Thrombopénie à médiation immune primaire chez un teckel - Le Point Vétérinaire expert canin n° 388 du 01/09/2018
Le Point Vétérinaire expert canin n° 388 du 01/09/2018

IMMUNOLOGIE

Cas clinique

Auteur(s) : Léa Vazquez

Des saignements qui se généralisent sont toujours le signe d’appel d’une affection sérieuse. La détermination de l’origine est essentielle au traitement.

Les thrombopénies à médiation immune sont des affections courantes. Le plus souvent, elles sont secondaires à une maladie infectieuse, une néoplasie, une vaccination ou certains médicaments. Lorsqu’aucune cause n’a pu être identifiée, il s’agit de thrombopénie à médiation immune (TMI) primaire.

CAS CLINIQUE

1. Introduction

Un chien teckel femelle non stérilisé de 2 ans est référé pour l’exploration de saignements semblant se généraliser (photo 1).

2. Anamnèse et commémoratifs

La chienne présente des saignements gingivaux depuis 3 jours, de l’hématochézie et de l’hématurie depuis 24 heures (photo 2). Le traitement probabiliste à base de vitamine K par voie orale et de corticoïdes à effet retard, mis en place par le vétérinaire traitant, n’a pas entraîné d’amélioration. La numération formule sanguine initiale a mis en évidence une anémie normocytaire normochrome discrète, non régénérative, associée à une thrombopénie majeure (0 K/µl au Procyte®). Le bilan de coagulation (temps de Quick [TQ] et temps de céphaline activée [TCA]) était normal.

Les traitements antiparasitaires et les vaccins sont à jour (le dernier rappel a eu lieu 8 mois auparavant). La chienne n’a pas d’antécédents médicaux particuliers, et aucun traitement n’est en cours. Elle est née en Bourgogne et n’a jamais voyagé en dehors de la région.

3. Examen clinique

L’état général est bon et l’appétit est conservé. L’état corporel est noté 5 sur 9 et la vigilance est normale. Aucun signe de déshydratation n’est observé. La température rectale est de 38,6 °C. Les auscultations cardiaque et pulmonaire sont normales. Les muqueuses sont rose pâle et des saignements gingivaux sont visibles. Le pouls fémoral est net et concordant, le temps de remplissage capillaire (TRC) est de 2 secondes. La palpation abdominale est inconfortable et le toucher rectal permet de confirmer l’hématochézie. Aucune adénomégalie périphérique n’est détectée lors de la palpation.

4. Hypothèses diagnostiques

Les symptômes observés, les résultats de la numération formule sanguine et le bilan de coagulation réalisé par le vétérinaire traitant ont permis d’exclure une intoxication aux antivitamines K (TQ et TCA normaux) et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) (signes cliniques différents). L’hypothèse d’une thrombopénie est donc émise. Il convient d’en rechercher la cause : baisse de la production, destruction à médiation immune, augmentation de la consommation/destruction qui n’est pas à médiation immune ou encore séquestration (tableau 1).

5. Examens complémentaires

L’exploration des causes débute par la recherche d’une infection.

La réalisation de nouveaux bilans sanguins confirme la thrombopénie et l’anémie, et révèle une monocytose sans leucocytose (tableau 2). Le frottis sanguin met en évidence la présence d’érythroblastes ainsi que des signes de toxicité (corps de Döhle, cytoplasme parfois hyperbasophile, présence de lymphocytes à grains). Aucun parasite sanguin n’a été visualisé. La thrombopénie et la monocytose ont été confirmées manuellement. Bien que peu significative (< 1,6.109/l), la monocytose peut être secondaire à la corticothérapie réalisée par le vétérinaire traitant ou à une anémie hémolytique. Elle peut également signer une réaction précoce de la moelle osseuse au traitement, les monocytes étant les premiers globules blancs relargués dans le sang (de par leur cycle de maturation plus court).

Les urines sont neutres, avec présence de sang. Les radiographies thoraciques ne montrent pas d’anomalie. Une échographie abdominale a mis en évidence une hépatomégalie et une splénomégalie marquées ainsi que la présence de matériel hyperéchogène dans la vésicule biliaire (photo 3). Aucune trace d’épanchement n’a été visualisée.

