Les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux chez le chien

Les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux (Agasa) sont à différencier des tumeurs des glandes sébacées circumanales, encore appelées glandes périanales ou “hépatoïdes”. Moins fréquents mais relativement agressifs, ils concernent des glandes situées au sein du tissu conjonctif qui entoure les sacs anaux et localisées de part et d’autre de l’anus [⁴⁰].

INCIDENCE ET FACTEURS DE RISQUE

Décrits depuis les années 1980, les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux demeurent relativement rares chez le chien. Ainsi, ils ne représentent que 17 % des tumeurs périanales et 2 % des tumeurs cutanées et sous-cutanées dans cette espèce [⁴⁰]. Les études les plus récentes sur le sujet montrent une absence de prédisposition liée au sexe, même si la stérilisation est associée à une augmentation du risque relatif de développer un Agasa essentiellement chez le mâle [²⁷, ³⁹, ⁴¹]. Une prédisposition raciale existe, avec un risque 7,3 fois, 2,7 fois, 2,6 fois, 2,5 fois et 2,2 fois plus important chez le cocker anglais, le berger allemand, le cavalier king charles, le springer spaniel et le spitz loup, respectivement. Les chiens de races croisées semblent, quant à eux, moins affectés [¹⁴, ²⁷]. En général, les chiens atteints sont âgés de 9 à 11 ans, donc d’âge moyen à avancé, mais les jeunes peuvent aussi être touchés (dès l’âge de 3 ans) [¹⁴, ³⁹].

PATHOGÉNIE ET COMPORTEMENT CLINIQUE

Les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux ont généralement une présentation unilatérale, affectant de façon équivalente le sac anal droit ou gauche. Cependant, ils peuvent survenir de façon bilatérale (rapporté dans 4 à 14 % des cas selon les études) [⁴, ¹⁰, ²⁰, ²²-²³, ³⁷, ⁴¹]. De leur côté, Bowlt et ses collaborateurs décrivent quatre cas à évolution bilatérale différée [⁶].

Ces tumeurs ont un potentiel agressif à la fois localement, de par le développement de masses parfois volumineuses et mal définies, mais également à distance, avec un caractère métastatique non négligeable, estimé à 26 à 96 % des cas au moment du diagnostic [⁵, ¹³, ²³, ²⁶, ³³, ³⁹-⁴¹]. L’évolution métastatique semble préférentiellement régionale et concerne d’abord les nœuds lymphatiques souslombaires et de la région pelvienne, avec des métastases ganglionnaires qui sont parfois très volumineuses, malgré une tumeur primitive de petite taille (quelques millimètres seulement). Une étude récente de cartographie des nœuds lymphatiques sentinelles, menée sur 15 cas d’Agasa, a permis d’identifier, par ordre d’importance, les nœuds lymphatiques iliaques médiaux (53 % des cas), les nœuds lymphatiques sacrés (33 %) et les nœuds lymphatiques iliaques internes (13 %), avec un drainage vers un nœud lymphatique ipsilatéral à la tumeur primitive dans 67 % des cas, vers un nœud lymphatique controlatéral dans 33 % des cas, voire avec un drainage multiple vers plusieurs nœuds lymphatiques dans 25 % des cas [¹⁹]. Les métastases à distance concernent classiquement les poumons, le foie, la rate, les segments osseux et, de façon plus exceptionnelle, le cœur, les glandes surrénales, le pancréas, les reins et le médiastin [⁵].

Quelquefois associés à une sécrétion de parathyroid hormone-related protein (PTHrP), les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux peuvent être à l’origine d’une hypercalcémie paranéoplasique, rapportée dans 16 à 51 % des cas selon les études et dont les valeurs sont parfois très élevées [⁴-⁵, ¹⁵, ²⁰, ²², ²⁹, ³², ³⁷, ³⁹, ⁴¹].

