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THÉRAPEUTIQUE CANINE ET FÉLINE
Dossier
Auteur(s) : Florence Buronfosse-Roque*, Fanny Bellebeau-Barbier**, Xavier Pineau***, Stéphane Queffélec****
Fonctions :
*Centre de pharmacovigilance
vétérinaire de Lyon, VetAgro Sup,
1, avenue Bourgelat, 69280 Marcy-l’Étoile
Bien connaître les propriétés de chaque antiparasitaire externe permet au praticien d’adapter son traitement de façon individuelle.
Depuis des années, la lutte contre les parasites externes chez les animaux de compagnie est devenue une règle. De nombreuses spécialités pharmaceutiques ont été mises sur le marché, avec des molécules anciennes (organophosphorés, carbamates, pyréthrinoïdes, etc.) ou beaucoup plus récentes (oxadiazines ou isoxazolines, par exemple). Des associations de substances actives ont été testées et commercialisées, pour augmenter l’efficacité antiparasitaire, la durée d’action ou le spectre d’activité. Parallèlement, de nombreuses formes pharmaceutiques ont vu le jour, pour répondre aux besoins des propriétaires et faciliter l’utilisation des médicaments (poudre, shampooing, solution pour pulvérisation, spot-on, comprimé, solution injectable, collier, etc.).
Le vétérinaire praticien choisit souvent de prescrire un nombre restreint de spécialités pharmaceutiques, dont il maîtrise l’usage, les effets thérapeutiques et indésirables les plus courants.
Cependant, lorsqu’il désire utiliser des spécialités différentes ou qu’il est amené à prendre en charge des animaux qui ont reçu des médicaments habituellement non prescrits, il peut lui être utile d’avoir une vue d’ensemble des substances actives contenues dans les produits disponibles.
Les données accessibles pour chaque spécialité pharmaceutique et chaque substance active sont hétérogènes et varient selon leur ancienneté. Pour les molécules récentes, les données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques sont diverses et étayées, alors que, pour les molécules anciennes, les données de terrain sont nombreuses mais empiriques.
L’objectif de cet article est d’envisager les données disponibles pour chaque substance active, sur les plans pharmacologique et toxicologique(1).
Les substances actives présentes dans les spécialités antiparasitaires se répartissent en 11 familles (tableau 1). Chacune de ces substances est déclinée en une ou plusieurs spécialités pharmaceutiques (par exemple, 229 spécialités contiennent du fipronil, seul ou en association)(2).
Chez les mammifères, les différentes familles agissent selon cinq types de mécanismes.
Il résulte de ces différents modes d’action que les principaux troubles attendus lors d’intoxication par ces substances actives sont de type nerveux, éventuellement associés à des troubles digestifs.
Les études toxicologiques menées avant la mise sur le marché ou les accidents survenus sur le terrain après commercialisation permettent de mieux cerner les potentialités toxiques des substances actives, suivant les voies d’exposition, ainsi que les marges thérapeutiques des spécialités pharmaceutiques (tableaux complémentaires 2 à 6 sur www.lepointveterinaire.fr).
Cette toxicité varie en fonction de la voie d’administration, mais aussi des excipients et des associations (photo 1). Lorsque des études ont été menées avant la mise sur le marché des médicaments, leurs résultats figurent dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des spécialités commercialisées.
Cependant, indépendamment de ces effets attendus, des signes digestifs peuvent aussi être dus à l’ingestion d’un antiparasitaire non destiné à être administré par voie orale :
- les excipients des spot-on ou des sprays sont à l’origine d’une salivation et éventuellement de vomissements ;
- la gêne mécanique et l’irritation liée à l’ingestion d’un collier peuvent induire des vomissements, des diarrhées, des coliques, etc.
Les données publiées et de terrain ont permis de faire ressortir des sensibilités particulières de tel ou tel groupe d’individus.
La molécule la plus emblématique de ces particularités d’espèce est la perméthrine, qui provoque chez le chat des signes nerveux, parfois sévères, lors d’application directe notamment de spot-on, mais parfois simplement par contact avec un chien traité. Les autres composés de la même famille ne présentent pas le même risque toxique pour les chats, permettant ainsi l’usage dans cette espèce de spécialités pharmaceutiques contenant de la bioalléthrine, de la tétraméthrine ou de la fluméthrine.
