Utilisation de l’amoxicilline seule ou en association avec l’acide clavulanique - Le Point Vétérinaire n° 402 du 01/01/2020
Le Point Vétérinaire n° 402 du 01/01/2020

ANTIBIOTHÉRAPIE

Thérapeutique

Auteur(s) : Antoine Rostang*, Yassine Mallem**

Fonctions :
*Oniris, site de La Chantrerie
Unité de pharmacologie et de toxicologie
101, route de Gachet
44300 Nantes

Un usage adapté de l’association amoxicilline-acide clavulanique est nécessaire, afin de prévenir les effets secondaires et/ou la sélection de bactéries résistantes.

L’amoxicilline (Ax) est une pénicilline du groupe A à large spectre Gram positif et négatif, incluant les bactéries anaérobies et les spirochètes, ce qui en fait une molécule très utilisée en médecine vétérinaire. Cependant, les résistances acquises à cet antibiotique sont nombreuses. En France, 30 % des bactéries Escherichia coli d’origine urinaire et rénale isolées chez le chien en 2018 y étaient résistantes (encadré) [1]. L’acide clavulanique (AC) est un inhibiteur irréversible des bêta-lactamases des bactéries Gram positif comme négatif.

AC et spectre d’activité

L’action antibactérienne propre à l’acide clavulanique est considérée comme faible, malgré l’existence d’un cycle bêta-lactame. Sa pharmacocinétique étant similaire à celle de l’amoxicilline, leur utilisation combinée permet de rendre son efficacité antibactérienne à l’amoxicilline face à un germe producteur de bêta-lactamases sensibles à l’acide clavulanique [11, 17]. Au-delà de la lutte contre les bêta-lactamases, l’acide clavulanique aurait également une action synergique avec l’amoxicilline sur certains germes, par des mécanismes encore mal compris [5]. Toutefois, l’élargissement du spectre d’action de l’amoxicilline lié à l’ajout d’acide clavulanique peut aussi avoir des conséquences défavorables sur les flores commensales, notamment en agissant sur des populations bactériennes bénéfiques habituellement non sensibles à l’amoxicilline seule [4].

Jusqu’à récemment, les bêta-lactamases résistantes à l’acide clavulanique étaient rares en médecine vétérinaire sur les germes pathogènes ou opportunistes. L’émergence récente de certaines bêta-lactamases qui ne se lient pas à l’acide clavulanique, ou qui sont produites en quantité très importante, limite parfois l’efficacité de l’association Ax + AC et nécessite de recourir à un antibiogramme [8, 10, 11]. De plus, la résistance à l’amoxicilline peut être liée à d’autres mécanismes, comme une modification de la cible : c’est notamment le cas des staphylocoques résistants à la méticilline, dont la prévalence est élevée en dermatologie canine. Dans ce cas, l’adjonction d’acide clavulanique ne permet jamais un retour à la sensibilité.

AC et effets secondaires

Chez l’homme, selon une méta-analyse menée en 2015, la diarrhée n’est un effet secondaire du traitement à base d’amoxicilline que dans sa forme combinée à l’acide clavulanique [6]. Ceci résulterait d’une action prokinétique directe et indirecte de l’acide clavulanique sur la motilité intestinale [13]. De plus, son adjonction à un traitement à base d’amoxicilline multiplierait par six le risque d’une atteinte hépatique [13]. Enfin, des réactions allergiques spécifiques à l’acide clavulanique sont rapportées, susceptibles d’engendrer plus fréquemment une hypersensibilité lorsqu’il est associé à l’amoxicilline [14, 16].

En médecine vétérinaire, ces effets secondaires sont également classiquement décrits dans les résumés des caractéristiques du produit des spécialités qui associent l’amoxicilline et l’acide clavulanique. Toutefois, il n’existe aucune donnée comparative chez les carnivores domestiques. Au Centre antipoison animal et environnemental de l’Ouest, une tendance similaire à celle décrite chez l’homme est observée pour les troubles gastro-intestinaux.

Contraintes liées à l’adjonction d’AC

En médecine vétérinaire, l’amoxicilline est associée à l’acide clavulanique selon un ratio de 1:4 (versus 1:2 en médecine humaine). Chez le chien, le temps de demi-vie d’élimination de l’acide clavulanique est réduit par rapport à celui de l’amoxicilline, ce qui engendre un ratio de 1:10 dans le sérum dès 2 heures après l’injection, et de 1:20 après 3 heures [9, 19]. Des résultats similaires sont enregistrés chez le chat [18]. Cela exclut donc toute formulation à longue action, contrairement à ce qui existe pour l’amoxicilline seule. De plus, un intervalle de traitement réduit est à privilégier, idéalement toutes les 8 heures, au maximum toutes les 12 heures [9].

L’acide clavulanique est très sensible à l’humidité, y compris celle de l’air, qui le rend inefficace. Des précautions s’imposent donc quant au stockage du médicament, notamment après l’ouverture d’un flacon multiponctionnable, exigeant aussi d’utiliser un matériel d’injection parfaitement sec [9].

Ac et résistance bactérienne

Comme tout traitement antibiotique, l’usage d’amoxicilline, seule ou en association, est susceptible de sélectionner des populations résistantes chez les carnivores domestiques, notamment au niveau des flores commensales [2, 7, 12, 15]. En médecine humaine, l’association Ax + AC est considérée comme particulièrement génératrice de résistances bactériennes, ce qui n’est pas le cas de l’amoxicilline seule. Toutefois, une étude menée chez 42 chiens, publiée en 2020, ne montre aucune différence statistiquement significative, quant à la sélection de gènes de résistance aux antibiotiques, entre l’utilisation d’amoxicilline seule par comparaison avec son association à l’acide clavulanique [4]. Dans l’analyse de ce résultat, il convient cependant de prendre en compte le faible nombre d’animaux inclus dans l’étude.

