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THÉRAPEUTIQUE
Dossier
Auteur(s) : Jacques Bietrix
Fonctions : Clinique vétérinaire de l’Arche,
192, avenue de Romans,
26000 Valence
Des précautions particulières sont à prendre avant la mise en œuvre de traitements à risque pour la fonction rénale. Une évaluation de l’animal avant traitement et un suivi sont nécessaires chez les animaux à risque. En outre, lors de survenue d’une insuffisance rénale aiguë pharmaco-induite, l’instauration d’une fluidothérapie est indispensable.
À l’instar de ce qui est rapporté chez l’homme, de nombreuses substances médicamenteuses sont susceptibles d’altérer le fonctionnement rénal chez le chien et le chat. En médecine vétérinaire, les principales classes thérapeutiques décrites comme ayant une toxicité rénale potentielle sont les anti-inflammatoires, les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), les aminoglycosides, les diurétiques de l’anse, la ciclosporine, certains agents de chimiothérapie comme le cisplatine, le masitinib, l’amphotéricine B, les polymyxines, les céfalosporines et les sulfonamides [13].
Sur le plan de la pharmacovigilance, plusieurs études rapportent des effets indésirables rénaux secondaires à l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez le chien et le chat [3, 9, 16]. Une étude récente(1), issue des déclarations de pharmacovigilance collectées par l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV) entre 2012 et 2017, indique que les AINS et le torasémide sont particulièrement représentés dans les déclarations d’effets indésirables rénaux chez le chien, tandis que le méloxicam, le benazépril, le telmisartan, la ciclosporine, le masitinib et l’association lévamisole/niclosamide le sont chez le chat. Cette étude fait également état de déclarations liées au furalaner dans les deux espèces(1).
Si l’apparition d’effets indésirables rénaux liés aux médicaments est généralement considérée comme rare, voire très rare, les conséquences sur la vie de l’animal peuvent être majeures. De plus, certaines études soulignent la difficulté d’évaluer leur incidence réelle et mettent en évidence certains facteurs de risque susceptibles d’augmenter la probabilité de survenue [9, 17]. Une bonne connaissance de ces facteurs de risque ainsi qu’une prise en charge rapide et efficace de ces effets indésirables se révèlent donc nécessaires pour en limiter les conséquences en médecine vétérinaire.
Les déclarations d’effets indésirables rénaux collectées par l’ANMV mettent en évidence une surreprésentation des chiens de plus de 8 ans et des chats de plus de 12 ans(1). Ces résultats s’expliquent sans doute par une médicalisation plus importante de ces classes d’âge, mais il est probable que cette surreprésentation d’animaux âgés s’explique également par l’existence de maladies concomitantes, susceptibles de fragiliser le rein ou d’altérer le métabolisme du médicament (photo 1). De même, les très jeunes chiens semblent particulièrement représentés, ce qui peut s’expliquer par la présence dans cette classe d’âge d’anomalies rénales congénitales les exposant à des effets indésirables post-traitement.
Une prédisposition aux maladies rénales chroniques (MRC) est identifiée chez certaines races canines (shar pei, bull terrier, cocker, cavalier king Charles, West Highland white terrier, boxer) et félines (persan, abyssin, siamois, ragdoll, burmese, bleu russe, maine coon), qui seraient donc plus à risque de développer une IRA médicamenteuse [21], même si la pharmacovigilance met en évidence une surreprésentation dans les déclarations d’autres races de chiens comme le berger allemand ou le shih tzu(2). Des antécédents médicaux d’infections du tractus urinaire, d’urolithiases ou d’atteintes rénales sont également susceptibles d’augmenter le risque de MRC chez l’animal et doivent être pris en compte lors de la prescription d’un médicament à risque [21].
D’autres contextes pathologiques prédisposent le rein à l’action toxique des médicaments. Ainsi, toute affection qui entraîne une hypovolémie rénale (déshydratation, hémorragie, insuffisance cardiaque, choc septique) contre-indique l’utilisation de médicaments à risque tant que l’hypoperfusion rénale n’est pas corrigée. D’autres affections systémiques (insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, hypertension artérielle) sont également considérées comme des situations à risque, car elles sont susceptibles de modifier à la fois le fonctionnement rénal et le métabolisme des médicaments administrés [16].
Une évaluation préalable du fonctionnement rénal apparaît donc nécessaire chez les animaux à risque. La réalisation d’une analyse des urines, avec recherche d’une hyposténurie (densité urinaire inférieure à 1 020 chez le chien et 1 035 chez le chat) et d’une protéinurie (rapport protéine/créatinine urinaire, RPCU supérieur à 0,2), permet d’identifier un dysfonctionnement rénal [18]. De même, la mise en évidence d’une hypertension artérielle systémique constitue un signe d’appel de maladie rénale chronique chez des animaux asymptomatiques [23].
