ÉTAPE 3 : Analyses biologiques et grands syndromes lors de maladies hépatiques - Le Point Vétérinaire n° 406 du 01/06/2020
Le Point Vétérinaire n° 406 du 01/06/2020

En 10 ÉTAPES

Auteur(s) : Laëtitia Jaillardon

Fonctions : LDHV et LabOniris
101, route de Gachet
44300 Nantes

Chez les carnivores domestiques, le diagnostic des affections hépatiques relève de l’identification de grands syndromes cliniques, associée à la mise en œuvre d’examens biologiques pertinents.

Le foie est un organe fondamental impliqué dans de nombreuses fonctions vitales. Outre son rôle de capture, de stockage et de détoxification des nutriments et des xénobiotiques, il intervient dans la production et la régulation d’un grand nombre de molécules essentielles, ce qui explique la pluralité des syndromes cliniques associés aux maladies hépatiques.

Un animal qui souffre d’une affection hépatique n’est pas forcément en insuffisance hépatique sévère, c’est à dire gravement atteint, en hypercatabolisme et en mauvais état général.

Cette insuffisance hépatique peut se mettre en place très progressivement, au cours d’une première phase qui peut durer jusqu’à plusieurs années et pendant laquelle l’animal est pléthorique, éventuellement en surpoids ou obèse, et présente une légère polyuro-polydipsie et une polyphagie (photos 1a et 1b) [11]. Ainsi, la démarche diagnostique la plus pertinente consiste à intégrer l’approche biologique aux différents syndromes cliniques susceptibles de révéler des maladies hépatiques (ictère, polyuro-polydipsie, obésité et encéphalose hépatique) (tableaux 1 et 2).

LE SYNDROME ICTÈRE

1. Une classification théorique et arbitraire

L’ictère résulte d’un excès de bilirubine, soit par une augmentation de production (hémolyse extravasculaire et intravasculaire, même si cette dernière est souvent plus ténue et tardive), soit par un défaut d’élimination (maladie hépatique au sens large). L’ictère est classé, théoriquement, selon sa localisation : préhépatique, intra-hépatique et posthépatique. Toutefois, cette distinction arbitraire présente peu d’intérêt puisque des interrelations existent rapidement entre les différents types d’ictère. Par exemple, un ictère préhépatique, lié à une anémie par hyperhémolyse aiguë, entraîne une hypoxie hépatocytaire centro-lobulaire qui, en l’absence d’oxygène, conduit à une nécrose. L’ictère initialement préhépatique devient hépatique. De la même façon, en augmentant la pression dans les voies biliaires intrahépatiques, une cholestase extrahépatique entraîne un reflux de bile dans le parenchyme à l’origine d’une hépatite.

2. Biologie clinique lors d’ictère

Dès que la bilirubinémie dépasse 1,5 à 2 mg/l dans le sang, l’ictère devient cliniquement visible. C’est pourquoi la mesure de la bilirubinémie est peu utile, sauf en cas de doute sur la présence d’un ictère.

La fraction non conjuguée de la bilirubine provient de l’hémolyse. Lorsque la forme conjuguée (dans le foie) est prédominante, elle signe plutôt une cholestase hépatique. Cependant, en pratique, en raison du cycle entérohépatique et du fait qu’une cholestase entraîne rapidement une hépatite (et réciproquement) qui diminue la conjugaison, le rapport bilirubine totale/bilirubine conjuguée est difficile à interpréter. Ainsi, une hyperbilirubinémie correspond classiquement à une hémolyse, à une hépatite ou à une cholestase. En cas d’ictère, il est indispensable de réaliser a minima une numération formule sanguine et une mesure des activités enzymatiques hépatiques : phosphatases alcalines (PAL) et transaminases (Alat).

La mise en évidence d’une bilirubinurie (1) - en principe plus précoce que l’apparition d’une hyperbilirubinémie et/ou d’un ictère clinique - doit alerter : en cas de filtration rénale importante de bilirubine et de ses dérivés, ces derniers induisent un effet toxique sur les tubules rénaux. Ainsi, après tout ictère, une insuffisance tubulaire rénale est à redouter, surtout s’il s’accompagne d’une hémoglobinurie en cas d’hémolyse intravasculaire.

