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MÉDECINE INTERNE
Dossier
Auteur(s) : Mélanie Garcia*, Morgane Canonne**, Ghita Benchekroun***
Fonctions :
*Centre Micen Vet,
58, rue Auguste-Perret, 94000 Créteil
**Service de médecine interne,
Centre hospitalier universitaire d’Alfort
(CHUVA–ENVA), 7, avenue du Général-de-Gaulle,
94700 Maisons-Alfort
***Service de médecine interne,
Centre hospitalier universitaire d’Alfort
(CHUVA–ENVA), 7, avenue du Général-de-Gaulle,
94700 Maisons-Alfort
Les protéines de la phase aiguë de l’inflammation constituent un groupe de marqueurs de l’inflammation dont l’intérêt réside dans le diagnostic, le pronostic et la réponse au traitement lors de certaines affections.
La mesure des protéines de la phase aiguë de l’inflammation constitue un élément diagnostique complémentaire dans certaines affections inflammatoires, mais aussi un facteur pronostique et de suivi. L’objectif de ce dossier est donc de déterminer quand les utiliser et comment interpréter les résultats en fonction de l’espèce et de la maladie.
Le terme “phase aiguë de l’inflammation’ (PAI) est utilisé pour décrire une cascade de réactions complexes et non spécifiques qui surviennent après un stimulus d’ordre infectieux, traumatique, néoplasique, toxique ou encore dysimmunitaire.
La PAI débute avec la sécrétion locale de cytokines proinflammatoires incluant des interleukines (IL-1 et IL-6) et le facteur de nécrose tumorale (TNF-α) par les cellules de la réponse immunitaire innée (macrophages et, dans une moindre mesure, neutrophiles ou mastocytes). Ces cytokines agissent sur le système nerveux central (SNC), le système nerveux autonome, la moelle osseuse, le foie et les glandes surrénales. Elles déclenchent une cascade de réactions complexes (figure) [1, 7-9].
Les conséquences systémiques de la PAI sont multiples et variées : fièvre, leucocytose, hypercortisolémie, hypothyroxinémie, modifications métaboliques incluant lipolyse et gluconéogenèse, variation de la concentration sérique des protéines de la phase aigüe de l’inflammation (PPA). Seules trois d’entre elles sont conventionnellement considérées comme des marqueurs de l’inflammation : la fièvre, la leucocytose et les PPA.
Le centre de la thermorégulation est situé dans l’hypothalamus. Lors de variation de la température corporelle, de nombreux thermorécepteurs périphériques et centraux stimulent le centre de la thermorégulation pour mettre en place des mesures adaptées.
Le terme de fièvre fait référence à l’élévation de la température corporelle au-delà de la normale (appelée température “thermostat”) sous l’influence de certaines cytokines. La principale cytokine impliquée dans le processus fébrile est l’IL-1, qui se définit donc comme une substance pyrogène endogène qui agit directement sur le centre de la thermorégulation.
La fièvre se distingue de l’hyperthermie non fébrile. Cette dernière résulte d’une intervention physiologique, pathologique ou pharmacologique au cours de laquelle le gain de chaleur dépasse la perte de chaleur. Dans ces différentes situations, le thermostat de l’individu n’est pas altéré. Plusieurs mécanismes de déperdition de chaleur peuvent alors être observés selon les espèces : sudation, hyperventilation, vasodilatation périphérique, etc.
La leucocytose observée pendant la réponse inflammatoire se développe en deux temps.
La première phase est modulée par le cortisol. L’hypercortisolémie observée pendant la PAI a des effets locaux et systémiques. Localement, la sécrétion de cortisol module la réponse inflammatoire avec un effet anti-inflammatoire. Au niveau systémique, elle induit, en association avec l’IL-1, une démargination des neutrophiles vers le pool circulant, provoquant ainsi une leucocytose neutrophilique.
Dans la seconde phase, l’IL-1 et le TNF-α activent la myélopoïèse. La période de maturation des neutrophiles et leur demi-vie en circulation sont nettement raccourcies, alors que l’afflux et la demi-vie des neutrophiles dans les tissus endommagés augmentent.