L’ensemble de ces examens complémentaires n’a pas permis de mettre en évidence ou de suspecter une maladie sous-jacente pouvant être à l’origine d’une thrombopénie à médiation immune.

6. Diagnostic provisoire

À ce stade des investigations, en l’absence de cause sous-jacente identifiée au moyen des examens complémentaires de première intention, une TMI d’origine primaire est fortement suspectée. Un processus infectieux spécifique sous-jacent ou un processus tumoral non identifié ne peuvent cependant pas être totalement exclus. En effet, rien n’objective un mécanisme immun (absence d’anticorps pour les maladies recherchées et incertitude, par définition, pour d’autres) et les résultats négatifs de différentes investigations (sérologie, par exemple) n’excluent pas des erreurs par défaut. Quoi qu’il en soit, en l’absence de réponse au traitement et/ou en cas d’apparition de nouveaux signes cliniques, ces hypothèses seront réévaluées.

7. Traitement

La chienne est hospitalisée et une corticothérapie à dose immunomodulatrice (prednisolone [Solumédrol®] 2 mg/kg deux fois par jour) est initiée, associée à un traitement symptomatique des saignements digestifs révélés à l’admission : antiacides (oméprazole 1 mg/kg per os [PO] deux fois par jour) et pansement gastrique (sucralfate 1 g PO trois fois par jour). Une numération formule sanguine est réalisée quotidiennement afin de suivre l’évolution de la concentration plaquettaire.

Après 3 jours de traitement, les saignements gingivaux et l’hématurie ont disparu, mais une hématochézie est toujours présente. Le suivi hématologique montre une persistance, voire une aggravation, de la thrombopénie, ainsi qu’une anémie normocytaire normochrome très régénérative (hémoglobine [Hb] à 5,5 g/dl pour une valeur à 12,2 g/dl à l’admission) (photo 4).

En raison de la persistance de la thrombopénie et de la baisse du taux d’hématies, une transfusion de sang total est réalisée (15 ml/kg de sang total sans typage préalable). Le crossmatch majeur à 25 °C avant la transfusion est négatif.

En parallèle, du mycophénolate mofétil (CellCept® en santé humaine) 1,25 mg/kg matin et soir est ajouté à la corticothérapie initiale (molécule destinée à la prévention du rejet d’organe chez les humains), l’effet immunomodulateur étant supposé insuffisant. Une injection de vincristine 0,02 mg/kg est également réalisée afin d’augmenter la numération plaquettaire.

En effet, depuis l’injection de corticoïdes à effet retard, et avec 3 jours de forme orale, le délai de 6 jours, même s’il est relativement court, semble suffisant pour valider une insuffisance de réponse au traitement, du moins pour ne pas en prendre le risque.

Au bout de 24 heures, la numération formule sanguine montre une augmentation de la numération plaquettaire (41 000/µl) ainsi qu’une amélioration de l’anémie (9,6 g/dl d’hémoglobine). Cliniquement, la chienne présente un meilleur état général et aucun signe de saignement n’apparaît.

Après 48 heures de surveillance sous traitement (J + 5) et un suivi hématologique quotidien, compte tenu de la stabilité de la chienne, une sortie est envisagée. Lors de la sortie, soit 1 semaine après l’admission (J + 7), l’hématocrite est stable avec une hémoglobinémie à 9,6 g/dl et la numération plaquettaire, bien que non normalisée, s’est améliorée à 117 000/µl (photo 5).

La chienne est rendue à ses propriétaires sous prednisolone 2 mg/kg deux fois par jour, mycophénolate mofétil 1,25 mg/kg deux fois par jour et acide ursodésoxycholique 15 mg/kg une fois par jour (compte tenu de la boue biliaire observée lors de l’échographie). Les antiacides (oméprazole 1 mg/kg PO deux fois par jour) et le pansement gastrique (sucralfate 1 g PO trois fois par jour) administrés en hospitalisation sont arrêtés à la sortie, en l’absence de signes de saignements digestifs.