Une étude immunohistochimique réalisée sur 36 cas d’Agasa montre qu’une diminution de l’expression de la E-cadhérine, une protéine transmembranaire médiateur de l’adhésion des cellules entre elles, et avec la matrice extracellulaire, est significativement associée à une réduction de la survie globale et à la présence plus fréquente de métastases, suggérant ainsi le rôle clé joué par cette protéine dans la progression tumorale [²⁸]. Une surexpression de la protéine p53 est rapportée, mais reste sans implication clinique à ce jour [¹¹]. Une étude récente démontre que les cellules épithéliales glandulaires tumorales d’Agasa expriment la protéine COX2, dont la régulation à la hausse est connue pour être impliquée dans la croissance tumorale et l’angiogenèse [¹⁷]. Enfin, deux études mettent en évidence l’expression significative de certains récepteurs à activité tyrosine kinase (KIT, VEGFR2 et PDGFRα/β) dont le rôle au cours de la carcinogenèse est clairement établi [⁷, ³⁸].

Chez le cocker anglais, une association significative est constatée entre l’existence d’un Agasa et le fait d’être porteur d’un des principaux loci du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (DLA-DQA1 et DLA-DQB1), suggérant ainsi le rôle de facteurs génétiques [¹].

HISTORIQUE ET SIGNES CLINIQUES

Les motifs de consultation les plus fréquents sont liés directement à la tumeur primitive (dyschésie, tuméfaction périanale, saignements, écoulements, etc.), à la présence de volumineuses métastases ganglionnaires locorégionales (ténesme fécal, constipation, etc.), à l’évolution d’un syndrome paranéoplasique tel qu’une hypercalcémie (polyurie-polydipsie, anorexie, léthargie, vomissements, etc.) ou, de façon plus anecdotique, à une ostéopathie hypertrophique ⁽¹⁾ [¹², ⁴⁰]. Selon les études, une découverte fortuite au cours d’un examen clinique de routine est rapportée dans seulement 7 à 39 % des cas et l’Agasa est, en outre, souvent confondu avec un abcès du sac anal [5, 39]. Enfin, la tumeur primitive peut être découverte à la suite de l’évolution de métastases vertébrales, signe d’une évolution à distance ou d’une extension par contact [⁴⁰].

DIAGNOSTIC

1. Présentation clinique

Le toucher rectal doit faire partie intégrante de l’examen clinique de routine de tout chien adulte et/ou présentant des signes cliniques suspects (ténesme, polyurie-polydipsie, etc.). Il doit permettre d’explorer la région périanale, les sacs anaux, les nœuds lymphatiques sacrés, ainsi que la prostate chez le mâle. La découverte d’une masse ferme entre le sphincter interne et externe, dans la région du sac anal (en partie ventro-latérale, à 4 h et/ou 8 h), parfois même de petite taille (de quelques millimètres à plusieurs centimètres), doit amener à suspecter l’existence d’un Agasa (^{photo 1}).

Le diagnostic différentiel doit inclure les affections inflammatoires, infectieuses ou dysimmunitaires (abcès, fistules, etc.), les processus dégénératifs (hernies périnéales), ainsi que les autres affections tumorales de la région périanale (adénome ou adénocarcinome périanal, sarcome des tissus mous, hémangiosarcome, carcinome épidermoïde, mélanome, léiomyome, lymphome, mastocytome et tumeurs vénériennes transmissibles).

2. Examen cytohistologique

Le diagnostic d’un adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux repose obligatoirement sur un examen histopathologique (gold standard), voire cytologique, de la tumeur primitive et/ou des lésions métastatiques (^{photos 2} et ³). Contrairement à l’examen histopathologique, la cytologie ne permet généralement pas d’identifier les principaux critères de malignité. Toutefois, une étude de morphométrie nucléaire assistée par ordinateur a notamment montré que la taille du noyau cellulaire peut être utilisée comme un indicateur pronostique [³⁴].

L’aspect morphologique se caractérise par la présence de cellules polyédriques, à noyaux ronds uniformes, à cytoplasme bleu-gris légèrement granuleux et dont les atypies cytonucléaires sont généralement subtiles, donnant ainsi l’apparence de “noyaux nus sur une mer de cytoplasme”, caractéristique des tumeurs neuroendocrines. L’origine glandulaire est quant à elle à suspecter sur la base de formations acineuses et tubulaires, un contingent inflammatoire/ infectieux marqué pouvant parfois y être associé [³¹]. En outre, il est important de noter que le nombre de mitoses reste généralement bas malgré un potentiel métastatique élevé [¹⁴].

