Maladies à prions : pistes et perspectives thérapeutiques - Le Point Vétérinaire expert rural n° 328 du 01/09/2012
Le Point Vétérinaire expert rural n° 328 du 01/09/2012

ENCÉPHALOPATHIES SPONGIFORMES SUBAIGUËS TRANSMISSIBLES

Avis d’experts

Auteur(s) : Karim Adjou

Fonctions : Unité de pathologie du bétail
UMR Anses-ENVA BIPAR
École nationale vétérinaire d’Alfort
7, avenue du Général-de-Gaulle
94704 Maisons-Alfort
kadjou@vet-alfort.fr

Pléthore de molécules ont été essayées en chimiothérapie. Les tentatives de “vaccins” se poursuivent. Les thérapies génique et cellulaire sont prometteuses.

Les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST), encore appelées “maladies à prions”, sont des affections neurodégénératives évolutives à l’issue fatale, qui ont été décrites aussi bien chez l’homme (maladie de Creutzfeldt-Jakob) que chez l’animal (encéphalopathie spongiforme bovine, ou ESB, et tremblante des petits ruminants). L’issue toujours fatale de ces maladies a motivé de nombreuses recherches pour mettre au point un traitement efficace. L’absence à l’heure actuelle de test diagnostique fiable avant l’apparition de symptômes nerveux chez les individus, donc avant l’atteinte tardive du système nerveux central, complique le travail de recherche d’un traitement efficace au stade très évolué de la maladie. L’avancée des connaissances, notamment en thérapies génique ou cellulaire, ouvre de nouvelles voies dans la recherche de stratégies thérapeutiques. Cet article vise à synthétiser les avancées actuelles dans cette recherche et les perspectives d’avenir dans la mise au point d’un traitement efficace contre les ESST.

QUELLES SONT LES APPROCHES THÉRAPEUTIQUES ?

Trois approches thérapeutiques peuvent être distinguées, selon le stade durant lequel est instauré le traitement :

– traitement curatif après la neuro-invasion : l’objectif est alors de limiter les dommages aux cellules nerveuses et d’inhiber la formation de nouvelles protéines prions pathologiques (PrPres). Cette approche est la plus difficile car elle intervient à une phase tardive de la maladie, quand les molécules thérapeutiques doivent passer la barrière hémato-encéphalique. Néanmoins, c’est à ce stade que la maladie est diagnostiquée ;

– traitement curatifavant la neuro-invasion : les molécules ne doivent pas passer la barrière hémato-encéphalique, mais intervenir dans les cellules immunitaires en périphérie ;

– traitement prophylactique : l’objectif est alors d’empêcher la réplication de la PrPres au niveau périphérique, avant d’atteindre le cerveau.

QUAND UNE MOLÉCULE EST-ELLE INTÉRESSANTE SUR LE PLAN THÉRAPEUTIQUE ?

Pour rappel, les ESST sont liées à l’accumulation dans le cerveau d’une protéine prion anormale résistante aux protéases nommée PrPres, provenant de la conversion de la protéine prion cellulaire (PrPc) synthétisée naturellement par l’organisme.Les sites cellulaires de la conversion de la PrPc en PrPres que sont les “rafts” lipidiques, le réticulum endoplasmique et les voies d’endocytose (figure 1) vont être les cibles potentielles pour la recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Dès lors, une substance est intéressante sur le plan thérapeutique si elle peut :

– inhiber la synthèse de la PrPc ;

– stabiliser la PrPc, empêchant ainsi sa conversion en PrPres ;

– inhiber l’interaction PrPc/PrPres ;

– perturber l’internalisation de la PrP dans la cellule ;

– augmenter la dégradation et l’élimination de la PrPres.

QUELLES SONT LES MOLÉCULES CONNUES POUR AGIR SUR LA CONVERSION DE LA PRPC EN PRPRES ?

Les molécules à visée thérapeutique ciblant la conversion de la PrPc en PrPres peuvent agir de deux manières :

– en se liant à la PrPc ;

– ou en empêchant la formation du complexe PrPc-PrPres.

Nombreuses sont celles qui sont testées dans la première catégorie (encadré 1).

