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NEUROLOGIE APPLIQUÉE
Dossier
Auteur(s) : Laurent Fuhrer
Fonctions : Clinique vétérinaire de
Saint-Avertin
37550 Saint-Avertin
Le traitement actuel de l’épilepsie idiopathique fait l’objet de recommandations permettant de raréfier, voire de stopper l’apparition de ses manifestations.
Face à un animal présentant ou ayant présenté des épisodes épileptiformes et après s’être assuré qu’il s’agit bien d’épilepsie (ce qui, au-delà du diagnostic, conduit aussi à caractériser la maladie), la mise en place du traitement ne se limite pas à la simple prescription mais obéit à un protocole qui fait maintenant l’objet d’un large consensus. Le ou les principes actifs vont être choisis en fonction de divers critères incluant le type d’épilepsie, l’état physiologique de l’animal et les attentes du propriétaire, tout cela en respectant la cascade vétérinaire. Le suivi, enfin, est indispensable et concerne aussi bien les individus pour lesquels le traitement est jugé satisfaisant que ceux pour lesquels il est insuffisant.
La prise en charge thérapeutique des crises convulsives suit plusieurs modalités, en fonction de la situation et de la présentation clinique :
– lors d’épilepsie idiopathique, la prise en charge thérapeutique s’apparente à celle d’une maladie chronique ;
– lors d’épilepsie secondaire, la prise en charge fait appel à un traitement à la fois étiologique (donc très variable) et symptomatique (figure).
Dans le cadre de cet article, nous nous limiterons à la prise en charge de l’épilepsie idiopathique non compliquée (c’est-à-dire en l’absence de status epilepticus ou de crises subintrantes). Les autres cas de figure pourront faire l’objet de développements ultérieurs.
Au-delà de leur aspect spectaculaire, les crises présentent de nombreux inconvénients pour le chien et le propriétaire (photo).
Le premier objectif du traitement est de limiter les effets délétères sur l’organisme. Ceux-ci peuvent être locaux : perturbations métaboliques, notamment énergétiques, cytotoxicité d’excitation, etc. Une conséquence régulière à court terme est l’apparition d’un œdème cérébral.
Dans un deuxième temps, la survenue de crises répétées ou durables produit des effets particulièrement délétères sur les neurones cérébraux. L’extension ou la multiplication des foyers épileptiques secondaires qui naissent au sein du parenchyme nerveux conduisent alors à une aggravation de la maladie épileptique, qui passe de chronique à évolutive au point d’entraîner parfois des désordres interictaux, notamment des troubles cognitifs.
Les effets sont également systémiques avec des conséquences importantes sur l’homéostasie. L’activité musculaire intense qui accompagne les crises généralisées répétées (salves ou cluster pour les Anglo-Saxons) ou le status epilepticus peuvent provoquer une élévation importante de la température, une hypoglycémie et, dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Pour limiter ces effets, donc parvenir à ce premier objectif, il est convient de réduire à la fois la fréquence des crises, leur intensité et leur durée. Un objectif de zéro crise est souhaitable. Cet objectif n’est pas toujours réaliste et le consensus européen considère comme raisonnable une absence de crise sur une période au moins égale à trois périodes interictales prétraitement, à condition que cette durée soit supérieure à 3 mois (à rapprocher des deux crises en 6 mois comme critère d’initiation du traitement).
La qualité de vie du chien dépend à la fois de la nature des crises, de leurs effets secondaires, et des effets indésirables du traitement. Celle du propriétaire est fortement dépendante de celle du chien en termes de qualité de vie ressentie. La capacité du propriétaire à supporter la persistance de crises occasionnelles doit être considérée.
Au-delà il convient de tenir compte des contraintes liées au traitement : administration quotidienne, contrôles réguliers et coût.
Tous ces aspects doivent être discutés avec le propriétaire avant la mise en place du traitement.
L’un des éléments déterminants est l’initiation du traitement : quand proposer au propriétaire de mettre l’animal sous traitement
En 2015 et en 2016, des conférences de consensus sur le traitement de l’épilepsie ont eu lieu en Europe et aux États-Unis.
La synthèse de ces échanges fait apparaître, en particulier, les éléments communs suivants : un démarrage de traitement précoce qui reste le mot d’ordre car les crises répétées favorisent l’épileptogenèse ; la résistance aux antiépileptiques ; et la comorbidité [1, 10].