Le lapin présente une sensibilité particulière aux phénylpyrazolés, qui a conduit à contre-indiquer l’usage de fipronil et de pyriprole dans cette espèce.
L’amitraz est mal toléré par le chat et le lapin. L’imidaclopride présente une toxicité accrue pour les oiseaux et en particulier pour les canaris [1, 2, 4, 8, 11, 16].
Chez les chiens porteurs de la mutation MDR1, la glycoprotéine P permettant d’expulser les molécules toxiques hors du système nerveux central n’est pas fonctionnelle. Ces chiens sont donc nettement plus sensibles aux effets de certaines substances actives comme l’ivermectine. Or d’autres lactones macrocycliques sont contenues dans des spécialités pharmaceutiques antiparasitaires comme l’éprinomectine (pas de spécialité destinée au chien), la moxidectine, la sélamectine et la milbémycine oxime. Les données expérimentales montrent que ces molécules sont bien tolérées par voie cutanée. Néanmoins, l’administration orale de spot-on à base de moxidectine à 0,4 fois la dose thérapeutique est à l’origine de signes graves, voire mortels : toutes les précautions doivent donc être prises pour éviter l’ingestion accidentelle de ce produit par un chien possiblement porteur de la mutation [1, 2, 14].
Pour des molécules récentes comme les isoxazolines, des tests ont été réalisés, révélant l’absence d’impact chez les chiens mutants MDR1 à dose thérapeutique.
Une solution à base d’amitraz est contre-indiquée chez le chihuahua. Dans un article consacré à l’étude de la toxicité de l’amitraz chez le chat, l’auteur cite un rapport non publié mentionnant des mortalités survenues chez des chihuahuas après un traitement à l’amitraz à la concentration de 0,05 % (dont la cause n’avait pas été élucidée). Aucune autre publication ne permet d’étayer cette sensibilité particulière. L’amitraz reste cependant contre-indiqué dans cette race [8].
En raison de ses propriétés hyperglycémiantes, l’amitraz ne doit pas être utilisé chez les animaux diabétiques. Pour la même raison, des précautions doivent être prises pour éviter le contact après traitement avec les personnes diabétiques et/ou sous traitement hypotenseur, l’amitraz induisant aussi une hypotension [1, 2].
Certaines substances actives sont aussi plus toxiques chez les animaux très jeunes. Elles sont donc contre-indiquées chez les jeunes de moins de 14 semaines (ou 3 mois), comme le spinosad ou l’amitraz.
Les chiens porteurs de microfilaires traités avec les lactones macrocycliques et plus particulièrement avec de la milbémycine oxime peuvent présenter des troubles liés à la destruction des filaires (dyspnée, vomissements, léthargie, pâleur).
La maîtrise du parasitisme externe en élevage implique l’utilisation de substances actives qui n’influent pas sur la reproduction. Les données concernant une repro-toxicité ou une fœto-toxicité, lorsqu’elles existent, sont rapportées dans le RCP. Elles ne sont pas toujours disponibles, surtout concernant les spécialités pharmaceutiques anciennes depuis longtemps sur le marché. Pour une composition analogue, les recommandations du RCP ne sont pas identiques selon les formes pharmaceutiques (spray ou spot-on) ou les noms déposés, comme pour les antiparasitaires à base de fipronil (tableau 7) [1, 2].
Comme pour la toxicité, l’absorption des produits dépend de la voie d’administration et du véhicule. Cependant, une application cutanée d’un antiparasitaire externe conduit régulièrement à une ingestion par léchage, surtout chez le chat. Ainsi, la mention fréquemment présente sur les notices des médicaments, selon laquelle « il est important de veiller à appliquer le produit sur une zone où l’animal ne peut pas se lécher et de veiller à ce que les animaux ne se lèchent pas entre eux après traitement », est souvent illusoire (photo 2). De plus, elle ne mentionne pas le temps de séparation nécessaire des animaux. Enfin, les accidents sont fréquents : ingestion des colliers par des chiens, administration orale de la pipette de spot-on, etc.
Dans la plupart des cas, l’absorption est bien meilleure et plus rapide par voie orale que par voie cutanée.