3. Bilan d’extension

Du fait de l’important potentiel métastatique des adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux, la réalisation d’un bilan d’extension exhaustif est à considérer. Sont alors recommandés un bilan sanguin, une analyse d’urine, ainsi qu’un bilan par imagerie médicale. Le bilan sanguin doit comprendre une numération formule sanguine, un bilan biochimique de base et le dosage de la calcémie ionisée. En effet, comme indiqué plus haut, 16 à 51 % des Agasa sont associés à une hypercalcémie ionisée paranéoplasique, ce qui n’est jamais le cas en revanche lors d’adénomes ou d’adénocarcinomes périanaux. Les manifestations cliniques de l’hypercalcémie paranéoplasique seront ensuite liées à une altération de la fonction rénale qui entraîne une incapacité à concentrer les urines (syndrome polyuro-polydipsie) puis, à mesure que la situation s’aggrave, une déshydratation, une hypovolémie, une dépression, une stupeur, etc. L’hypercalcémie peut également être à l’origine d’autres symptômes graves (constipation, hypertension, convulsions, faiblesse, tremblements, vomissements, bradycardie, coma et/ou mort), ce qui en fait un paramètre à intégrer au plan thérapeutique en tant qu’urgence médicale. Les radiographies thoraciques peuvent ainsi révéler la présence de métastases pulmonaires ou médiastinales, parfois en l’absence de métastase ganglionnaire locorégionale. Les radiographies abdominales, peu sensibles, permettent quant à elles de détecter une importante adénomégalie sous-lombaire, avec déviation ventrale du côlon descendant. L’échographie abdominale est considérée comme un examen sensible et spécifique pour l’évaluation des nœuds lymphatiques abdominaux, et De Swarte et son équipe ont récemment révélé que seuls trois paramètres échographiques sont pertinents pour distinguer une infiltration par un processus malin (néoplasie) d’un processus bénin (hyperplasie ou lymphadénite) : le diamètre maximal du petit axe, le diamètre maximal du grand axe, ainsi qu’un ratio petit axe/grand axe augmenté, les autres critères échographiques (échogénicité, renforcement postérieur, homogénéité du parenchyme, etc.) n’étant pas contributifs [⁸]. L’échographie permet également l’évaluation des autres organes de la cavité abdominale (foie, rate, etc.) pour la recherche de métastases ou d’affections intercurrentes. Cependant, une autre étude conclut au manque de sensibilité de cet examen qui n’a permis de détecter que 33 % des adénopathies abdominales métastatiques observées avec l’imagerie par résonance magnétique (IRM) chez six chiens atteints d’Agasa [²]. Cela s’explique par la localisation des nœuds lymphatiques sacrés (artefacts liés aux structures pelviennes), d’autant plus lorsqu’ils ne sont pas de taille très augmentée, mais aussi par la difficulté à observer leurs rapports anatomiques, notamment avec les structures vasculaires. L’examen tridimensionnel par l’IRM constitue donc un outil de choix dans un contexte d’Agasa (évaluation des adénopathies, rapport entre les structures tissulaires/vasculaires, planification du traitement, etc.) [², ¹⁹]. L’examen tomodensitométrique (TDM ou scanner, ^{photos 4a} et ^4b) est quant à lui très sensible pour l’évaluation des métastases à distance, mais sa sensibilité est moindre que celle de l’échographie pour identifier des nœuds lymphatiques anormaux [²⁴, ²⁵]. À ce jour, la scintigraphie est considérée comme la méthode gold standard de cartographie des nœuds lymphatiques sentinelles, mais elle reste peu accessible en médecine vétérinaire. Une équipe a récemment démontré la faisabilité d’une méthode indirecte de lymphographie par TDM après l’injection péritumorale d’iopamidol (produit de contraste iodé soluble dans l’eau), rendant ainsi accessible à un plus grand nombre de praticiens la recherche de nœuds lymphatiques sentinelles [¹⁹].

4. Classification

En se fondant sur la classification TNM de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs cutanées, Polton et Brearley ont établi un schéma de stadification clinique simplifié, à quatre niveaux, qui tient compte des facteurs pronostiques décrits lors d’Agasa et aide à la prise de décision dans la gestion thérapeutique des cas canins (^tableau et ^figure) [²⁶].