La décision de traiter reste cependant multifactorielle et parmi les éléments à prendre en compte, il convient de retenir :
→ Les aspects cliniques :
– un épisode au moins de status epilepticus ;
– la survenue de crises groupées (plusieurs crises sur une période de 24 heures) ;
– une fréquence de crises isolées supérieure à une crise tous les 6 mois ;
– une période postictale “hors normes” ;
– des troubles du comportement associés à la maladie épileptique (agressivité, prostration, troubles cognitifs interictaux).
→ Les facteurs génétiques :
– les prédispositions raciales : berger australien, border collie, berger allemand, labrador, berger belge, etc. ;
– les prédispositions raciales aggravant la morbidité : syndrome brachycéphale (hyperthermie, hypoxie), poil long, sous poil épais (hyperthermie).
→ Les souhaits et les attentes des propriétaires.
Il convient donc de s’assurer de l’entière coopération du propriétaire, pour avoir la meilleure observance possible. Cela implique de s’informer de ses motivations telles la qualité de vie du chien et sa propre qualité de vie, tout en abordant les contraintes d’un tel traitement :
– la difficulté parfois (ou souvent) pour trouver le bon antiépileptique ou la bonne association ainsi que le bon dosage ;
– la nécessité de contrôles réguliers ;
– le coût que représentent le traitement et son suivi.
Si le propriétaire n’est pas prêt, l’observance n’est pas correcte, ce qui entraîne le risque de faire considérer le traitement comme inefficace, avec les conséquences délétères que cela peut présenter.
La recommandation générale est d’initier une monothérapie [1, 10, 11].
Les consensus européens et américains ont établi, sur la base de plusieurs études multicentriques, que les molécules de première intention les plus intéressantes lors d’épilepsie idiopathique caractérisée par des crises généralisées sont le phénobarbital et l’imépitoïne [1, 10].
Quelles que soient les sources, les positions sont nettement moins tranchées dans les autres formes d’épilepsie et c’est là sans doute que l’expérience du praticien intervient. Le choix de l’une ou de l’autre molécule, en première intention, se fait donc en fonction du contexte clinique et épidémiologique.
Le cas du bromure est un peu particulier. Il est réputé moins efficace que les deux précédentes molécules dans les crises généralisées, mais son utilisation en première intention est envisageable dans les autres types de crise ou lors de contre-indication au phénobarbital ou à l’imépitoïne. Pour les deux spécialités commercialisées, l’une est indiquée en traitement de première intention (monothérapie) et l’autre en association.
L’efficacité du traitement ne peut être évaluée qu’après avoir atteint un état stationnaire, pour la molécule utilisée.
Lors du contrôle clinique, il convient de noter :
– la fréquence, le type et la gravité des crises : confrontation aux objectifs ;
– les effets secondaires du traitement ;
– l’apparition de signes de comorbidité, en particulier comportementale.
Quelle que soit la molécule, un bilan biologique (numération et formule sanguines + biochimie) régulier est recommandé. Pour les molécules concernées, il convient d’ajouter une exploration hépatique plus complète, un bilan lipidique (pour évaluer les risques de pancréatite), et un dosage sanguin du principe actif.
Les modalités du suivi biologique peuvent varier en fonction des molécules.
→ Le phénobarbital ayant parfois des effets secondaires marqués, la dose doit être ajustée pour les minimiser. La meilleure façon d’y parvenir est de se fonder sur la concentration sanguine du phénobarbital. Pour une même dose administrée, de grandes variations entre individus sont observées chez le chien.
Le dosage du principe actif dans le sang permet donc d’adapter la dose au métabolisme particulier de l’individu traité. Deux situations peuvent se présenter :
– l’objectif initial n’est pas atteint et le dosage sanguin du principe actif permet de déterminer qu’elle est la marge de manœuvre, à la hausse, avant d’atteindre un seuil potentiellement toxique ;
– l’objectif est atteint mais les effets secondaires sont marqués. Le dosage permet d’évaluer la marge de manœuvre à la baisse, tout en restant au-dessus de la concentration réputée efficace.
La fourchette thérapeutique est bien connue dans l’espèce canine. Des dosages réguliers permettent de suivre les variations de la concentration et d’adapter le traitement à la réponse clinique, tout en évaluant le risque de toxicité.
Ainsi Podell recommande un dosage à 14, 45, 90, 180, 360 jours, puis tous les 6 mois [12]. Le même auteur préconise un contrôle supplémentaire si le chien présente plus de deux épisodes de crises entre deux dosages planifiés. Lorsqu’un état stationnaire est atteint, les concentrations sanguines fluctuent peu au cours de la journée [4] Le moment de la journée auquel le prélèvement sanguin est réalisé n’est donc pas critique.