Du point de vue biologique, le gold standard concernant le fonctionnement rénal est une évaluation du débit de filtration glomérulaire, mais cette méthode reste difficilement applicable dans un contexte de prescription en clinique [17]. Une approche de cette évaluation reste le dosage de la créatinine plasmatique, facilement réalisable, mais sa sensibilité est moindre dans la détection des MRC précoces. Une valeur de créatinine plasmatique au-delà de 1,4 mg/dl (125 µmol/l) chez le chien et de 1,6 mg/dl (140 µmol/l) chez le chat indique la présence d’une MRC de stade 2 (légère) selon l’International Renal Interest Society (Iris) [23].
Plus récemment, un nouveau biomarqueur appelé symmetric dimethylarginine (SDMA), dont le dosage est désormais disponible en routine, offre une nouvelle alternative dans le dépistage précoce des MRC chez le chien et le chat [17]. Les études réalisées chez l’homme, le chien et le chat montrent une excellente corrélation entre la concentration de SDMA plasmatique et le débit de filtration glomérulaire. Le dosage de la SDMA plasmatique apparaît ainsi plus sensible que la créatinine et semble également moins influencé par les fluctuations de la masse corporelle du patient ou de l’animal [2].
Les associations de médicaments contenant des substances potentiellement néphrotoxiques sont particulièrement à risque et doivent être évitées autant que possible. Ainsi, les résumés des caractéristiques des produits (RCP) de la plupart des AINS commercialisés indiquent, par exemple, qu’il convient d’éviter l’administration concomitante de plusieurs AINS, ou d’AINS et de glucocorticoïdes, et de respecter une période d’au moins 24 heures sans traitement lors de changement d’anti-inflammatoire. Dans le cas du mavacoxib (AINS à demi-vie longue), cette interruption doit être au minimum d’un mois, selon le RCP de Trocoxil®. L’administration simultanée d’autres substances actives possédant un fort degré de liaison aux protéines peut provoquer une compétition avec la plupart des AINS et conduire à des effets toxiques [16].
Cependant, certaines situations obligent le praticien à considérer la prescription parallèle de plusieurs traitements à risque. Des précautions sont alors à prendre, notamment lors de l’association entre AINS, inhibiteurs du SRAA et/ou diurétiques. Cette situation est courante dans nos clientèles vétérinaires en raison de l’association fréquente de maladies cardiaques ou rénales avec des atteintes ostéo-articulaires chez le chien et le chat âgés. L’administration conjointe de ces traitements nécessite une surveillance particulière, d’autant que les données concernant la sécurité d’emploi de ces associations sont peu nombreuses. Si l’administration concomitante d’AINS et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) ne semble pas montrer d’effet négatif sur le taux de filtration glomérulaire, dans des études réalisées chez le chien et le chat [4, 11, 19], elles ne concernent généralement que de petits groupes d’individus sains, soumis à des traitements de courte durée. Les résultats ne peuvent donc pas être extrapolés à des animaux atteints de MRC ou de cardiopathie.
De même, il convient de prendre des précautions lors de l’administration de médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale lors d’anesthésie générale, les anesthésiants pouvant être eux-mêmes à l’origine d’une hypotension et d’une diminution de la perfusion rénale. Là encore, la situation est fréquente, notamment avec l’utilisation d’AINS dans le cadre d’une prise en charge de la douleur périopératoire, par exemple. Une étude relative aux effets indésirables imputables aux AINS chez le chien et le chat au Royaume-Uni évoque leur fréquence plus marquée avec les formes injectables, probablement en lien avec une utilisation périopératoire [9]. En France, dans 60 % des cas de maladie rénale déclarée liée au méloxicam chez le chat, une sédation concomitante à l’emploi de l’AINS est rapportée(2). La mise en place d’une fluidothérapie peropératoire doit être envisagée pour maintenir un débit sanguin rénal correct et réduire le risque d’altération de la fonction rénale avec le traitement.
L’emploi de médicaments à risque chez des individus atteints de MRC est généralement déconseillé mais, là encore, certaines situations obligent les praticiens à les prescrire. C’est ainsi couramment le cas en clientèle pour le traitement d’affections ostéo-articulaires chez des animaux âgés ou atteints de MRC concomitante. Si plusieurs études montrent une bonne sécurité rénale lors de l’utilisation de certains AINS sur le long terme chez le chien et le chat, peu de données sont disponibles sur la sécurité d’emploi de ces substances chez des animaux atteints de MRC [7, 20]. La littérature rapporte toutefois que l’administration de méloxicam durant 7 jours à un groupe de 6 chats atteints d’insuffisance rénale chirurgicalement induite ne provoque pas de modification du débit de filtration glomérulaire, et que son utilisation à long terme chez des chats âgés atteints de MRC stabilisée ne semble pas avoir d’impact négatif sur l’espérance de vie des animaux [5, 6, 22].