TRAITEMENTS

Le pronostic lié à cette affection étant très variable selon le stade clinique et l’impact de nombreux facteurs, la démarche thérapeutique doit être personnalisée et adaptée à chaque cas [²⁶]. Premièrement, l’hypercalcémie, si elle est présente et symptomatique, doit faire l’objet d’une prise en charge médicale rapide et agressive, avant l’exérèse, parfois même avant l’établissement du diagnostic. Ensuite, en raison de la surexpression connue de la COX2 dans cette maladie, la mise en place d’un traitement anti-COX2 (firocoxib, méloxicam, etc.) est indiquée.

1. Stade clinique 1

Pour les petites tumeurs (moins de 2,5 cm) sans métastase locorégionale ou à distance (stade clinique 1), la médiane de survie étant favorable à long terme (1 205 à 1 237 jours), le traitement doit avant tout permettre une prise en charge optimale au niveau local par une exérèse large [²⁶, ³⁵]. Dans le cas de marges histologiques étroites ou infiltrées, un traitement adjuvant par radiothérapie ou électrochimiothérapie peut être envisagé [³⁶]. En revanche, une chimiothérapie cytotoxique à dose maximale tolérée n’est généralement pas indiquée en première intention, mais doit être rediscutée selon les caractéristiques histopathologiques obtenues (pléomorphisme cellulaire, présence d’emboles, taux de nécrose intratumorale, dédifférenciation) [³⁰, ³⁵].

2. Stade clinique 2

Malgré une médiane de survie longue (722 jours), les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux de stade 2 ont malgré tout un devenir plus incertain. Ainsi, une tumeur primitive de plus de 2,5 cm considérée comme opérable pourra être réséquée, mais une radiothérapie adjuvante restera généralement indiquée par la suite, afin de prévenir le risque de récidive locale (région anatomique rarement propice à une exérèse carcinologique). Le protocole de radiothérapie optimal ne fait pas consensus à ce jour. Des protocoles modérément hypofractionnés (10 à 12 fractions) à hyperfractionnés (15 à 20 fractions quotidiennes) sont généralement préférés, car ils sont associés à des effets secondaires retardés moins sévères (ulcération, sténose anale, colite chronique, etc.), mais toutefois fréquents et susceptibles d’évoluer jusqu’à un mois postradiothérapie (35 à 65 % des cas lors d’irradiation de la région périanale) [³, ²¹]. Dans ce contexte, la chimiothérapie peut être envisagée, soit de façon adjuvante à la chirurgie afin de réduire le risque de récidive locale, soit de façon néoadjuvante en permettant, dans certains cas, l’obtention d’une rémission clinique partielle [⁴¹, ⁵, ⁶].

3. Stade clinique 3

Les cas classés en stades 3a et 3b doivent être appréhendés de façon différente. En effet, une étude récente démontre qu’en stade 3b, les chiens présentent une médiane de survie significativement plus longue lorsqu’ils sont traités par radiothérapie externe hypofractionnée (447 jours versus 182 jours après l’exérèse), ceux en stade 3a atteignant une médiane de survie de 335 jours après la prise en charge chirurgicale [²², ²⁶, ³⁹]. Dans les deux cas, une chimiothérapie adjuvante reste fortement indiquée même si, là encore, aucun protocole ne fait consensus. Il est recommandé d’avoir recours en priorité aux dérivés du platine (carboplatine, cisplatine), puis aux anthracyclines (mitoxantrone, doxorubicine) qui restent les plus employés dans ce contexte [⁵, ²⁶, ²⁹, ⁴¹, ³⁷]. L’usage du melphalan (chimiothérapie métronomique) est également rapporté [¹⁰]. Dans les cas où la radiothérapie n’est pas une option envisagée (disponibilité, coût, etc.), le recours à une association carboplatine-inhibiteur des tyrosines kinases (ITK), ou à un ITK seul, peut être considéré. En effet, une étude de phase I montre qu’un protocole associant carboplatine et tocéranibe phosphate (Palladia®), à la dose respective de 200 mg/m² par voie intraveineuse toutes les trois semaines et 2,75 mg/kg per os un jour sur deux, est généralement associé à un bénéfice clinique [⁴²]. De nouvelles études restent cependant nécessaires pour confirmer ces premiers résultats. Enfin, dans une seconde étude, l’utilisation de Palladia® seul conduit à une rémission partielle dans 25 % des cas d’Agasa et à une stabilisation de la maladie dans 62,5 % des cas, tous stades confondus [¹⁸].