8. Suivi

Une semaine après la sortie (J + 14), l’état général est bon, et aucun saignement n’a été visualisé par les propriétaires ni objectivé en consultation. Une polyuro-polydipsie est rapportée, probablement consécutive à l’administration de corticoïdes, sans autre signe d’hypercorticisme iatrogène. Un contrôle hématologique est effectué et montre une thrombocytose (911 000/µl), confirmée mais minorée au frottis sanguin (comptage manuel à environ 600 000/µl), une anémie normocytaire normochrome régénérative (Hb = 9,1 g/dl) et une leucocytose neutrophilique. Le bilan biochimique montre une augmentation significative des phosphatases alcalines (PAL) (294 U/l pour une valeur à 188 U/l à l’admission) et une normalisation des alanines aminotransférases (Alat).

L’efficacité du traitement est bonne et les effets secondaires de la corticothérapie (cliniques et biochimiques) sont acceptables. Ils n’ont pas de répercussion majeure sur la qualité de vie de l’animal.

La prednisolone est diminuée à 1 mg/kg matin et soir. Le mycophénolate mofétil est maintenu à la même dose.

Deux semaines après la sortie, l’animal retrouve un excellent état général. La numération plaquettaire s’est normalisée à 431 000/µl (confirmée au frottis). L’anémie persiste de façon discrète (Hb = 12,1 g/dl) (figure). La dose des traitements immunomodulateurs (prednisolone et mycophénolate mofétil) est maintenue jusqu’à normalisation de l’hématocrite, soit pendant encore 3 semaines.

Une diminution progressive sur 3 mois, avec des contrôles chez le vétérinaire traitant à chaque changement de dose (soit toutes les 3 à 4 semaines), a été préconisée.

Finalement, la diminution progressive a été plus longue que prévue, par choix du vétérinaire traitant.

Après contrôle échographique de la vésicule biliaire (absence de boue biliaire), l’Ursolvan® est arrêté 4 mois après la consultation initiale.

Les immunomodulateurs sont diminués progressivement toutes les 4 semaines (après contrôle de la numération formule sanguine et du frottis sanguin) et arrêtés totalement 8 mois après la mise en place du traitement.

Au cours du traitement, la chienne a présenté des calculs vésicaux d’oxalate de calcium, qui ont nécessité une prise en charge chirurgicale. Cette complication, très certainement secondaire à la corticothérapie, explique pourquoi la diminution du traitement doit prioritairement commencer par les corticoïdes.

À ce jour, soit 1 an après l’arrêt du traitement, aucune récidive n’est apparue.

DISCUSSION

1. Épidémiologie et éthiopathogénie

Chez tous les carnivores domestiques, les thrombopénies ont des causes multiples pour des expressions quasi identiques : des saignements. Il convient, dans un premier temps, de rechercher une cause toxique, infectieuse, voire néoplasique, comme dans le cas présenté. Les hypothèses s’orientent, le cas échéant, vers une origine immunitaire. Il est essentiel de différencier alors une thrombopénie à médiation immune primaire d’une secondaire. L’approche diagnostique est l’étape la plus importante.

2. Diagnostic

La première étape consiste à confirmer la présence d’une thrombopénie. Elle est diagnostiquée grâce à l’analyseur hématologique (qui s’appuie sur la cytométrie de flux ou la variation d’impédance) et en réalisant une lecture de frottis sanguin. En effet, la présence d’agrégats plaquettaires ou de macroplaquettes peut conduire à un diagnostic erroné de pseudothrombopénie par certains appareils de comptage hématologique. En l’absence d’agrégats plaquettaires sur le frottis sanguin, le nombre de plaquettes peut être estimé par un comptage manuel (encadré 1).

Lors de la lecture du frottis, la taille des plaquettes et leur morphologie peuvent apporter quelques informations complémentaires. La présence de macroplaquettes, par exemple, est révélatrice d’une production accrue et signe une régénération par la moelle osseuse. Des plaquettes de taille normale sont généralement rencontrées en cas de désordres aigus pour lesquels la moelle osseuse n’a pas encore eu le temps de répondre ou est sans réponse. De petites plaquettes ou des fragments plaquettaires peuvent indiquer une thrombopénie à médiation immune primaire précoce ou non régénérative. Enfin, Il est parfois possible d’observer directement un agent pathogène dans les plaquettes, comme Anaplasma platys lors des épisodes cliniques [3].

