Technologies adjuvantes des vaccins bovins

Un adjuvant de vaccin est un excipient qui entre dans la fabrication d’une formule vaccinale, augmentant son pouvoir de stimulation du système immunitaire. Les adjuvants utilisés dans les vaccins sont de natures variées [⁴]. Les composés chimiques vont de particules solides de précipités de sels d’aluminium à des mélanges huileux formant des émulsions, en passant par des polymères synthétiques. Le choix d’un adjuvant de vaccin est capital dans le développement de la formule qui sera utilisée à l’échelle industrielle par les éleveurs, et intègre un équilibre entre l’efficacité vaccinale et les effets secondaires induits [²]. Le cas des adjuvants de vaccins destinés aux bovins est détaillé dans cet article.

Les petits ruminants, servant parfois de modèles pour le développement d’un vaccin bovin, reçoivent très souvent les mêmes vaccins avec une demi-dose mieux adaptée à leur taille.

VACCINS BOVINS ET ADJUVANTS

1. Antigènes et adjuvants

Les antigènes sont généralement obtenus sous forme de solutions aqueuses qui sont ensuite formulées en vaccin avec un souci d’efficacité (quantitative et qualitative) et de confort d’emploi (mode d’utilisation, fréquence). Pour cela, les industries pharmaceutiques utilisent des adjuvants, des excipients dont la nature chimique et la forme galénique ont une influence drastique sur les performances vaccinales.

La production des antigènes s’effectue maintenant via les biotechnologies, assurant un contrôle et une qualité de la phase antigénique constantes. Les adjuvants sont toujours choisis parmi des constituants parfaitement inoffensifs et sans risque pour la chaîne alimentaire. La voie d’immunisation utilisée le plus couramment est la voie injectable.

2. Types d’adjuvants

Le Dictionnaire des médicaments vétérinaires (DMV) donne un aperçu des adjuvants utilisés avec trois familles majeures : l’hydroxyde d’aluminium, les adjuvants huileux et les saponines (extraits de plantes), ainsi que leurs combinaisons. Le terme d’adjuvant huileux est riche car il regroupe trois types d’émulsions différentes et des natures d’huiles très variées (^{tableaux 1} et ²).

Les émulsions représentent un cas particulier car elles sont l’association, dans une même préparation liquide, de deux produits non miscibles (eau et huile) (^{photo 1}). Un système tensio-actif favorise la dispersion stable d’un des deux constituants (phase dispersée, en gouttes microniques) dans le second (phase continue) (^{photo 2}). La nature du système tensio-actif utilisé conditionne le sens de l’émulsion. Si la phase dispersée est l’eau, l’émulsion est dite “eau dans huile” (E/H) (^{photo 3}). Si la phase dispersée est l’huile, l’émulsion est de type “huile dans eau” (H/E). La nature des tensio-actifs et des huiles (minérales ou métabolisables) offre de nombreuses possibilités de formulations qui modulent la qualité des vaccins formulés (efficacité et innocuité). Les mécanismes d’action des adjuvants sont liés à plusieurs phénomènes concomitants et, pour certains, modulables [¹, ⁶].

BALANCE INNOCUITÉ/EFFICACITÉ

1. Définition

La balance innocuité/efficacité découle des capacités intrinsèques de chaque adjuvant à induire une réaction inflammatoire au site d’injection. Cette réaction est nécessaire à l’efficacité de la vaccination car elle active le système immunitaire. Ce système de défense induit alors l’initiation de la réponse immunitaire en cherchant à éliminer la formule vaccinale (adjuvant et antigène). Un raccourci entre caractère pro-inflammatoire et efficacité du vaccin peut ainsi être créé. Toutefois, si les adjuvants permettent une forte stimulation immunitaire, l’association d’antigènes et d’adjuvants, même si chaque composant est individuellement très bien toléré, peut présenter une synergie d’action négative et aboutir à des réactions locales ou générales inacceptables. La conception de vaccins vétérinaires intègre donc un équilibre entre l’efficacité vaccinale et les effets secondaires induits [²]. De plus, ce système simplifié est très rapidement limité par la sensibilité des animaux : une trop forte réponse inflammatoire s’accompagne de pic de pyrogénicité, d’apparition d’œdème au site d’injection et parfois d’abcès stériles dans les tissus (^{photos 4}, ⁵ et ⁶).

2. Importance du type d’élevage

Le choix de l’adjuvant est essentiel pour positionner le vaccin dans la bonne gamme d’effectivité.

Ainsi, les vaccins destinés aux animaux en gestation sont sélectionnés pour une efficacité permettant, par exemple, une forte production d’anticorps dans le colostrum, mais également pour leur absence de propriétés pyrogènes (risque d’avortement). De la même manière, les formules destinées aux animaux producteurs de viande sont choisies pour leur innocuité au site d’injection afin de ne pas entraîner une dépréciation des carcasses à l’abattage.

De plus, les modes d’élevage étant différents par le monde, les pratiques vaccinales leur sont adaptées : campagnes de vaccination, programmes officiels de vaccination (aides financières) et sensibilité des utilisateurs. Par exemple, en Thaïlande, où les bovins sont utilisés pour le bât et pratiquement considérés avec grand respect comme des animaux de compagnie, l’innocuité est un point très sensible dans les critères de mise au point d’un vaccin. En revanche, au Brésil, où les animaux sont capturés une fois l’an pour les traitements, dans un mode d’élevage extensif, la durée d’immunité est le point incontournable pour protéger de grands troupeaux pendant un an avec une seule injection [³].