Les acides biliaires sont aussi des marqueurs de cholestase. Leur principale fonction est de favoriser l’absorption des graisses alimentaires intestinales. Lors d’obstruction du flux biliaire, les acides biliaires refluent dans la circulation systémique, entraînant une augmentation de leur concentration sérique.

LE SYNDROME POLYUROPOLYDIPSIE

La mise en évidence d’une polyuropolydipsie, même en tant que signe clinique isolé, doit intégrer les affections hépatiques dans le diagnostic différentiel (photo 2).

1. Pathogénie de la polyuro-polydipsie

Dans le cadre des maladies hépatiques, la polyuro-polydipsie résulte de nombreux facteurs impliqués dans l’homéostasie hydrominérale. Toute affection hépatique associée à une hypertension portale et/ou à une modification de l’architecture hépatique (fibrose et/ou inflammation) peut être à l’origine d’une polyuro-polydipsie. En effet, l’augmentation de la résistance vasculaire portale et le stress oxydant concomitant induisent la libération de monoxyde d’azote et de facteurs proinflammatoires qui entraînent la vasodilatation des territoires mésentériques et systémiques. Des mécanismes compensateurs se mettent alors en place pour restaurer la volémie. Tous ces mécanismes activent le système rénine angiotensine aldostérone, le système nerveux sympathique et la vasopressine. Une polydipsie et une hypokaliémie en résultent. Lorsque la diminution de la volémie ne peut être compensée, une ascite, des œdèmes et un syndrome hépatorénal peuvent survenir en raison d’une hypoperfusion rénale. Lors d’insuffisance hépatique sévère, la diminution de la synthèse de l’urée peut également induire un état d’hypo-osmolalité qui aggrave l’hypovolémie. Cependant, si le rein est fonctionnel, l’urée est réabsorbée au niveau tubulaire grâce à la vasopressine pour maintenir la volémie et la diminution d’urée n’est pas significative (le peu d’urée produite par le foie étant réabsorbée et mesurable dans le sang). Comme le cycle de l’urée est producteur de protons, elle peut aussi être associée à une alcalose métabolique qui aggrave l’hypokaliémie. Enfin, lors de stress organique, parmi d’autres modifications hormonales, un hypercortisolisme fonctionnel se met en place, tel un mécanisme protecteur [8]. Chez le chien, une hypersécrétion de cortisol s’installe lors d’encéphalose hépatique et de shunt porto-systémique. Elle diminue après la correction chirurgicale du shunt. Cet hypercortisolisme inhibe l’action de la vasopressine et entraîne également une polyurie.

2. Biologie clinique lors de polyuro-polydipsie

Lorsque l’origine hépatique de la polyuro-polydipsie est suspectée, la mesure de la kaliémie est indispensable, car elle représente un levier thérapeutique potentiel et permet d’évaluer le statut acido-basique de l’animal de façon indirecte (voir plus haut). Sans autre signe évocateur d’une maladie de Cushing primaire que la polyuro-polydipsie, un hypercortisolisme doit inciter à rechercher une éventuelle cause hépatique, parmi les hypothèses avancées lors du diagnostic différentiel.

La recherche d’une diminution sanguine de l’urée est aussi couramment employée comme témoin d’une insuffisance hépatique. Il manque toutefois de pertinence, car cette anomalie biologique est assez rare. En raison de l’hypovolémie, l’augmentation de la sécrétion de vasopressine stimule la réabsorption d’urée et sa concentration sanguine demeure dans les valeurs de référence.

LE SYNDROME OBÉSITÉ

1. Pathogénie de l’obésité et de la lipidose

La lipidose hépatique résulte de deux processus : le dépôt de graisse hépatique dû à l’insulinorésistance et à l’hyperinsulinémie compensatoire qui augmente le flux d’acides gras libres vers le foie, et l’altération de la graisse hépatique, aggravée par l’inflammation et le stress oxydant [10]. En effet, chez l’animal obèse, l’augmentation de la masse graisseuse est due à l’hypertrophie et à l’hyperplasie des adipocytes, véritables organes endocrines à part entière. Ils sécrètent de nombreuses cytokines et adipokines (leptine et adiponectine, par exemple). Ces molécules jouent un rôle clé dans le développement des affections hépatiques en aggravant l’insulinorésistance, par leur effet proinflammatoire et pro-oxydant. Tout animal en surpoids et obèse présente un risque accru de maladie hépatique, et plus largement de syndrome métabolique associant des troubles endocriniens, métaboliques et organiques. Toutefois, le diagnostic précoce est difficile, car aucune atteinte nette de l’état général n’est observée chez ces animaux (photo 3). L’apparition de symptômes cliniques résulte de l’installation d’une fibrose hépatique irréversible qui conduit, après plusieurs mois, voire plusieurs années, à une cirrhose [1].