Si les inhibiteurs du SRAA (IECA, telmisartan) sont fréquemment utilisés en pratique lors de maladies rénales chroniques, il convient de rappeler que leurs Autorisations de mise sur le marché (AMM) ne sont octroyées, dans cette indication, que dans le cadre du traitement de la protéinurie et de l’hypertension artérielle. Leur usage chez un animal qui présente une insuffisance rénale sévère peut potentiellement aggraver la situation, en réduisant le débit de filtration glomérulaire, surtout en cas de déshydratation associée. Une correction hydro-électrolytique et une stabilisation clinique sont nécessaires avant la mise en place de ce type de traitement [14].
Les animaux à risque doivent être surveillés pendant toute la période de traitement, quelle que soit sa durée. Une attention particulière doit être portée durant la première semaine de mise en place, car les effets indésirables sont majoritairement observés pendant cette période(2). Cependant, un rapport de la Food and Drug Administration (FDA) sur l’utilisation des AINS chez le chien rapporte la survenue d’effets indésirables entre 14 et 30 jours de traitement en moyenne, avec une répartition allant de 3 à 90 jours, évoquant ainsi la nécessité de suivre les animaux régulièrement lors de traitements à long terme [8].
Un suivi clinique est recommandé et peut être associé à un suivi biologique de la fonction rénale. Sur un plan clinique, une surveillance de l’apparition de troubles généraux (anorexie, apathie, amaigrissement, troubles digestifs, oligo-anurie, polyuro-polydipsie) doit être mis en place et le traitement interrompu dès les premiers signes d’alerte. Sur le plan biologique, un suivi de l’état d’hydratation, de la protéinurie et de la créatinine plasmatique est conseillé, en particulier pour des animaux présentant déjà des anomalies rénales avant le traitement (photo 2).
La fréquence des contrôles doit être adaptée selon la situation clinique et le médicament concerné. Un suivi de la créatinine est recommandé toutes les 24 à 48 heures lors de l’usage parentéral d’aminoglycosides (encadré 1) [1]. Dans le cadre du traitement de l’insuffisance cardiaque congestive, un suivi de la fonction rénale et des électrolytes est recommandé après 3 à 14 jours d’utilisation d’un IECA et/ou de furosémide [10]. Le RCP d’Upcard® indique qu’un contrôle de la créatinine et des électrolytes est nécessaire avant et au cours des 24 à 48 heures qui suivent l’administration du torasémide. Les RCP des médicaments contenant de la spironolactone indiquent la nécessité de contrôler la fonction rénale et le potassium sérique avant la mise en place du traitement, et recommande un suivi régulier de ces paramètres en cas d’insuffisance rénale ou lors d’utilisation concomitante d’un AINS.
Lors de l’apparition d’une IRA pharmaco-induite, la première recommandation est d’interrompre le (s) traitement (s) incriminé (s). Il est également conseillé d’hospitaliser l’animal afin de mettre en place une fluidothérapie et d’évaluer sa diurèse. La fluidothérapie doit permettre de corriger une éventuelle déshydratation, d’assurer un apport hydrique d’entretien et de maintenir la diurèse (encadré 2). Il est recommandé d’utiliser un soluté cristalloïde isotonique par voie intraveineuse : Ringer lactate ou NaCl 0,9 % [1, 12].
La diurèse doit être réévaluée une fois la déshydratation corrigée. En cas d’oligo-anurie persistante (inférieure à 2 ml/kg/h pour un animal sous fluidothérapie), le recours à des diurétiques peut être envisagé même si, à l’heure actuelle, il n’existe pas de preuve d’efficacité concernant cette pratique, les molécules utilisées pouvant elles-mêmes être à l’origine d’une néphrotoxicité. Le mannitol peut être administré en bolus intraveineux lent de 0,25 à 1 g/kg, puis en entretien par perfusion continue à la dose de 1 à 2 mg/kg/min ou par bolus de 0,25 à 0,5 g/ kg toutes les 4 à 6 heures. Est également rapportée une administration de furosémide par bolus de 2 à 6 mg/ kg par voie intraveineuse toutes les 6 à 8 heures ou en perfusion continue de 0,25 à 1 mg/kg/h [12].
Un suivi quotidien de l’urémie, de la créatininémie et des électrolytes est recommandé [1]. La survenue d’une hyperkaliémie est particulièrement importante à surveiller en raison de ses répercussions cardiovasculaires. L’administration de gluconate de calcium à 10 % (0,5 à 1 ml/kg par voie intraveineuse) peut permettre de rétablir l’excitabilité cardiaque en cas de bradyarythmie liée à l’hyperkaliémie. L’utilisation d’insuline rapide (0,5 UI/kg par voie intraveineuse) peut réduire la kaliémie en favorisant la translocation intracellulaire du potassium. Elle doit être associée à une administration de glucose (1 à 2 g par unité d’insuline en bolus par voie intraveineuse, puis 1 à 2 g par unité d’insuline en perfusion pendant 4 à 6 heures) pour prévenir une hypoglycémie [12].