→ Le même principe peut être appliqué au bromure, tout en tenant compte de sa demi-vie particulièrement longue, ce qui nécessite un délai de 2 à 4 mois avant d’effectuer un dosage après un changement de posologie. Pour les mêmes raisons, nous pouvons considérer qu’aucun moment de la journée n’est privilégié pour effectuer la prise de sang. Certains auteurs recommandent de réaliser le prélèvement le matin à jeun et avant l’administration du médicament, moment où la concentration est sans doute la plus basse sur un cycle de 24 heures [5].
→ Imépitoïne
Les effets secondaires de l’imépitoïne sont limités et bien décrits dans le résumé des caractéristiques du produit (polyphagie, polyurie, hypo- ou hyperactivité, etc.). Ces effets restent la plupart du temps bénins. Dans ces conditions, aucun suivi biologique spécifique du traitement n’est nécessaire.
Elle est justifiée lorsque la concentration sérique est en dessous de la fourchette thérapeutique ou que l’effet souhaité est insuffisant et que la concentration sérique est loin du seuil toxique (tableau 1).
→ Pour le phénobarbital, la nouvelle dose est obtenue en multipliant la dose actuelle par la concentration cible divisée par la concentration mesurée.
→ Pour le bromure, il suffit d’ajouter à la dose actuellement administrée la différence entre la bromémie souhaitée et la bromémie mesurée multipliée par 0,02.
Un nouveau contrôle sanguin est toujours nécessaire pour ces deux principes actifs. Il est à réaliser lorsque l’état stationnaire a été atteint avec la nouvelle dose.
Dans le cas particulier d’une absence de crise avec une concentration sanguine en principe actif inférieure au plancher de la fourchette thérapeutique, c’est la réponse du chien qui fait loi et la dose n’est pas ajustée ou réajustée tant que l’efficacité perdure.
→ Pour l’imépitoïne, il n’existe aucune règle écrite, l’augmentation de la dose se faisant selon l’expérience du praticien. Aller au-delà de la dose maximale de 30 mg/kg figurant dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ne présente aucun intérêt.
En cas d’échec ou d’insuffisance d’efficacité du traitement, la dose est augmentée par paliers, jusqu’au maximum admissible donné par la concentration sanguine (seuil toxique), la tolérance ou l’AMM. Lorsque ce maximum est atteint et que l’objectif ne l’est toujours pas, il convient alors soit de changer de molécule, soit de passer en bithérapie en ajoutant une nouvelle molécule.
Dans certains cas particuliers, le traitement peut être initié d’emblée en bithérapie, notamment lorsque les circonstances font craindre un échec du traitement en monothérapie. Cela se fera en fonction de l’expérience du praticien, mais aussi, de façon plus régulière, chez certaines races comme le berger australien, le border collie, le golden retriever, ainsi que pour certaines lignées/fratries, pour lesquelles le traitement du premier individu ayant déclaré la maladie s’est révélé particulièrement difficile.
Dans la mesure du possible, il est préférable d’ajouter un antiépileptique ayant un autre mode d’action (autre cible) et une autre voie d’élimination. Cette stratégie, bien que préférable, n’est pas toujours possible, que ce soit pour des raisons liées à la tolérance du produit, à l’état physiologique de l’animal, ou tout simplement au coût. Si le nouvel antiépileptique utilise la même voie d’élimination, il convient de diminuer de 10 à 20 % la dose de l’antiépileptique de première intention (tableau 2). Cette correction peut ensuite être adaptée selon le résultat obtenu par l’association.
Il est difficile, à ce stade, de donner des indications très précises car les paramètres de choix d’un antiépileptique sont nombreux. Cela illustre surtout le fait qu’un traitement antiépileptique est extrêmement individualisé, et cet aspect doit être clairement exposé au propriétaire.
Historiquement, le traitement de référence en bithérapie était constitué par l’association phénobarbital-bromure. Cette association était réputée améliorer l’efficacité du traitement dans les cas d’épilepsie idiopathique réfractaires au phénobarbital seul [13, 15]. L’efficacité maximale était obtenue dans les cas d’épilepsie généralisée.
La commercialisation récente de l’imépitoïne a apporté de nouveaux éléments, tout en soulevant quelques questions.
En tenant compte de ces éléments, il est possible de s’orienter dans un premier temps vers une association phénobarbital-bromure ou imépitoïne-bromure. Ces aspects sont cités dans le consensus du Groupe d’études en neurologie (GEN) [2].