2. Biologie clinique lors d’obésité

La biologie clinique associée à l’obésité varie avec le stade de l’affection hépatique potentiellement induite. Une hyperlipémie, avec une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie sont souvent observées à jeun. Les activités enzymatiques (PAL, Alat, GGT) sont augmentées, surtout dans la phase active de la maladie, mais leur augmentation n’est pas proportionnelle à la gravité. Inversement, des activités enzymatiques faibles ne garantissent pas l’intégrité hépatique, au contraire. Ce cas est même répertorié dans certaines insuffisances hépatiques sévères.

L’hypoalbuminémie est généralement modérée - sans hypoprotéinémie associée, car les globulines augmentent avec l’inflammation - et s’explique davantage par l’inflammation que par un défaut de synthèse. Une augmentation variable des acides biliaires et une hypokaliémie peuvent être révélées [9].

Pour la fibrose, le diagnostic de certitude est histologique. Toutefois, des essais de scoring (utilisant les activités PAL, Alat, GGT, bilirubine totale et potassium) sont prometteurs, notamment chez le chien [5, 7].

LE SYNDROME ENCÉPHALOSE HÉPATIQUE

L’encéphalose hépatique correspond à un dysfonctionnement cérébral dû à une affection hépatique à l’origine d’une hyperammoniémie. Deux types d’encéphalose hépatique sont décrits : la forme aiguë, qui résulte d’une insuffisance hépatique fulgurante, et la forme chronique, plus fréquente, observée dans toutes les affections hépatiques associées à une hypertension portale et lors de shunts porto-systémiques (photo 4). Chez le chat, l’encéphalose hépatique peut être une conséquence de la lipidose hépatique induite par une anorexie prolongée [3].

1. Pathogénie de l’encéphalose hépatique

Lors d’hyperammoniémie, la glutamine synthétase des astrocytes ne peut traiter tout l’ammoniaque qui diffuse à l’intérieur des différentes cellules. Cela entraîne de nombreuses perturbations, dont une diminution du rapport glutamate/glutamine, l’apparition d’un œdème cérébral et une baisse de disponibilité énergétique neuronale [6]. La dopamine et la noradrénaline jouent aussi un rôle majeur dans la pathogénie de l’encéphalose hépatique [2]. Chez l’animal sain, le foie capte les acides aminés aromatiques (tryptophane, tyrosine et phénylalanine) qui viennent de la circulation portale, ce qui génère une faible concentration systémique en ces résidus. Les acides aminés aromatiques sont les précurseurs de la sérotonine et des catécholamines. Lors de shunt, ces acides aminés aromatiques peuvent se retrouver en concentration élevée dans le cerveau. Les capacités des enzymes qui produisent les amines primaires actives (sérotonine, dopamine, noradrénaline) sont dépassées, d’où la formation d’amines toxiques qui interfèrent avec la neutrotransmission normale.

2. Biologie clinique lors d’encéphalose hépatique

Apathie, faiblesse et diminution du statut mental sont les premiers symptômes d’une encéphalose hépatique. Des signes digestifs, une perte de poids, des retards de croissance chez le jeune, une polyuro-polydipsie et des cristaux urinaires d’urate d’ammonium peuvent également être mis en évidence.

La mesure de l’ammoniémie permet de confirmer une encéphalose hépatique. Attention, cette analyse doit être réalisée immédiatement après le prélèvement sur plasma hépariné (voire EDTA) rapidement séparé, non hémolysé, et si possible réfrigéré ou congelé, car l’ammoniac est un gaz qui s’évapore rapidement.

La valeur des acides biliaires (2) à jeun peut être dans les valeurs de référence malgré la présence d’un shunt porto systémique (congénital et/ou acquis). Toutefois, si les acides biliaires postprandiaux (deux heures après un repas enrichi en graisses) sont fortement augmentés par rapport à la valeur préprandiale, une anomalie vasculaire hépatique est très probable. De nombreuses études montrent une augmentation des enzymes hépatiques (PAL et Alat) en cas de shunt porto-systémique, surtout lors d’un diagnostic tardif.