4. Stade clinique 4

Avec un pronostic sombre et une médiane de survie qui n’atteint que 71 jours, la prise en charge médicale des Agasa de stade 4 avait pour principal objectif d’être palliative et d’assurer un confort de vie (gestion de l’hypercalcémie, du transit, de la douleur, etc.) [²⁶]. Cependant, dans une étude très récente menée chez 15 chiens atteints d’Agasa de stade 4 et traités au Palladia®, 13 ont présenté une amélioration clinique significative, portant ainsi la médiane de survie à 356 jours [⁹]. Toutefois, le manque d’efficacité locorégionale (absence de rémission partielle ou complète observée) a souvent motivé une euthanasie, suggérant ainsi le rôle potentiel du Palladia® dans une prise en charge multimodale lors de ces stades avancés.

FACTEURS PRONOSTIQUES

Plusieurs études ont cherché à identifier les facteurs pronostiques liés aux adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux. L’absence de traitement définitif ou chirurgical, une prise en charge par la chimiothérapie seule, la présence de métastases (ganglionnaires et/ou à distance) et la taille de la tumeur primitive sont régulièrement associées à un pronostic plus sombre. L’impact d’une hypercalcémie paranéoplasique au moment du diagnostic, ainsi que l’exérèse des nœuds lymphatiques métastatiques sont encore controversés à ce jour [²², ²⁶, ²⁹, ³⁹, ⁴¹]. Enfin, une étude suggère l’utilisation du niveau d’expression de la E-cadhérine comme prédicteur de la survie globale [²⁸].

PRÉVENTION

Bien que l’adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux demeure largement plus fréquent chez le cocker anglais que chez les autres races, il n’est responsable que d’un faible taux de mortalité dans cette race. Cela explique en partie pourquoi, à ce jour, aucun outil génétique n’est encore développé [¹]. En revanche, le toucher rectal doit être considéré comme un examen de routine, qui permet une détection plus précoce de la maladie, améliorant ainsi sa prise en charge et son pronostic.

Conclusion

Les adénocarcinomes des glandes apocrines des sacs anaux sont des tumeurs dont la présentation clinique peut être variée et dont les modalités de prise en charge sont multiples. Les arbres décisionnels aident à orienter la démarche thérapeutique, mais chaque cas doit être réévalué minutieusement afin d’offrir à l’animal une prise en charge optimale et personnalisée, tenant compte du stade clinique, des critères de malignité et de la présence éventuelle de signes cliniques en accord avec les souhaits des propriétaires (contraintes financières et d’hospitalisation, lourdeur du traitement, etc.).

• (1) Une ostéopathie hypertrophique est un dépôt osseux principalement localisé sur le périoste des os appendiculaires, généralement secondaire à une affection pulmonaire néoplasique primaire ou métastatique, voire non néoplasique, et qui entraîne une boiterie, des douleurs osseuses, un abattement, etc.