De la même façon que la fièvre, la leucocytose est un marqueur peu spécifique de l’inflammation. D’autres contextes tels que le stress, l’excitation ou la peur peuvent entraîner une leucocytose aiguë. Une lymphocytose induite par un stress adrénergique est notamment parfois observée dans l’espèce féline. De plus, lors de corticothérapie ou de syndrome de Cushing, une leucocytose avec une dérivation à droite de la courbe d’Arneth est régulièrement observée chez le chien.
Lors d’inflammation aiguë, une réaction de la moelle osseuse est observée dans un délai de 6 à 8 heures. La libération de nombreux jeunes neutrophiles, dits immatures (“band cells”), dans la circulation périphérique entraîne une neutrophilie avec “déviation à gauche” en référence à la courbe d’Arneth de répartition des neutrophiles selon l’immaturité de leurs noyaux. Le degré de déviation à gauche serait considéré comme un indicateur de gravité du processus inflammatoire [13]. Lors d’inflammation chronique, la déviation à gauche est moins marquée, voire absente.
Dans les situations de stress physiologique ou pathologique, la production endogène de glucocorticoïdes induit une leucocytose neutrophilique dite “mature” (ou avec “déviation à droite”) associée à une lymphopénie, à une éosinopénie et à une monocytose (leucogramme dit “de stress”) [13]. La neutrophilie cortico-induite est principalement due à une diminution de la marginalisation des neutrophiles et à une moindre migration cellulaire dans les tissus.
Dans une étude, seuls 50 % des chats présentant une inflammation avaient une neutrophilie [11]. De plus, celle-ci était plus fréquente chez les animaux dont l’inflammation était locale (par exemple un abcès), comparativement à ceux dont l’atteinte était systémique, avec une neutropénie alors plus souvent observée. Néanmoins, lors d’inflammation, et indépendamment de la numération en neutrophiles, la présence de neutrophiles toxiques (basophilie, vacuolisation et granulation – corps de Döhle – cytoplasmiques) est caractéristique (photos 1a, 1b et 1c) [11].
Lors de la PAI, la production hépatique de protéines est modifiée. La concentration sérique des PPA varie (augmente ou diminue) de plus de 25 % lors d’inflammation.
Il a été établi une corrélation positive entre différentes PPA (protéine C-réactive [CRP], haptoglobine [Hp] et céruloplasmine [Cp]) et les numérations leucocytaire et neutrophilique lors de réaction inflammatoire. Néanmoins, certaines observations indiquent que les PPA ont une plus grande sensibilité que la numération leucocytaire dans la détection d’un processus inflammatoire [1].
→ Sensibilité : la Cp et la Hp ont été identifiées pour être six fois plus sensibles que la numération leucocytaire dans la détection de l’inflammation chez le chien. De plus, les PPA permettent une évaluation de la réaction inflammatoire dans certains contextes de myélosuppression où l’évaluation de la réponse leucocytaire peut être délicate.
→ Précocité : la variation de la concentration sérique des PPA est plus précoce que l’apparition d’une leucocytose. Néanmoins, cette affirmation est remise en cause dans des contextes chirurgicaux ou traumatiques, où les modifications leucocytaires surviennent avant l’augmentation de la CRP chez le chien.
De plus, la stabilité est meilleure pour les PPA. Bien que peu de données soient disponibles, la plupart des PPA sont stables dans du sérum congelé ou réfrigéré, ce qui permet un dosage différé contrairement aux analyses hématologiques.
Les PPA sont, dans leur majorité, synthétisées par le foie. Cependant, une production extra-hépatique est aussi possible (glandes mammaires, entérocytes) [8].
Les PPA sont très peu spécifiques car tout processus inflammatoire peut moduler leur production. Elles permettent toutefois de détecter précocement le possible développement ou la rechute d’une maladie. L’évaluation quantitative et la cinétique d’évolution des PPA en font un outil diagnostique et parfois pronostique. Pour certaines PPA dites positives (comme la CRP), le degré de variation de la concentration sérique est proportionnel à la sévérité du processus inflammatoire [6, 15]. Le suivi des PPA constitue donc un marqueur très intéressant pour de nombreuses affections infectieuses et immunitaires.