Une hypoalbuminémie est fréquemment observée, tout comme une hypokaliémie qui est un facteur d’aggravation majeur de l’encéphalose hépatique puisqu’elle entraîne aussi une perturbation des échanges membranaires et une aggravation de la neurotoxicité.

Conclusion

Le diagnostic clinique de l’origine hépatique d’une maladie est relativement aisé, même si certains syndromes, comme l’obésité ou la polyuro-polydipsie, sont encore trop peu évoqués. Utilisée à bon escient, la biologie clinique permet au praticien d’évaluer les conséquences des maladies hépatiques, d’établir un pronostic et de choisir les traitements qui vont améliorer l’état général de l’animal ou retarder l’évolution de la maladie.

  • (1) Normale à l’état de trace chez le chien (surtout si l’urine est concentrée), car sa capacité de réabsorption tubulaire est faible. De plus, une conversion mineure de l’hémoglobine est possible, au niveau rénal, en bilirubine non conjuguée puis conjuguée.

  • (2) En réalité, il s’agit de sels biliaires, car la forme majoritaire est surtout anionique à un pH égal à 7,4.

Références

  • 1. Eulenberg VM, Lidbury JA. Hepatic fibrosis in dogs. J. Vet. Intern. Med. 2018;32 (1):26-41.
  • 2. Gow AG. Hepatic encephalopathy. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2017;47 (3):585-599.
  • 3. Kuzi S, Segev G, Kedar S et coll. Prognostic markers in feline hepatic lipidosis : a retrospective study of 71 cats. Vet. Rec. 2017;181 (19):512.
  • 4. Lawrence YA, Steiner JM. Laboratory evaluation of the liver. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2017;47 (3):539-553.
  • 5. Menard M, Lecoindre A, Cadoré JL et coll. Use of serum biomarkers in staging of canine hepatic fibrosis. J. Vet. Diag. Invest. 2019;31 (5):665-673.
  • 6. Or M, Devriendt N, Kitshoff AM et coll. Ammonia concentrations in arterial blood, venous blood, and cerebrospinal fluid of dogs with and without congenital extrahepatic portosystemic shunts. Am. J. Vet. Res. 2017;78 (11):1313-1318.
  • 7. Raghu C, Ekena J, Cullen JM et coll. Evaluation of potential serum biomarkers of hepatic fibrosis and necroinflammatory activity in dogs with liver disease. J. Vet. Intern Med. 2018;32 (3):1009-1018.
  • 8. Sœtart N. Effet du stress sur les fonctions endocrines. Point Vét. Moderniser l’endocrinologie clinique chez les carnivores domestiques. 2018;49:24-29.
  • 9. Tvarijonaviciute A, Baric-Rafaj R, Horvatic A et coll. Identification of changes in serum analytes and possible metabolic pathways associated with canine obesity-related metabolic dysfunction. Vet. J. 2019;244:51-59.
  • 10. Valtolina C, Favier RP. Feline hepatic lipidosis. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2017;47 (3):683-702.
  • 11. Webster CRL, Center SA, Cullen JM et coll. ACVIM consensus statement on the diagnosis and treatment of chronic hepatitis in dogs. J. Vet. Intern. Med. 2019;33 (3):1173-1200.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Points forts

→ La connaissance de la pathogénie des principaux syndromes liés aux affections hépatiques est indispensable à leur dépistage et à leur traitement.

→ Lors d’ictère cliniquement visible, le dosage de la bilirubine ne présente aucun intérêt.

→ La plupart des maladies hépatiques sont associées à une hypertension portale, donc à une polyuro-polydipsie.

→ Un animal en surpoids ou obèse et vieillissant présente un risque accru de développer une affection hépatique.

→ Le bilan biologique hépatique de base doit comporter a minima les activités des phosphatases alcalines (ou gamma-GT) et des transaminases, (Alat majoritairement) le rapport protéines totales/ albumine, la kaliémie, la glycémie et le taux de cholestérol.

Abonné au Point Vétérinaire, retrouvez votre revue dans l'application Le Point Vétérinaire.fr