Lors d’aggravation de l’IRA, le recours à une méthode de filtration extrarénale doit être rapidement envisagé [1]. Même si, à l’heure actuelle, aucun critère ne définit à quel stade mettre en œuvre ce type de méthode [15], une utilisation précoce de l’hémodialyse ou de l’hémofiltration devrait permettre d’améliorer considérablement la prise en charge et le pronostic des IRA oligo-anuriques [12].
Les insuffisances rénales pharmaco-induites sont des effets indésirables graves, assortis d’un pronostic réservé, voire sombre, malgré le traitement, en particulier pour les IRA oligo-anuriques. Si ces effets indésirables rapportés sont généralement rares, certaines situations (animal âgé, déshydratation, anomalies métaboliques sous-jacentes, association de traitements) sont susceptibles d’augmenter leur probabilité d’apparition. La pharmacovigilance est nécessaire pour mettre en lumière ces situations à risque et formuler des recommandations d’utilisation pour les médicaments concernés. La déclaration de pharmacovigilance peut être réalisée par toute personne observant un effet indésirable, et devient même une obligation pour le professionnel vétérinaire lorsqu’il a connaissance de tels effets. Tout effet indésirable lié à un médicament vétérinaire peut être déclaré via le laboratoire titulaire de l’AMM, le Centre de pharmacovigilance vétérinaire de Lyon (CPVL) ou directement télédéclaré sur le site de l’ANMV (https://pharmacovigilance-anmv.anses.fr).
(1) Voir l’article “Néphrotoxicité des médicaments vétérinaires : étude rétrospective des cas de pharmacovigilance” de M. Caria et coll., dans ce numéro.
(1) Formules de calcul des besoins hydriques d’entretien publiées chez le chien et le chat :
• 60 ml/kg par jour (chiens)
• 40 ml/kg par jour (chiens de races de grande taille)
• 50 ml/kg par jour (chats)
• 140 × PV0,75
• (30 × PV) + 70 (chiens)
D’après [12].
Aucun.
1. Les facteurs de risque potentiels (déshydratation, antécédents d’insuffisance rénale aiguë ou chronique, etc.) ou le recours concomitant à d’autres médicaments à risque sont à écarter.
2. Une analyse des urines (densité, glycosurie, protéinurie, analyse des sédiments) doit être réalisée au préalable, de même qu’une évaluation de la créatininémie. Le traitement est à éviter à partir de la limite stade 1/stade 2, selon la classification Iris. Dans les cas où la créatininémie est à la limite acceptable, une évaluation des reins via l’imagerie médicale et une mesure de la pression artérielle sont recommandées.
3. Les experts de l’Iris conseillent d’utiliser la dose quotidienne recommandée en une seule administration intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée par jour. La toxicité rénale étant cumulative, cette administration unique réduirait le risque toxique pour le rein. La durée du traitement doit être la plus courte possible.
4. Concernant le suivi des animaux traités, une évaluation de l’état d’hydratation, de la créatininémie et de la diurèse est recommandée toutes les 24 à 48 heures.
Une élévation de 0,3 mg/dl, ou 25 µmol/l de la créatininémie, est considérée comme significative. Le suivi doit être poursuivi durant une semaine après l’interruption du traitement.
D’après [1].
→ Étape 1, phase de réanimation : en cas de choc hypovolémique, le but est de rétablir le débit sanguin rénal et d’assurer un apport suffisant d’oxygène et de nutriment pour l’organe : le volume recommandé est de 60 à 90 ml/kg pour un chien et de 45 à 60 ml/kg pour un chat, dont un quart à administrer en 5 à 15 min.
→ Étape 2, phase de correction de la déshydratation : le volume à administrer est évalué en multipliant le poids vif (PV) par le pourcentage de déshydratation (au minimum de 5 %) et administré en 6 à 24 heures selon la vitesse de déshydratation.
→ Étape 3, phase de maintenance : l’objectif est de couvrir les besoins hydriques sans toutefois aboutir à une surcharge volumique (notamment en cas d’oligo-anurie). Le besoin d’entretien est évalué selon plusieurs formules(1), mais qui ne tiennent généralement pas compte des variations en matière de pertes hydriques potentiellement présentes lors d’IRA. Une autre approche consiste à évaluer les besoins hydriques en ajoutant les pertes invisibles évaluées à 22 ml/kg/j, le volume urinaire émis et le volume des pertes supplémentaires (vomissements, diarrhées).