Parmi elles, la quinacrine, une ancienne molécule utilisée dans le traitement contre le paludisme, et la chlorpromazine, un antipsychotique, se sont révélées être des inhibiteurs de la PrPres avec, in vitro, des résultats encourageants [31]. L’emploi de ces molécules pour traiter d’autres affections a permis de lancer rapidement des essais cliniques chez l’homme. Concernant la quinacrine, les études in vivo et les essais cliniques chez l’homme n’ont pas donné de résultats probants [11, 20, 24].

Les molécules se liant au complexe PrPc-PrPres et inhibant ainsi la conversion de la PrPc sont certains peptides synthétiques et les dérivés styrylbenzoazoles : BF-168 [9, 33].

Les peptides synthétiques, baptisés HaPrP109-141, sont fabriqués pour correspondre à la région centrale de la protéine prion de hamster. Les dérivés styrylbenzoazoles ont été à l’origine utilisés en imagerie, notamment pour leur capacité à marquer les agrégats de PrPres. Les essais in vitro en milieu acellulaire montrent qu’ils inhibent efficacement la conversion de la PrPc en PrPres [9, 33].

Les porphyrines et les phtalocyanines produisent le même effet, mais par interaction entre le composé tétrapyrrolique qui les compose et la PrPc et/ou la PrPres [8].

SONT-ELLES EFFICACES IN VIVO ?

Toutes les molécules citées précédemment n’ont pas été testées in vivo. De très bons délais ont été obtenus avec les oligonucléotides phosphorothioates, les porphyrines, les phtalocyanines et la PLL (des augmentations de survie allant de + 40 % à + 300 %(1) [30, 42, 45]. Ils le sont toutefois lorsque le traitement débute avant l’inoculation par les prions ou bien le jour même de l’inoculation. Cela ne correspond pas à la situation des individus qui se trouvent déjà à un stade avancé de la maladie.

COMMENT AGISSENT LES MOLÉCULES CIBLANT L’INTERNALISATION DE LA PRPC DANS LA CELLULE ?

Certaines molécules altèrent les propriétés de la membrane plasmique au niveau des rafts lipidiques ou bloquent la liaison de la PrP à son récepteur sur la surface cellulaire. D’autres stimulent l’endocytose de la PrPc, limitant ainsi la quantité de protéines prions à la surface cellulaire disponible pour sa conversion en protéine PrPres.

Dans cette catégorie figurent l’amphotéricine B (AmB), un “vieil” antibiotique polyénique utilisé dans le traitement des infections fongiques systémiques, des inhibiteurs de la production de cholestérol ou encore des “sucres” (un xylose sulfaté aux propriétés anticoagulantes et anti-inflammatoires : PPS, et le dextran sulfate DS500, qui est un polymère de glucose) (encadré 2, photo 1).

In vivo, le MS8209 (dérivé de l’amphotéricine B) et le PPS donnent des résultats intéressants(1). Le premier a permis d’augmenter le temps de survie de souris infectées par l’agent pathogène de la tremblante ou celui de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), et, chez le hamster, avec un délai allant jusqu’à 100 % [2-4]. Il s’est aussi révélé efficace lorsqu’il est administré à un stade avancé de la maladie [14]. La même observation a été faite avec le PPS, mais le traitement nécessite l’implantation d’une canule au niveau des ventricules du cerveau, avec un risque d’une hémorragie cérébrale mortelle [16].

QUELS SONT LES COMPOSÉS CIBLANT L’ACCUMULATION OU LA DÉGRADATION DE LA PRP ?

Il s’agit ici d’empêcher la polymérisation des protéines PrPres ou d’activer la dégradation de la PrPres.

Des molécules se lient aux agrégats de PrPres, donc inhibent l’agrégation d’autres molécules de PrPres et activent leur dégradation (par les protéases). Certaines d’entre elles sont bien connues des vétérinaires praticiens pour d’autres usages :

– le rouge Congo, un colorant utilisé lors d’un examen histopathologique pour marquer les dépôts des protéines amyloïdes ;

– les tétracyclines (antibiotiques) (encadré 3) [13].

In vivo, les essais avec l’iododoxorubicine IDX donnent un délai de survie intéressant aux animaux traités, par rapport aux témoins, mais il convient de préincuber l’IDX avec les prions, ce qui la rend peu exploitable [54]. De très bons délais sont obtenus au stade tardif de la maladie pour un composé de cette catégorie baptisé Cpd-B [28].