Utilisation de l’AC

L’utilisation de l’amoxicilline seule doit toujours être privilégiée, sauf lorsqu’il existe des informations concernant une résistance à cette molécule, mais une sensibilité à l’association Ax + AC. La répartition des résistances varie sur la planète et l’International Society for Companion Animal Infectious Diseases recommande que l’association Ax + AC soit réservée aux traitements des infections pour lesquelles une prévalence élevée de résistance à l’amoxicilline et une susceptibilité à l’association Ax + AC ont été mises en évidence à l’échelon local [20].

Références

1. Anses. Résapath – Réseau d’épidémiosurveillance de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes animales, bilan 2018. Lyon et Ploufragan-Plouzané-Niort, France, 2019.2. Boothe D, Debavalya N. Impact of routine antimicrobial therapy on canine fecal Escherichia coli antimicrobial resistance: a pilot study. Int. J. Appl. Rec. Vet. Med. 2011;(9):396.406.3. Drawz SM, Bonomo RA. Three decades of beta-lactamase inhibitors. Clin. Microbiol. Rev. 2010;23 (1):160.201.4. Espinosa-Gongora C, Jessen LR, Kieler IN et coll. Impact of oral amoxicillin and amoxicillin/ clavulanic acid treatment on bacterial diversity and betalactam resistance in the canine faecal microbiota. J. Antimicrob. Chemother. 2020;75 (2):351-361.5. Finlay J, Miller L, Poupard JA. A review of the antimicrobial activity of clavulanate. J. Antimicrob. Chemother. 2003;52 (1):18.23.6. Gillies M, Ranakusuma A, Hoffmann T et coll. Common harms from amoxicillin: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials for any indication. Canadian Medic. Assoc. J. 2015;187 (1):E21.E31.7. Grønvold AM, L’Abée-Lund TM, Sørum H et coll. Changes in fecal microbiota of healthy dogs administered amoxicillin. FEMS Microbiol. Ecol. 2010;71 (2):313.326.8. Madec JY, Haenni M, Nordmann P et coll. Extendedspectrum beta-lactamase/AmpCand carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in animals: a threat for humans? Clin. Microbiol. Infect. 2017;23 (11):826.833.9. Mealey KL. Penicillins and betalactamase inhibitor combinations. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2001;218 (12):1893.1896.10. Poirel L, Madec JY, Lupo A et coll. Antimicrobial resistance in Escherichia coli. Microbiol. Spectr. 2018;6 (4).11. Prescott J. Other beta-lactam antibiotics: beta-lactamase inhibitors, carbapenems, and monobatams. In: Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 5th ed. Oxford (UK): Wiley-Blackwell. 2013:175.187.12. Rampacci E, Bottinelli M, Stefanetti V et coll. Antimicrobial susceptibility survey on bacterial agents of canine and feline urinary tract infections: weight of the empirical treatment. J. Glob. Antimicrob. Resist. 2018;13:192.196.13. 1Salvo F, De Sarro A, Caputi AP et coll. Amoxicillin and amoxicillin plus clavulanate: a safety review. Expert Opin. Drug. Saf. 2009;8 (1):111.118.14. Sánchez-Morillas L, Pérez-Ezquerra PR, Reaño-Martos M et coll. Selective allergic reactions to clavulanic acid: a report of 9 cases. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;126 (1):177.179.15. Schmidt VM, Pinchbeck G, Mcintyre KM et coll. Routine antibiotic therapy in dogs increases the detection of antimicrobialresistant faecal Escherichia coli. J. Antimicrob. Chemother. 2018;73 (12):3305.3316.16. Torres MJ, Ariza A, Mayorga C et coll. Clavulanic acid can be the component in amoxicillinclavulanic acid responsible for immediate hypersensitivity reactions. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125 (2):502-505.17. USB veterinary pharmaceutical information monographs -Antibiotics. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2003;26 (Suppl. 2):1-27118. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid after an oral dose of 25 mg/kg of Clavubactin and Synulox in healthy cats. Scientific World J. 2002;2:1369.1378.19. Vree TB, Dammers E, Van Duuren E. Variable absorption of clavulanic acid after an oral dose of 25 mg/kg of Clavubactin and Synulox in healthy dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2003;26 (3):165.171.20. Weese JS, Blondeau J, Boothe D et coll. International Society for Companion Animal Infectious Diseases (ISCAID) guidelines for the diagnosis and management of bacterial urinary tract infections in dogs and cats. Vet. J. 2019;247:8.25.

Conflit d’intérêts

Aucun.

Cette échelle issue de la médecine factuelle vous permet de savoir quel est le niveau de preuve apporté par cet article. 1 : études in vitro, avis d’experts, données physiopathologiques ; 2 : existence de publications sur des cas identiques ; 3 : études contrôlées fiables (essais cliniques).

ENCADRÉ : Mécanismes de résistance des bactéries à l’amoxicilline

Plusieurs mécanismes de résistance des bactéries à l’amoxicilline sont décrits. Le plus fréquent est la production de bêta-lactamases, des enzymes bactériennes qui dégradent les pénicillines par l’ouverture du cycle bêtalactame. Actuellement, plus de 850 bêta-lactamases différentes sont identifiées, en réponse à la sélection par les antimicrobiens. Leur diffusion à grande échelle s’effectue principalement via les plasmides et les transposons. Ces gènes sont aujourd’hui largement présents au sein des populations bactériennes, y compris en médecine vétérinaire.

D’après [1, 3, 10].

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