BALANCE INNOCUITÉ/EFFICACITÉ DES PRINCIPAUX ADJUVANTS

1. Sels d’hydroxyde d’aluminium

Les sels d’hydroxyde d’aluminium sont utilisés en médecine tant vétérinaire qu’humaine depuis des décennies. L’hydroxyde d’aluminium fonctionne comme un support solide sur lequel les antigènes sont adsorbés, le mécanisme d’action principal de ces formules étant l’effet dépôt au site d’injection. Son caractère pro-inflammatoire est très faible. Ainsi, cette forme d’adjuvant de vaccin bénéficie généralement d’une bonne innocuité par voie injectable, même lors d’association à des antigènes réactogènes (^figure). En revanche, l’efficacité des vaccins comportant cet adjuvant est donc limitée, impliquant la plupart du temps des protocoles à injections multiples. Les vaccins présentent donc un profil d’innocuité à court et long termes acceptable, mais leur pouvoir immunostimulant est limité à court terme et très faible à long terme, comparativement à des formules huileuses [⁵].

2. Polymères adjuvants

Les polymères adjuvants sont généralement des dérivés synthétiques d’acide acrylique présentant une très bonne innocuité au site d’injection. Le polymère forme un réseau complexe capable d’imbriquer une partie des antigènes. Dans le réseau ainsi formé, l’antigène est protégé d’une élimination rapide. La principale limitation à l’utilisation de ce type de formule adjuvante est souvent liée à la complexité de la manipulation industrielle de ces produits lors de la fabrication des vaccins. Les mécanismes d’action de ces formules adjuvantes sont très proches de ceux de l’hydroxyde d’aluminium, si ce n’est la nature synthétique et non pas minérale des agrégats de polymère. De plus, en fonction des technologies de polymérisation, dimensionner les microbilles de latex de manière à les adapter aux capacités de prise en charge par les cellules immunocompétentes est possible. Selon la constante d’association et la stabilité des complexes formés, la protection de l’antigène au site d’injection peut être très supérieure à celle induite par de simples mécanismes d’adsorption sur les sels métalliques.

3. Émulsions

Les émulsions adjuvantes de vaccin correspondent à une gamme de trois types majeurs de formule galénique. Selon la formule utilisée, la réponse immunitaire induite peut être modulée ?: les formules disposant d’une phase aqueuse externe induisent une réponse à court terme intense, contrairement à celles dont la phase externe est huileuse.

Les phases aqueuses utilisées dans ces émulsions sont les milieux antigéniques des vaccins, les phases huileuses pouvant être de nature minérale ou non minérale (dans ce dernier cas, l’huile est dite “métabolisable”). Ces émulsions présentent des caractères pro-inflammatoires variables selon la nature de l’huile, les huiles minérales stimulant davantage le système immunitaire que les huiles métabolisables. Les mécanismes d’action de ces formules sont multiples : une activation intense du système immunitaire, une protection de l’antigène, accompagnées d’un effet de libération prolongée pour les émulsions possédant une phase aqueuse interne (E/H et E/H/E). Ces dernières permettent donc des protocoles vaccinaux ne requérant que peu d’injections, mais peuvent être à l’origine d’effets secondaires.

Conclusion

L’implication de la balance innocuité/efficacité est directe dans le développement des vaccins.

La sélection de l’adjuvant intègre donc la balance innocuité/efficacité de ce dernier par rapport aux exigences liées à l’animal destiné à recevoir le vaccin. L’association adjuvant-antigène doit être optimisée pour minimiser les risques d’effets secondaires.

Le choix d’un système adjuvant pertinent est devenu central dans la genèse d’un vaccin car cet élément va orienter le coût et la pérennité du produit pour l’industrie pharmaceutique et l’efficacité du vaccin pour les éleveurs. Il est réalisé dans les tous premiers temps du développement des vaccins, accompagnant actuellement les recherches qui portent sur l’identification de nouvelles molécules antigéniques, les vaccins vivants et les voies de vaccination alternatives à l’injection.

Références

• 1. Aucouturier J, Dupuis L, Ganne V. Adjuvants designed for veterinary and human vaccines. Vaccine. 2001 ; 19(17-19): 2666-2672.
• 2. Audibert AC, Lise LD. Adjuvants : current status, clinical perspectives and future prospects. Immunol. Today. 1993 ; 14(6): 281-284.
• 3. Bahnemann HG, Mesquita JA. Oil adjuvant vaccine against foot-and-mouth disease. Bol. Centr. Panam. Fiebre Aftosa. 1987 ; 53 : 25-30.
• 4. Cox JC, Coulter AR. Adjuvants : a classification and review of their mode of action. Vaccine. 1997 ; 15 : 248-256.
• 5. Hogen Esch H. Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminum adjuvants. Vaccine. 2002 ; 20(Suppl.3): S34-S39.
• 6. Lindblad EB. Aluminium adjuvants in retrospect and prospect. Vaccine. 2004 ; 22(27-28): 3658-3668.
• 7. Site de l’Agence nationale du médicament vétérinaire : http://www.anmv.afssa.fr/