EXISTE-T-IL DES APPROCHES IMMUNITAIRES POUR TENTER DE TRAITER LES ESST ?

La difficulté de l’immunothérapie concernant les ESST est l’absence de réaction immunitaire chez les patients, en raison de la tolérance naturelle de l’hôte pour la PrPc, protéine synthétisée par l’individu lui-même. Plusieurs essais thérapeutiques ont toutefois été réalisés, par immunisation active avec la PrP ou ses peptides (stimulation du système immunitaire de l’hôte) ou passive (apport d’anticorps, complets ou fragmentaires) (encadré 4). La seconde approche est actuellement abandonnée au profit de la première.

LA THÉRAPIE GÉNIQUE EST-ELLE ENVISAGEABLE ?

Déçues, lors des essais in vivo aux stades tardifs de la maladie, par la chimiothérapie ou l’immunothérapie, certaines équipes de recherche sur le traitement des ESST se sont tournées vers la thérapie génique.

Le fondement de cette approche est l’utilisation de vecteurs de transfert de gènes, qu’ils soient viraux (adénovirus, lentivirus, rétrovirus, etc.) ou non (ADN nu associé à des complexes lipidiques). Les virus sont aujourd’hui les vecteurs naturels les plus évolués et les plus efficaces dans le transfert de l’information génétique étrangère dans une cellule.

Les premiers essais thérapeutiques in vivo dans cette voie ont été réalisés en utilisant des vecteurs de transfert de gènes ciblant le gène codant pour la protéine prion, ou celui pour le récepteur de la laminine LRP/LR, qui permet l’internalisation des protéines prions, ou, enfin, en se servant des propriétés dominantes négatives de la protéine prion.

Pour interférer avec le gène de la protéine prion ou celui du récepteur à la laminine, les chercheurs utilisent de petits ARN interférents (siARN, pour Short Interfering RNA) ou des shARN (pour Short Hairpin RNA). Simples ou doubles brins, ils vont interférer avec un ARN messager (ARNm) spécifique, permettant la dégradation de cet ARN cible et, par conséquence, diminuant la traduction de l’ARN messager en la protéine qu’il code.

L’utilisation des propriétés dominantes négatives de la protéine prion a aussi été imaginée. Cette stratégie repose sur l’observation de polymorphismes du gène codant pour la PrP protecteurs vis-à-vis des ESST, notamment chez l’homme ou le mouton. Ainsi, chez les ovins, le polymorphisme sur les codons 136 (A-alanine ou V-valine), 154 (R-arginine ou H-histidine) et 171 (R-arginine ou Q-glutamine) est associé à une modification de susceptibilité des moutons vis-à-vis de la tremblante. Chez la souris, des polymorphismes du gène de la PrP protecteurs de la protéine prion ont été rapportés [27]. Il est apparu que les protéines prions mutées PrPQ167R et PrPQ218K ne peuvent pas être converties en leurs formes infectieuses PrPres. De plus, lors d’expériences de cotransfection, les protéines prions mutées inhibent la formation de la PrPres à partir de la PrPc sauvage. Les mutations Q167R et Q218K ont été qualifiées de mutations “dominantes négatives”. Sur cette base, des essais thérapeutiques in vivo ont été entrepris chez la souris [57]. Les vecteurs viraux utilisés sont des lentivirus portant le gène codant pour les protéines PrPQ167R et PrPQ218K. Le traitement est administré au stade tardif de la maladie, c’est-à-dire après la neuro-invasion de la PrPres, entre 30 et 160 jours postinoculation (p. i.).

Les délais obtenus en utilisant le dominant négatif PrPQ218K en une injection intracérébrale unique sont de 12 % après injection du traitement 35 jours p. i. et de 11 % 105 jours p. i. La stratégie de multiples injections simultanées intracérébrales n’a, en revanche, pas permis d’augmenter la durée de vie des animaux traités.

Avec le dominant négatif PrPQ167R, un délai de 12 % a été obtenu pour un traitement effectué 35 jours p. i. (injection intracérébrale unique). Répété à 80 jours, puis à 95 jours p. i. grâce à l’implantation d’une canule, un délai intéressant de 20 % par rapport aux souris témoins a été obtenu (autres essais en thérapie génique : encadré complémentaire 5 sur www.WK-Vet.fr, photo 2).