Références

• 1. Aguirre-Hernandez J, Polton G, Kennedy LJ et coll. Association between anal sac gland carcinoma and dog leukocyte antigen-DQB1 in the English Cocker Spaniel. Tissue Antigens. 2010;76:476-481.
• 2. Anderson CL, MacKay CS, Roberts GD et coll. Comparison of abdominal ultrasound and magnetic resonance imaging for detection of abdominal lymphadenopathy in dogs with metastatic apocrine gland adenocarcinoma of the anal sac. Vet. Comp. Oncol. 2015;13(2):98-105.
• 3. Arthur JJ, Kleiter MM, Thrall DE et coll. Characterization of normal tissue complications in 51 dogs undergoing definitive pelvic region irradiation. Vet. Radiol. Ultrasound. 2008;49(1):85-89.
• 4. Barnes DC, Demetriou JL. Surgical management of primary, metastatic and recurrent anal sac adenocarcinoma in the dog: 52 cases. J. Small Anim. Pract. 2017;58(5):263-268.
• 5. Bennett PF, DeNicola DB, Bonney P et coll. Canine anal sac adenocarcinomas: clinical presentation and response to therapy. J. Vet. Inter. Med. 2002;16:100-104.
• 6. Bowlt KL, Friend EJ, Delisser P et coll. Temporally separated bilateral anal sac gland carcinomas in four dogs. J. Small Anim. Pract. 2013;54:432-436.
• 7. Brown RJ, Newman SJ, Durtschi DC et coll. Expression of PDGFR-ß and Kit in canine anal sac apocrine gland adenocarcinoma using tissue immunohistochemistry. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(1):74-79.
• 8. De Swarte M, Alexander K, Rannou B et coll. Comparaison of sonographic features of benign and neoplastic deep lymph nodes in dogs. Vet. Radiol. Ultrasound. 2011;52(4):451-456.
• 9. Elliott JW. Response and outcome following toceranib phosphate treatment for stage four anal sac apocrine gland adenocarcinoma in dogs: 15 cases (2013-2017). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2019;254(8):960-966.
• 10. Emms SG. Anal sac tumours of the dog and their response to cytoreductive surgery and chemotherapy. Aust. Vet. J. 2005;83(6):340-343.
• 11. Gamblin RM, Sagartz JE, Couto CG. Overexpression of p53 tumor suppressor protein in spontaneously arising neoplasms of dogs. Am. J. Vet. Res. 1997;58(8):857-863.
• 12. Giuliano A, Salgüero R, Dobson J. Metastatic anal sac carcinoma with hypercalcaemia and associated hypertrophic osteopathy in a dog. Open Vet. J. 2015;5(1):48-51.
• 13. Goldschmidt MH, Zoltowski C. Anal sac adenocarcinoma in the dog: 14 cases. J. Small Anim. Pract. 1981;22:119-128.
• 14. Goldschmidt MH, Goldschmidt KH. Epithelial and melanocytic tumors of the skin. In: Tumors in domestic animals, 5th ed. Meuten DJ eds. 2017;(chap 4):120-122.
• 15. Gröne A, Werkmeister JR, Steinmeyer CL et coll. Parathyroid hormone-related protein in normal and neoplastic canine tissues: immunohistochemical localization and biochemical extraction. Vet. Pathol. 1994;31:308-315.
• 16. Hobson HP, Brown MR, Rogers KS. Surgery of metastatic anal sac adenocarcinoma in five dogs. Vet. Surg. 2006;35:267-270.
• 17. Knudsen CS, Williams A, Brearley MJ et coll. COX-2 expression in canine anal sac adenocarcinomas and in nonneoplastic canine anal sacs. Vet. J. 2013;197:782-787.
• 18. London C, Mathie T, Stingle N et coll. Preliminary evidence for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia®) in solid tumors. Vet. Comp. Oncol. 2012;10(3):194-205.
• 19. Majeski SA, Steffey MA, Fuller M et coll. Indirect computed tomographic lymphography for iliosacral lymphatic mapping in a cohort of dogs with anal sac gland adenocarcinoma: technique description. Vet. Radiol. Ultrasound. 2017;58(3):295-303.
• 20. McQuown B, Keyerleber MA, Rosen K et coll. Treatment of advanced canine anal sac adenocarcinoma with hypofractionated radiation therapy: 77 cases (1999-2013). Vet. Comp. Oncol. 2017;15(3): 840-851.
• 21. Meier V, Besserer J, Roos M et coll. A complication probability study for a definitive-intent, moderately hypofractionated image guided intensity-modulated radiotherapy protocol for anal sac adenocarcinoma in dogs. Vet. Comp. Oncol. 2019;17(1):21-31.
• 22. Meier V, Polton G, Cancedda S et coll. Outcome in dogs with advanced (stage 3b) anal sac gland carcinoma treated with surgery or hypofractionated radiation therapy. Vet. Comp. Oncol. 2017;15(3):1073-1086.