Les PPA peuvent être classées :
– selon leur degré de variation (majeur, mineur ou intermédiaire) ;
– ou selon que leur variation concerne une augmentation ou une diminution de leur concentration (positive ou négative).
Dans tous les cas, il convient de tenir compte d’une variabilité interespèces (tableau 1).
Les PPA dont la concentration sérique augmente lors d’inflammation sont dites PPA positives (PPAp), tandis que celles dont la concentration sérique diminue sont appelées PPA négatives (PPAn).
L’augmentation de la concentration des PPAp a lieu relativement tôt après la stimulation inflammatoire, avec un pic 24 à 48 heures après celle-ci. L’augmentation de la concentration sérique des PPAp persiste tant que la cause primaire n’est pas contrôlée.
L’albumine, le zinc, le fer et la transferrine sont des PPAn. L’albumine est la principale PPAn chez le chien [1]. Le fer a été identifié comme un marqueur de l’inflammation très sensible et précoce (48 heures) chez des chiens en syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) [15]. En plus de sa précocité chez ces animaux, il a été aussi observé que la concentration de fer augmente concomitamment de l’amélioration clinique, sans que son caractère pronostique n’ait été encore établi [15].
Le groupe des PPAp inclut un grand nombre de protéines : la CRP, l’α1-glycoprotéine acide (AGP), l’Hp, la Cp, la sérum amyloïde A (SAA) et le fibrinogène. Bien que les fonctions précises des PPAp ne soient pas élucidées dans le détail, il semblerait qu’elles agissent comme des modulateurs de l’efficacité du système immunitaire (CRP, AGP), des transporteurs de différentes molécules (Hp et Cp) ou des protecteurs tissulaires (SAA) [9]. L’évaluation quantitative des PPAp est donc un outil diagnostique avantageux (tableau 2).
Elle s’avère également très utile dans l’évaluation paraclinique de la réponse au traitement et peut aider à préciser le pronostic de l’affection sous-jacente.
Chez le chien, la CRP est une PPAp majeure dont la concentration peut augmenter lors de différentes maladies infectieuses (ehrlichiose, babésiose, leishmaniose, bronchopneumonies bactériennes, etc.), inflammatoires (polyarthrite, maladie inflammatoire chronique de l’intestin [MICI], pancréatite, etc.) ou tumorales (lymphome)(1) [1].
Chez le chat, la concentration sérique de la CRP est très peu modifiée lors de la réponse inflammatoire et elle n’est donc pas utilisée comme PPA dans cette espèce [5, 6].
En médecine humaine, la SAA est comparable à la CRP en termes de sensibilité et de rapidité de réponse lors d’inflammation(2). Chez le chien, une augmentation de la concentration sérique en SAA a été observée lors de parvovirose et de leishmaniose [3]. Chez le chat, la SAA a été étudiée comme marqueur de l’inflammation dans certaines affections comme : processus néoplasiques, maladies infectieuses et inflammatoires (tels que la péritonite infectieuse féline, les cholangites, et l’asthme) et traumatismes [10, 14]. Dans une étude, elle a été identifiée comme facteur pronostic sans pouvoir pour autant établir de corrélation entre le degré d’augmentation et le pronostic [14].
L’Hp est une PPAp intermédiaire chez le chien. Les groupes glycosylés composant cette molécule varient lors de diverses maladies inflammatoires, immunitaires et néoplasiques. Parmi les perspectives à long terme, les variations de glycosylation pourraient permettre de déterminer la maladie sous-jacente et d’en monitorer l’évolution [1]. Toutefois, chez le chien, il a été observé une induction directe de la production d’Hp par le cortisol, limitant alors l’usage de cette PPA chez ceux qui reçoivent une corticothérapie [1].