QU’EN EST-IL DES ESSAIS DE THÉRAPIE CELLULAIRE ?

Les essais sont encore peu nombreux dans cette voie de traitement récente des ESST, mais les résultats sont encourageants, en particulier pour substituer la perte neuronale au stade tardif de la maladie. L’utilisation de cellules souches a été motivée par les résultats encourageants obtenus lors d’essais thérapeutiques pour d’autres affections neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson ou celle d’Huntington.

Les cellules souches doivent suppléer les neurones détruits, qu’elles soient embryonnaires (stade du blastocyste), neurales fœtales ou dérivées de la moelle osseuse (figure 2).

Un essai in vivoa étépublié l’an derniersur des cellules fœtales neurales provenankt de souris sauvages ou mutées (n’exprimant pas la protéine prion : knock out, ou exprimant la protéine prion porcine). Une injection intracérébrale a été effectuée au niveau de l’hippocampe ou du ventricule latéral. Les délais d’incubation et de survie augmentent significativement chez les souris traitées 100 jours p. i. (soit 20 jours avant l’apparition des signes cliniques), par rapport aux témoins (respectivement 11,3 % à 21,9 % et 13,3 % à 16,6 %) [44]. Les résultats sont identiques quelles que soient les cellules souches utilisées (ils sont aussi bons avec celles provenant de souris non mutées, alors qu’elles sont a priori plus sensibles à l’infection par le prion). Cependant, chez les souris traitées ultérieurement (20 jours aprèsles premiers signes cliniques), les temps d’incubation et de survie augmentent légèrement, mais non significativement (une diminution de l’astrocytose est toutefois observée aux lieux d’injection des cellules souches).

Conclusion

Bien que la découverte des premières ESST remonte au XVIIIe siècle, la physio-pathologie de ces maladies demeure encore à ce jour mal connue. C’est ce qui rend la mise au point de stratégies thérapeutiques efficaces plus difficile.

Aussi bien en chimiothérapie qu’en immunothérapie, de nombreuses molécules se sont révélées efficaces in vitro pour empêcher la formation de PrPres dans des cultures cellulaires infectées par le prion. Les résultats des essais in vivo ont montré leur faible impact sur le développement de la maladie(2).

Au total, encore aujourd’hui, aucun médicament ne s’est révélé complètement efficace dans le traitement des ESST humaines.

La possibilité de substituer la perte neuronale au stade tardif de la maladie par la thérapie cellulaire est une voie d’avenir pour les ESST comme pour les autres maladies neurodégénératives.

  • (1) Voir tableau complémentaire 2 de l’article “Résultats thérapeutiques in vivo pour des molécules testées contre les ESST” du même auteur, dans ce numéro.

  • (2) Voir l’article “Résultats thérapeutiques in vivo pour des molécules testées contre les ESST” du même auteur, dans ce numéro.

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ENCADRÉ 1
Molécules testées dans le traitement des ESST, ciblant la conversion de la PrPc en PrPres

→ Molécules se liant à la PrPc :

– la chlorpromazine [31] ;

– la quinacrine [6, 31] ;

– les dérivés de la quinoléine : biquinoléine et quinine [38] ;

– les oligonucléotides phosphorothioates [30] ;

– les pyridines dicarbonitriles : Cp60 et Cp62 [30, 43] ;

– les pyrrolidines : GN8 [32].

→ Molécules se liant au complexe PrPc-PrPres et inhibant ainsi la conversion de la PrPc :

– les peptides synthétiques, baptisés HaPrP109-141 ;

– les dérivés styrylbenzoazoles : BF-168.

→ Molécules inhibant la conversion de la PrPc en PrPres par interaction entre le composé tétrapyrrolique qui les compose et la PrPc et/ou la PrPres :

– les porphyrines ;

– les phtalocyanines.

ESST : encéphalopathie subaiguë spongiforme transmissible.