L’examen des lignées rouge et blanche peut aider à distinguer une baisse de la production plaquettaire d’une utilisation excessive ou d’une destruction. La baisse de production isolée d’une seule lignée par la moelle osseuse étant rare, c’est le plus souvent une baisse de production des autres lignées qui est constatée (par exemple, une neutropénie sans déviation de la courbe d’Arneth à gauche). À l’inverse, les cas de thrombopénie par destruction plaquettaire sont souvent associés à un profil hématologique inflammatoire caractérisé par une neutrophilie ou une neutropénie avec une courbe d’Arneth déviée à gauche. Une thrombopénie à médiation immune peut parfois être associée à une anémie hémolytique à médiation immune, primaire ou secondaire. Elle se caractérise classiquement par une anémie régénérative avec sphérocytose et un leucogramme inflammatoire [5].

Les examens d’imagerie ont pour but de rechercher un foyer infectieux ou néoplasique. Ils font partie des examens obligatoires pour exclure une TMI secondaire.

Une biopsie de moelle osseuse peut être indiquée si la cause de thrombopénie n’est pas évidente après les examens de routine. Elle ne doit être réalisée qu’en l’absence de réponse au traitement immunomodulateur (après 4 à 5 jours de traitement). Même si la thrombopénie est sévère, cela ne contre-indique pas la biopsie de moelle osseuse, cette procédure étant rarement à l’origine d’une hémorragie.

Un bilan de coagulation devrait idéalement être réalisé chez tout animal présentant une thrombopénie. Le bilan comprend au moins le TQ et le TCA, le fibrinogène et les D-dimères, dans l’idéal. Dans le cas présenté, ces derniers n’ont pas été réalisés. Les résultats étant obtenus 5 à 7 jours après l’envoi, l’intérêt est limité.

Une CIVD se caractérise classiquement par un allongement du TQ et du TCA et une augmentation significative du fibrinogène et des D-dimères. Un bilan de coagulation normal ne permet cependant pas d’exclure une CIVD, surtout si les signes cliniques y sont en faveur.

Une hémorragie secondaire à l’ingestion d’un anticoagulant est caractérisée par un allongement marqué du TQ et du TCA, le fibrinogène et les D-dimères étant normaux.

Le fibrinogène et les D-dimères n’ont pas été dosés dans le cas présenté. Cependant, le TQ et le TCA étant normaux et les signes cliniques n’étant pas en faveur d’une CIVD, cette hypothèse a été rapidement écartée. Tout comme une intoxication aux anticoagulants.

Il existe un test permettant de confirmer une thrombopénie à médiation immune, mais il ne permet pas de différencier une TMI primaire d’une TMI secondaire (encadré 2).

Ce test n’a pas été réalisé dans le cas présenté, en raison de son indisponibilité (d’une part en France, d’autre part en clinique). Les auto-anticorps agissant également sur les mégacaryocytes (provoquant des altérations morphologiques), il est également possible de les rechercher par immunofluorescence sur un prélèvement médullaire.

Un test de Coombs, envisagé pour mettre en évidence une auto-immunité concomitante contre les érythrocytes, n’a pas non plus été réalisé en raison de l’injection des corticoïdes retard quelques jours avant l’admission. Néanmoins, bien qu’une anémie à médiation immune puisse être associée à une TMI, ce n’est pas systématique. Sa négativité ne signifie donc pas l’absence de processus à médiation immune.

3. Traitement

Le traitement d’une TMI vise à mettre un terme à d’éventuelles hémorragies et à interrompre la destruction plaquettaire, tout en traitant une maladie sous-jacente, lorsqu’elle a pu être identifiée. Parallèlement à cette approche, un traitement de soutien répondant aux différents symptômes peut être initié. Par exemple, le tractus digestif est le premier appareil à présenter des saignements lors de thrombopénie. Des gastroprotecteurs (sucralfate) et des anti-acides (oméprazole) peuvent ainsi être administrés. Cependant, des ulcérations digestives étant très rarement rapportées en cas de TMI, l’utilisation de ces traitements reste controversée [4]. Dans le cas présenté, ce traitement a été mis en place en attendant un diagnostic de certitude (et/ou la réponse thérapeutique). D’autre part, l’absence d’effets secondaires de ce traitement conforte l’auteur dans son utilisation, à titre préventif, a minima (avec, pour seule limite, la capacité de l’animal à supporter l’administration sans stress).

