entre 30 et 150 jours chez la vache. L’analyse de fœtus de veaux et d’agneaux infectés naturellement in utero suggère que le SBV se réplique dans les neurones [40]. L’infection entraîne une cavitation de la substance blanche du cerveau, une hypoplasie cérébelleuse, une légère encéphalite et l’apparition de nodules gliaux dispersés dans le cerveau [13, 29]. Les auteurs de cette analyse soulignent également que la période critique de sensibilité des fœtus ovins au SBV (du 28e au 50e jour de gestation) coïncide avec le développement de la barrière hémato-encéphalique (BHE)(4). Chez le mouton, la BHE commence à se développer entre 50 et 60 jours de gestation et atteint son plein développement au 123e jour. Ces auteurs proposent ainsi que le virus pourrait accéder au cerveau fœtal à partir du 28e jour de gestation, lorsque les placentomes se développent, et jusqu’au 50e jour lorsque la BHE commence à se mettre en place. Ce développement, associé à celui du système immunitaire et à un tropisme viral étroit, pourrait expliquer la fenêtre de sensibilité brève de l’infection du fœtus par le SBV. Le SBV est également capable d’infecter les neurones de la substance grise de la moelle épinière, suggérant que l’hypoplasie musculaire et les anomalies musculaires observées chez les agneaux et les veaux infectés puissent être secondaires à une atteinte du SNC. Lorsque le fœtus est infecté, le virus peut être également retrouvé dans d’autres organes, tissus ou fluides, que le SNC : cordon ombilical, rate, cartilages osseux, méconium ou contenu stomacal [4].
En dehors de considérations virologiques, le BTV et le SBV présentent certaines similitudes. L’agent de la fièvre catarrhale ovine a également quitté son berceau géographique pour émerger en Europe. Le BTV est également transmis par des Culicoides. Cependant, s’il entraîne des malformations congénitales, ce phénomène est plutôt rare et concerne essentiellement les infections par un sérotype particulier, le BTV-8 [11]. Il présentait déjà la singularité d’une virulence accrue chez les bovins par rapport à d’autres sérotypes. Avant l’épizootie due au BTV-8 de 2006, l’infection congénitale et des malformations associées étaient limitées à des souches BTV adaptées aux cellules, comme lors de l’utilisation de vaccins BTV atténués chez les femelles gravides [36]. En effet, l’adaptation des souches de terrain pour la multiplication en culture cellulaire ou œufs embryonnés semble faciliter le passage transplacentaire du BTV [25]. Les malformations congénitales observées ressemblent à celles décrites à la suite des infections congénitales par le SBV (arthrogrypose et hydranencéphalie ou hydrocéphalie). La période critique pour entraîner ces malformations est estimée entre 30 et 100 jours de gestation chez les petits ruminants et entre 70 et 130 jours de gestation chez les bovins.
L’infection in utero du fœtus se produit durant la période virémique. Le BTV semble également avoir un tropisme pour le SNC du fœtus. Les précurseurs des neurones et des cellules gliales dans les plaques sous-épendymaires sont des cellules cibles du BTV chez les fœtus de bovins jusqu’au 130e jour de la gestation [28]. Les infections qui surviennent avant ce stade entraînent les plus graves malformations du SNC (hydranencéphalie et hypoplasie cérébelleuse), fréquemment responsable de la mort du fœtus (photos 2 et 3) [12]. Si l’infection survient après le 130e jour de gestation, les cellules gliales indifférenciées cibles entraînent la formation de kystes cérébraux et des ventricules cérébraux latéraux dilatés. Si elle se produit à quelques semaines de la mise bas, elle provoque une légère encéphalite sans malformation [25]. Les déterminants moléculaires de la pathogénie singulière du sérotype 8 ou des souches vaccinales restent encore à élucider.
Ces éléments de pathogenèse permettent de proposer un schéma théorique des conséquences de certaines infections virales chez des ruminants gravides : avortement ou malformations congénitales (figure 2). Le blocage de l’infection par le système immunitaire de la mère peut être considérablement renforcé par sa vaccination avant la mise à la reproduction. Elle permet de réduire complètement ou en partie le passage de l’agent pathogène vers le fœtus. L’importance de la protection induite par la vaccination, lorsqu’elle est disponible, donne ainsi au praticien un outil fort et complémentaire des mesures de biosécurité pour agir au niveau de l’élevage lorsqu’il a identifié le ou les agents pathogènes responsables des avortements ou des malformations.
(1) En raison du mode de placentation des ruminants (placenta conjonctivo-chorial ou cotylédonnaire), sans transfert d’immunité de la mère au fœtus au cours de la gestation.