ENCADRÉ 2
Molécules testées contre les ESST dans la catégorie “inhibition de l’internalisation de la PrP”

→ Inhibition de l’internalisation par altération des propriétés des rafts lipidiques :

– l’amphotéricine B (AmB), un “vieil” antibiotique polyénique utilisé pour le traitement des infections fongiques systémiques [5]. Son dérivé MS-8209 est plus soluble et moins toxique [2-5, 14, 15]. Ces molécules interagissent avec le cholestérol présent dans la membrane plasmique [3, 15] ;

– la filipine de la famille de l’AmB qui œuvre en libérant les protéines fixées par une ancre GPI à la membrane plasmique (dont la PrP) dans le milieu extracellulaire [37] ;

– la simvastatine [29] ;

– les inhibiteurs de la déhydrocholestérol réductase qui agissent en modifiant la composition en cholestérol des rafts lipidiques et perturbent le transport intracellulaire de la PrP [23] ;

– les inhibiteurs de la production de cholestérol [7, 55].

→ Inhibition de l’internalisation par blocage de la liaison de la PrP à son récepteur (dit “récepteur à la laminine LRP/LR”)

Il s’agit des mimétiques des héparanes (HM) : HM2602, HM5004 et CR36 [1, 18, 19, 25, 35].

→ Stimulation de l’endocytose de la PrP à l’intérieur de la cellule

Ces molécules limitent la quantité de PrPc à la surface cellulaire disponible pour conversion en PrPres. Il s’agit du pentosan polysulfate (PPS), un xylose sulfaté aux propriétés anticoagulantes et anti-inflammatoires, et du dextran sulfate (DS500), un polymère de glucose [16, 48]. En culture cellulaire, ces deux composés entraînent une diminution importante du taux de PrPres [1, 8].

ESST : encéphalopathie subaiguë spongiforme transmissible.

ENCADRÉ 3
Composés ciblant l’accumulation ou la dégradation de la PrP

→ L’anthracycline 4’-iodo-4’-déoxy-doxorubicine, également nommée iododoxorubicine (IDX), se lie fortement aux fibrilles amyloïdes, permettant leur résorption partielle.

→ Le rouge Congo ralentit le processus d’amyloïdogenèse.

→ Les tétracyclines et les dendrimères phosphatés (pd-G3, pd-G4 et pd-G5) agissent de la même façon [50].

→ Les polyamines branchées : Dospa, Pamam, PPI, et les inhibiteurs de la tyrosine kinase : STI571, se lient directement à la PrPres et stimulent sa protéolyse au niveau des lysosomes [17, 53].

→ Les Β-sheet breaker peptides : iPrP13, lequel présente une homologie de séquence peptidique avec la PrPc, mais avec un taux plus élevé en prolines, ce qui lui permet d’empêcher la formation de feuillets Β dans ce peptide. En interagissant avec la PrPres, il augmente sa sensibilité aux protéases [51].

ENCADRÉ 4
Approches immunitaires pour tenter de traiter les ESST

→ Immunisation active

En 2002, de la PrP recombinante a été injectée chez des souris avant de leur inoculer l’agent de la tremblante. Un délai du temps d’incubation de 9 % a été obtenu, mais lorsque l’immunisation est réalisée après l’inoculation du prion, aucun délai n’est obtenu [49]. Ultérieurement, les délais se sont révélés encourageants (+ 100 % [22]). Avant l’infection des souris par voie orale, celles-ci ont été vaccinées cinq fois à l’aide de Salmonella typhimurium exprimant la PrP murine. L’incidence de la maladie a diminué de 70 % chez les souris vaccinées [22].

→ Immunisation passive

De nombreux anticorps se sont révélés efficaces in vitro (SAF 34,ICSM35 et ICSM18, etc.). et intéressants in vivo. Des souris infectées par voie périphérique demeurent asymptomatiques jusqu’à 500 jours grâce à des anticorps anti-PrP ICSM35 et ICSM18 [58]. Toutefois, le traitement doit être administré deux fois par semaine dans le mois qui suit l’inoculation. S’il débute au stade clinique (au moment du diagnostic, actuellement) dans la majorité des cas, aucune augmentation du temps d’incubation n’est obtenue chez les animaux traités.

ESST : encéphalopathie subaiguë spongiforme transmissible.

Points forts

Les essais in vivo donnent les meilleurs résultats lorsqu’une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies :

→ le traitement doit cibler la phase asymptomatique de la maladie ;

→ il doit débuter avant ou le jour même de l’inoculation du prion ;

→ le prion ne doit pas être inoculé par voie intracérébrale ;

→ le traitement doit être administré à de fortes doses, plusieurs fois par semaine et jusqu’à l’apparition des premiers signes cliniques de la maladie.

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