Si une cause infectieuse est identifiée, il convient de mettre en place un traitement spécifique. Chez les animaux ne présentant pas d’hémorragie grave, ce traitement peut être suffisant pour résoudre la thrombopénie. Dans certains cas, cependant, un traitement immunomodulateur doit être administré afin d’interrompre le processus de destruction plaquettaire à médiation immune [6].

Quand aucune cause sous-jacente n’a été identifiée, le traitement de choix est un traitement immunomodulateur. Les corticoïdes sont celui de première intention. La prednisolone est classiquement administrée à 1 à 2 mg/kg par voie intraveineuse, deux fois par jour, pendant 3 à 4 semaines ou, a minima, jusqu’à ce que la numération plaquettaire atteigne 200 000/µl. C’est le traitement qui a été initialement administré dans le cas présenté.

Il a été démontré qu’une injection unique de vincristine à 0,02 mg/kg par voie intraveineuse sur des animaux atteints de TMI était associée à une augmentation plus rapide du taux de plaquettes et à une diminution du temps d’hospitalisation (encadré 3) [6]. Dans le cas présenté, la thrombopénie majeure et la présence de saignements gingivaux et digestifs ont conduit à réaliser une injection de vincristine.

La vincristine est une molécule de chimiothérapie. Elle est donc soumise à la réglementation régissant l’utilisation de molécules anticancéreuses (déclaration à l’Ordre des vétérinaires, structure adaptée, chenil dédié, gestion des déchets spécifiques, personnel formé et informé, entre autres).

Parallèlement à cette injection, une transfusion de sang total frais a été réalisée. L’intérêt dans l’augmentation du taux plaquettaire est très faible ; elle permet surtout d’améliorer l’anémie secondaire à la perte sanguine [1].

Après 5 jours, en l’absence d’amélioration du taux plaquettaire avec la corticothérapie et l’injection de vincristine, une autre molécule immunomodulatrice doit être ajoutée (tableau 3).

Dans le cas présenté, la thrombopénie s’aggravant après 4 jours de traitement, du mycophénolate mofétil a été ajouté à la corticothérapie. Le choix de cette molécule est basé sur la préférence du clinicien.

Un traitement immunomodulateur long est nécessaire dans la plupart des cas de TMI primaire (supérieure à 6 mois). Il importe d’en informer le propriétaire. Aucun changement de dose ne doit être initié avant la normalisation de la numération plaquettaire. Les changements doivent être espacés d’au moins 2 semaines et préalablement à chaque changement, il convient de réaliser une numération plaquettaire [6]. Dans le cas présenté, le premier changement de dose a eu lieu une fois le taux d’hémoglobine et la numération plaquettaire normalisés. Les changements ultérieurs ont été programmés toutes les 3 semaines, avec une numération préalable. Classiquement, il est préconisé de commencer par diminuer progressivement les corticoïdes, en raison de leurs effets secondaires. Une fois mise en place la corticothérapie à jours alternés, l’autre molécule peut être diminuée. Les corticoïdes sont arrêtés en premier.

La splénectomie a été recommandée comme un traitement adjuvant en cas de thrombopénie. Elle peut être envisagée en dernier recours, mais une recherche approfondie des maladies infectieuses, particulièrement la babésiose, doit être réalisée avant la procédure. En effet, une splénectomie peut exacerber une infection par un hémoparasite et peut être associée à une résistance au traitement immunomodulateur. Cette procédure est très rarement envisagée.

4. Pronostic

Le pronostic d’une TMI primaire est réservé à bon. Certaines études rapportent un taux de mortalité de 25 à 30 % [4]. Peu de facteurs suggérant un pronostic négatif ont été rapportés, mais la plupart des cliniciens s’accordent pour dire qu’une anémie ou une hémorragie intracrânienne sont des facteurs de mauvais pronostic. La sévérité de la thrombopénie n’apparaît cependant pas comme un facteur indicateur [2].

Une diminution progressive (plusieurs mois) semble être un facteur important dans le taux de récidive. Il est donc important de ne pas arrêter trop précocement le traitement. Il faudra cependant tenir compte des risques liés à une corticothérapie prolongée et le clinicien devra alors juger du rapport bénéfice/risque dans le choix de son protocole d’arrêt du traitement.