Une augmentation de la concentration de l’AGP a été observée chez les chats atteints par un processus inflammatoire ou néoplasique (principalement le lymphome). Concernant cette PPAp, la grande majorité des études publiées ont évalué son intérêt dans le diagnostic de la péritonite infectieuse féline (PIF) [1, 7]. Traditionnellement, le rapport albumine/globulines (A/G) est utilisé comme outil d’orientation pour le diagnostic de la PIF, un rapport inférieur à 0,4 étant plus particulièrement spécifique de cette infection. Cependant, le dosage de la concentration sérique en AGP aurait une puissance diagnostique supérieure [2]. De plus, d’après une étude publiée très récemment évaluant l’intérêt du dosage de l’AGP dans l’épanchement pour distinguer une PIF humide d’une autre cause d’épanchement, ce dosage permet d’établir un diagnostic de PIF avec une sensibilité et une spécificité de 93 % (AGP > 1 550 µg/ml) [4].
Le fibrinogène est une PPAp dans plusieurs espèces, mais il n’est pas classiquement utilisé dans l’évaluation de l’inflammation en raison de sa réponse lente et modérée. De plus, les valeurs prédictives positive et négative de l’Hp et de la Cp ont été déterminées comme étant égales ou meilleures que celles du fibrinogène [12].
Dans la majorité des cas, les dosages immunologiques par la technique Elisa sont la méthode de choix pour le dosage des PPA, et le dosage peut être réalisé sur sérum ou plasma.
La stabilité des PPA comparée à celle des cellules leucocytaires rend le dosage des PPA plus fiable. Parmi les facteurs préanalytiques pouvant impacter le dosage des PPA, la présence d’une hémolyse est susceptible d’induire une sous-estimation de la concentration sérique en CRP et en Hp.
Certains facteurs individu-dépendants peuvent modifier la concentration sérique des PPA. Ainsi, la réponse des PPA semble dépendre de l’âge avec une réponse de moindre amplitude chez les jeunes chiens [1]. Aucune différence de sexe n’a été identifiée. En revanche, une augmentation des PPA est observée lors de la gestation chez la chienne [1].
Certains traitements ont été identifiés comme pouvant altérer la concentration des PPA. Les glucocorticoïdes induisent une augmentation de la concentration sérique en Hp chez le chien et un effet similaire des anthelminthiques a été observé [1]. Une augmentation de la concentration sérique en AGP chez le chien a été observée lors d’administration de phénobarbital [1].
Les PPA sont donc de très bons marqueurs de l’inflammation. Néanmoins, il est important de tenir compte de leurs limites. La principale d’entre elles est leur faible spécificité. En effet, des variations dans la concentration des différentes PPA sont observées dans de très nombreuses affections inflammatoires, mais les données actuelles ne permettent pas d’établir un diagnostic étiologique sur la base du type de PPA modifiée ni sur celle de l’amplitude de la variation.
L’intérêt de l’utilisation des PPA n’est pas seulement diagnostique. Leur dosage constitue, en effet, un outil pertinent dans le suivi thérapeutique. Le dosage sérié des PPA après la mise en place du traitement peut ainsi aider dans la prise de décision de toute modulation thérapeutique (diminution ou sevrage du traitement). Par exemple, la CRP est très communément utilisée dans le suivi de la polyarthrite idiopathique et de la méningite répondant aux stéroïdes (SRMA). Des études récentes proposent également la CRP comme outil biologique de suivi lors de bronchopneumopathie infectieuse en association avec le suivi radiographique du thorax. Si lors du diagnostic d’une affection inflammatoire, la CRP ou la SAA d’un individu donné sont dans l’intervalle de référence, leur dosage en suivi peut malgré tout être intéressant pour guider les modulations thérapeutiques éventuelles.
Les PPA sont de plus en plus utilisées comme groupe de marqueurs de l’inflammation, même si leur spécificité demeure faible. La CRP chez le chien et la SAA (et dans une moindre mesure l’AGP) chez le chat sont les PPA les plus exploitées en situation clinique. L’intérêt des PPA réside non seulement dans le diagnostic et le pronostic d’une affection de type inflammatoire, mais aussi dans l’évaluation de l’efficacité du traitement à court et à long terme.
(1) Voir l’article sur “La protéine C-réactive chez le chien : intérêt, utilisation, interprétation” des mêmes auteurs, dans ce numéro.
(2) Voir l’article “La protéine sérique amyloïde A : un marqueur de la réaction inflammatoire aiguë chez le chat” de C. Trumel et coll., dans ce numéro.
Aucun.