L’association phénobarbital-imépitoïne a fait l’objet de peu de publications. Ces deux produits agissent sur le même récepteur (GABA), mais sur des sites différents. Ce mode d’action proche n’incite pas à les associer en première intention en bithérapie. Cet argument purement pharmacologique doit comme d’habitude être confronté à la clinique. Deux études récentes portent sur l’association phénobarbital-imépitoïne. L’une d’elle envisage deux cas de figure : un traitement initial par l’une ou l’autre molécule et un ajout de l’autre en cas d’insuffisance d’efficacité [8]. L’étude est difficile à lire car il y a des cas d’association au lévétiracétam. Les auteurs concluent cependant à un intérêt de cette association.
L’autre étude porte sur l’intérêt de l’association imépitoïne/phénobarbital et imépitoïne/bromure, mise en place après un traitement à l’imépitoïne seule, jugé inefficace malgré une administration à la dose maximale recommandée [14]. Dans les deux cas, l’association permet une réduction du nombre de crises mensuelles et du nombre de jours de crises par mois.
La polythérapie peut être envisagée lorsque l’objectif n’est pas atteint avec la bithérapie. Les modalités sont les mêmes que pour passer de mono- en bithérapie. L’exercice n’est jamais facile, car au-delà d’une association de deux molécules, aucune règle n’existe permettant de prévoir quelles sont les suites en termes de tolérance et d’efficacité. Les publications font surtout intervenir des expériences d’auteurs. Il est en effet très difficile de monter des études expérimentales qui garantissent le recrutement d’individus comparables.
Il convient donc de retenir que :
– compte tenu de ce qui vient d’être dit précédemment, la polythérapie peut être envisagée en utilisant les trois molécules à usage vétérinaire, mais ce cas de figure n’est pas encore correctement documenté ;
– lors de bithérapie initiée avec deux des trois molécules à usage vétérinaire, le passage en polythérapie peut faire appel au lévétiracétam (cas le plus étudié) ou au zonisamide [6] ;
– le cas de la gabapentine est un peu particulier. Plusieurs études ont montré son intérêt en association avec le phénobarbital, voire, en cas d’épilepsie réfractaire, avec une bithérapie phénobarbital/bromure [3, 7, 9]. À la différence de ce qui se passe chez l’homme, l’élimination n’est pas uniquement urinaire et la gabapentine est en partie métabolisée dans le foie avant d’être excrétée dans les urines.
Le recours à la polythérapie reste peu fréquent et, en pratique, elle concerne souvent les mêmes races réputées pour développer une épilepsie difficile à contrôler : les border collie, berger australien, golden retriever, les chiens molossoïdes, etc.
– enfin, la polythérapie peut aussi être envisagée de façon transitoire, notamment à la suite d’un status epilepticus suivi d’une période postictale particulièrement sévère. Cet épisode peut justifier éventuellement la mise en place d’une bithérapie, mais l’état du chien ou l’intolérance à une forte dose peut ne pas être compatible avec l’administration d’une dose de charge. Dans ce cas, l’adjonction transitoire d’une molécule à demi-vie courte comme le lévétiracétam est envisageable.
Un autre exemple de polythérapie transitoire concerne la période de transition parfois nécessaire lorsqu’une intolérance ou une contre-indication apparaît concernant l’un des produits déjà utilisés.
Il reprend les mêmes principes que le suivi en monothérapie. Cela concerne à la fois les dosages sanguins pour les molécules concernées, la surveillance des effets secondaires et l’identification d’éventuelles synergies et d’interactions. Dans le cas de l’association phénobarbital-bromure, par exemple, le risque de pancréatite est augmenté. Il convient donc d’adapter le suivi biologique en y incluant systématiquement le dosage de triglycérides et de cholestérol.
Les concentrations sanguines de médicaments à usage humain ne sont pas dosées chez le chien.
Le traitement et le suivi de l’épilepsie idiopathique ne doivent plus effrayer car des outils efficaces sont disponibles. L’efficacité est mesurée par la réalisation des objectifs prédéfinis, ce qui nécessite un accord et une implication particulière du propriétaire. Le caractère apparemment réfractaire d’une épilepsie doit conduire dans un premier temps à la réévaluation de la pertinence du diagnostic. Nous touchons là à un facteur limitant en médecine vétérinaire car les moyens de diagnostic direct sont coûteux et pas toujours disponibles géographiquement.
L’auteur a travaillé au sein d’un groupe d’experts consulté par les laboratoires Boehringer Ingelheim et TVM.
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