Conclusion

La thrombopénie à médiation immune primaire est une maladie peu fréquente, mais dont le diagnostic se doit d’être le plus précoce possible, tout comme la mise en place du traitement. Une démarche diagnostique rigoureuse est indispensable et la lecture du frottis sanguin apporte des informations essentielles.

Malgré une bonne réponse au traitement immunomodulateur, le taux de mortalité reste élevé, de l’ordre de 30 % environ. Pour cette raison, le pronostic de cette affection doit toujours rester réservé. Peu de facteurs pronostiques sont connus, ni l’état général de l’animal ni l’importance de la thrombopénie initiale ne permettent de présager de l’évolution ou de la probabilité de rémission.

Références

  • 1. Callan MB, Appleman EH, Sachais RS. Canine platelet transfusion. J. Vet. Emerg. Crit. Care, 2009;19:401-415.
  • 2. Grindem CB et coll. Epidemiologic survey of thrombocytopenia in dogs : a report on 987 cases. Vet. Clin. Pathol. 1991;20:38-43.
  • 3. Norman EJ et coll. Prevalence of low automated platelet counts in cats : comparison with prevalence of thrombocytopenia based on blood smear estimation. Vet. Clin. Pathol. 2001;30:137-140.
  • 4. O’Marra SK, Delaforcade AM, Shaw SP. Treatment and predictors of outcome in dogs with immunemediated thrombocytopenia. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2011;238:346-352.
  • 5. Scott MA, Jutkowitz LA. Immunemediated thrombocytopenia. In: Weiss DJ, Wardrop KJ. Schalm’s veterinary hematology, 6th ed. Wiley-Blackwell. 2010:596-604.
  • 6. Whitley NT, Day MJ. Immunomodulatory drugs and their application to the management of canine immune mediated disease. J. Small Anim. Pract. 2011;52:70-85.

Conflit d’intérêts

Aucun.

ENCADRÉ 1
Réalisation pratique d’un comptage plaquettaire

1. Réaliser un frottis sanguin.

2. Se placer en queue de frottis à l’objectif x100.

3. Compter le nombre de plaquettes par champ, sur 10 champs différents.

4. Faire une moyenne du nombre de plaquettes (nombre de plaquettes total/10).

5. Multiplier cette moyenne par 20 000 pour avoir le nombre de plaquettes par microlitre.

ENCADRÉ 2
Principe du test de détection d’une thrombopénie

Le test de détection d’une thrombopénie objective, dans le sérum ou le plasma, les autoanticorps qui étaient attachés aux plaquettes et séparés par centrifugation (examen indirect) ou les anticorps présents à la surface des plaquettes (examen direct, plus spécifique mais nécessitant une bonne interprétation car diverses autres immunoglobulines [Ig] de la surface plaquettaire peuvent être mises en évidence). Outre la faible disponibilité de ce test, il est difficile, sur un animal thrombopénique, d’avoir suffisamment de plaquettes dans l’échantillon pour permettre l’analyse.

ENCADRÉ 3
Hypothèses d’action de la vincristine dans l’augmentation du nombre de plaquettes

- Inhibe la phagocytose des plaquettes.

- Interfère avec la formation d’anticorps antiplaquettaires.

- Empêche la liaison d’anticorps antiplaquettaires aux plaquettes.

Points forts

→ Un teckel de 2 ans est pris en charge pour une thrombopénie à médiation immune, a priori primaire. L’association d’une corticothérapie à dose immunomodulatrice et d’un autre agent immunosuppresseur permet la guérison.

→ Une thrombopénie à médiation immune primaire est un diagnostic d’exclusion, elle est envisagée lorsque les examens complémentaires n’ont révélé aucune autre cause.

→ Il existe plusieurs tests permettant d’objectiver une thrombopénie à médiation immune (sans révéler le caractère primaire ou secondaire), mais ils ne sont pas encore accessibles en pratique courante.

→ Le traitement a pour but d’inhiber la réponse immunitaire de l’animal, il s’agit d’immunomodulation. Les corticoïdes à doses dédiées sont les plus employés, mais de nombreuses molécules non stéroïdiennes peuvent aussi être utilisées seules ou en association avec eux.

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