(2) http://www.obpvaccines.co.za/products (voir Rift Valley fever, Live) ; consulté le 25/9/2013).
(3) Beer M. Schmallenberg virus – Europe (76): virus RNA in bovine semen. Ed. ProMED-mail (ProMED-mail). 2012;Available at: http://www.promedmail.org/direct.php?id=20121220.1460864
(4) EFSA. Schmallenberg virus: likely epidemiological scenarios and data needs. 2012.
(5) D’où la synonymie fréquente entre anomalies congénitales et anomalies génétiques.
Aucun.
Historiquement, ces anomalies avaient pour origine des causes d’abord génétiques et/ou héréditaires(5), puis toxiques (ingestion de plantes toxiques comme certaines variétés de lupin ou contamination lors de la gestation par des xénobiotiques), des perturbations métaboliques et des causes infectieuses. Il existe ainsi des revues plutôt anciennes listant l’ensemble de ces anomalies souvent en les classant selon le tissu ou l’organe atteint chez le nouveau-né malformé [23, 24, 33, 34, 41]. Notamment, un important travail de catalogue des anomalies congénitales chez les bovins et les petits ruminants d’origine génétique et/ou héréditaire a été réalisé par l’agronome et généticien français Jean-Jacques Lauvergne dans les années 1960-1970 [21, 22]. De nombreux travaux portent sur l’épidémiologie des anomalies et pertes de toutes origines, infectieuses ou non, recensées autour de la mise bas (avortements, mortinatalités, malformations, etc.) [2, 9, 17-19]. Toutefois, les travaux sur les seules causes infectieuses des anomalies congénitales restaient rares à l’exception de la revue de Richard Oberst publiée en 1993 sur les virus tératogènes ou de revues spécifiques d’un agent pathogène à l’origine de malformations à l’exemple du virus Akabane [7, 27].
ENCADRÉ 2
Conséquences d’une infection virale par le virus de la diarrhée virale bovine en fonction de la souche incriminée et du stade de développement du fœtus
→ Situation 1 : l’infection a lieu en début de gestation (avant 30 jours) et conduit fréquemment à une mortalité embryonnaire avec retour en chaleurs.
→ Situation 2 : l’infection se produit entre le 30e jour et le 120e jour avec une souche non cytopathique (c’est-à-dire à l’origine d’une infection des cellules cibles sans lyse cellulaire) ; celle-ci est reconnue comme un antigène du soi car le système immunitaire du fœtus n’est pas complètement organisé et le veau naît infecté permanent immuno-tolérant (IPI), et est séronégatif mais positif en recherche de virus (sérologie -, virus +).
→ Situation 3 : l’infection a lieu entre 30 et 120 à 150 jours avec une souche cytopathique. Cette situation peut être à l’origine des malformations congénitales caractéristiques induites par les pestivirus des ruminants avec un mécanisme pathogénique qui commence à être décrypté. La reproduction expérimentale de cette situation reste cependant difficile [6].
→ Situation 4 : l’infection a lieu au-delà du 150e jour, c’est-à-dire au moment où le système immunitaire du veau est capable de répondre pleinement à une stimulation antigénique. Cette situation peut conduire à la naissance d’un veau normal avec une sérologie positive et une recherche de virus négative (sérologie +, virus -).
→ Situation 5 : l’infection a lieu entre le 30e jour et la mise bas, et n’induit aucune des conséquences rencontrées dans les situations 2, 3 et 4. Un avortement peut alors survenir à tout moment de la gestation avec une atteinte forte à la fois du fœtus et du placentome à l’origine de l’expulsion plus ou moins anticipée du fœtus mort. Cela montre aussi, outre la virulence de la souche et la charge virale initiale, l’importance de la condition de la femelle porteuse du fœtus (nutrition, réponse immunitaire, etc.). Les bornes posées pour chaque situation et les conséquences sont à relativiser, et peuvent varier selon la souche virale, l’état physiologique de la femelle, etc.
→ Les anomalies congénitales d’origine infectieuse sont d’actualité avec l’émergence de la fièvre catarrhale ovine et du virus Schmallenberg.
→ Les virus sont responsables de la grande majorité des malformations congénitales d’origine infectieuse observées chez les ruminants.
→ Les conséquences d’une infection congénitale dépendent du stade de la gestation (période critique) et de l’immunocompétence du fœtus.
→ Les virus tératogènes peuvent passer la barrière placentaire, possèdent un tropisme pour les cellules non différenciées du système nerveux fœtal et induisent un effet cytopathique.
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