• 23. Meuten DJ, Cooper BJ, Capen CC et coll. Hypercalcemia associated with an adenocarcinoma derived from the apocrine glands of the anal sac. Vet. Pathol. 1981;18(4):454-471.
• 24. Palladino S, Keyerleber MA, King RG et coll. Utility of computed tomography versus abdominal ultrasound examination to identify iliosacral lymphadenomegaly in dogs with apocrine gland adenocarcinoma of the anal sac. J. Vet. Intern. Med. 2016;30(6): 1858-1863.
• 25. Pollard RE, Fuller MC, Steffey MA. Ultrasound and computed tomography of the iliosacral lymphatic centre in dogs with anal sac gland carcinoma. Vet. Comp. Oncol. 2017;15(2):299-306.
• 26. Polton GA, Brearley MJ. Clinical stage, therapy, and prognosis in canine anal sac gland carcinoma. J. Vet. Intern. Med. 2007;21(2): 274-280.
• 27. Polton GA, Mowat V, Lee HC et coll. Breed, gender and neutering status of British dogs with anal sac gland carcinoma. Vet. Comp. Oncol. 2006;4(3):125-131.
• 28. Polton GA, Brearley MJ, Green LM et coll. Expression of E-cadherin in canine anal sac gland carcinoma and its association with survival. Vet. Comp. Oncol. 2007;5(4):232-238.
• 29. Potonas CP, Padgett S, Gamblin RM. Surgical excision of anal sac apocrine gland adenocarcinomas with and without adjunctive chemotherapy in dogs: 42 cases (2005-2011). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2015;246(8):877-884.
• 30. Pradel J, Berlato D, Dobromylskyj M, Rasotto R. Prognostic significance of histology in canine anal sac gland adenocarcinomas: preliminary results in a retrospective study of 39 cases. Vet. Comp. Oncol. 2018;16(4):518-528.
• 31. Raskin RE, Meyer DJ. Skin and subcutaneous tissues. In: Canine and feline cytology. A color atlas and interpretation guide. 2nd ed. St. Louis, Saunders Elsevier. 2010:26-76.
• 32. Rosol TJ, Capen CC, Danks JA et coll. Identification of parathyroid hormone-related protein in canine apocrine adenocarcinoma of the anal sac. Vet. Pathol. 1990;27(2): 89-95.
• 33. Ross JT, Scavelli TD, Matthiesen DT et coll. Adenocarcinoma of the apocrine glands of the anal sac in dogs: a review of 32 cases. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1991;27:349-355.
• 34. Simeonov R, Simeonova G. Computer-assisted nuclear morphometry in the cytological evaluation of canine perianal adenocarcinomas. J. Comp. Pathol. 2008;139(4):226-230.
• 35. Skorupski KA, Alarcon CN, de Lorimier LP et coll. Outcome and clinical, pathological, and immunohistochemical factors associated with prognosis for dogs with early-stage anal sac adenocarcinoma treated with surgery alone: 34 cases (2002-2013). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2018;253(1):84-91.
• 36. Spugnini EP, Dotsinsky I, Mudrov N et coll. Adjuvant electrochemotherapy for incompletely excised anal sac carcinoma in a dog. In Vivo. 2008;22(1):47-49.
• 37. Turek MM, Forrest LJ, Adams WM et coll. Postoperative radiotherapy and mitoxantrone for anal sac adenocarcinoma in the dog: 15 cases (1991-2001). Vet. Comp. Oncol. 2003;1(2):94-104.
• 38. Urie BK, Russell DS, Kisseberth WC et coll. Evaluation of expression and function of vascular endothelial growth factor receptor 2, platelet derived growth factor receptors-alpha and beta, KIT, and RET in canine apocrine gland anal sac adenocarcinoma and thyroid carcinoma. BMC Vet. Res. 2012;8:67.
• 39. Williams LE, Gliatto JM, Dodge RK et coll. Carcinoma of the apocrine glands of the anal sac in dogs: 113 cases (1985-1995). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2003;223(6): 825-831.
• 40. Withrow SJ, Vail DM, Page RL. Perianal tumors. In: Small animal clinical oncology, 5th ed. Withrow&MacEwen’s eds. Saunders, Elsevier. 2014:423-431.
• 41. Wouda RM, Borrego J, Keuler NS et coll. Evaluation of adjuvant carboplatin chemotherapy in the management of surgically excised anal sac apocrine gland adenocarcinoma in dogs. Vet. Comp. Oncol. 2016;14(1):67-80.
• 42. Wouda RM, Hocker SE, Higginbotham ML. Safety evaluation of combination carboplatin and toceranib phosphate (Palladia®) in tumourbearing dogs: a phase I dose finding study. Vet. Comp. Oncol. 2018;16(1);E52-E60.