→ Ainsi, les pyréthrinoïdes sont plus facilement absorbés par voie orale que par voie cutanée, un métabolisme intradermique diminuant la disponibilité de la substance active et conduisant à un passage percutané faible pour l’ensemble des molécules actives. Les pics plasmatiques après absorption orale ne sont généralement pas disponibles chez les chiens, mais sont de l’ordre de 2 à 4 heures chez le rat, suivant les molécules.
De même pour l’amitraz, l’absorption est rapide et bonne par voie orale, avec un pic plasmatique atteint entre 90 minutes et 5 heures, et ce malgré une partielle dégradation dans l’estomac. A contrario, l’absorption après application en spot-on est faible : à dose thérapeutique, l’amitraz n’est habituellement pas détectable dans le sang.
→ Les inhibiteurs des cholinestérases sont en principe absorbés, par voie aussi bien cutanée que digestive, mais le passage percutané n’a pas été quantifié pour ces molécules contenues dans des spécialités pharmaceutiques anciennes.
→ Les analogues de l’hormone juvénile sont rapidement absorbés par voie digestive, mais peu par voie cutanée.
→ L’indoxacarbe, lui aussi, possède une absorption cutanée faible, mais non négligeable (19 % chez le chien, 34 % chez le chat), alors que, lors d’absorption orale, la biodisponibilité est de 85 % chez le chien et de 82 % chez le chat.
→ Les néonicotinoïdes comme l’imidaclopride et le dinotéfurane ont une très faible absorption cutanée, qui reste transitoire, alors que l’absorption digestive est très bonne (aucune donnée n’est disponible chez le chien ou le chat, mais, chez le rat, la biodisponibilité par voie orale est supérieure à 90 %).
→ Les lactones macrocycliques sont bien absorbées par voie orale, mais variablement par voie cutanée : ainsi 5 % de la sélamectine administrée en spot-on est disponible chez le chien, contre environ 70 % chez le chat, tandis que, par voie orale, 100 % sont absorbés chez le chat et 62 % chez le chien [1, 2, 5, 10, 13, 15, 16].
L’absorption orale de ces spécialités a été étudiée et est mentionnée dans le RCP. La biodisponibilité varie d’une espèce à l’autre (dans le cas du spinosad, elle est d’environ 70 % chez le chien, avec un pic entre 2 et 4 heures, et de presque 100 % chez le chat, mais avec un pic entre 4 et 12 heures) ou est influencée par la prise concomitante de nourriture (absorption augmentée du spinosad, du fluralaner ou du lufénuron lors d’administration pendant un repas).
Dans une même famille, les biodisponibilités orales peuvent être très variables : celle de l’afoxolaner chez le chien est de 74 %, mais elle n’est que de 27 % pour le fluralaner [1, 2, 5, 10, 13, 15, 16].
La plupart des substances actives absorbées sont métabolisées par le foie, selon différentes voies métaboliques (hydrolyse, hydroxylation, conjugaison, etc.).
→ Certaines, comme la perméthrine, ont un métabolisme complexe au niveau du foie (mais aussi du rein et accessoirement du système nerveux) avec une intervention des estérases et des oxydases, suivie d’une hydroxylation et d’une conjugaison avec des glucuronides et des sulfates. Ce métabolisme expliquerait en partie la sensibilité du chat.
→ Le diazinon, quant à lui, subit une oxydation par les enzymes microsomiales hépatiques à l’origine de métabolites inhibant les cholinestérases.
→ Enfin, la fluméthrine, l’éprinomectine et le lufénuron ne sont pas (ou très peu) métabolisés et sont éliminés en l’état dans les fèces [1, 2, 4, 6, 11, 16].
L’élimination des substances actives s’effectue par voie urinaire (néonicotinoïdes, propoxur, amitraz, perméthrine) ou fécale (indoxacarbe, fluralaner, sarolaner, spinosad, lufénuron, pyriproxyfène, éprinomectine, moxidectine, sélamectine, fluméthrine), ou bien elle est mixte (diazinon, bioalléthrine, pyriprole, milbémycine oxime).
Des molécules d’une même famille, par exemple les pyréthrinoïdes, ne sont pas nécessairement métabolisées de la même façon et ne s’éliminent pas toujours par les mêmes voies [1, 2, 4, 6, 11, 16].
Il est d’abord recommandé de ne pas associer deux substances actives avec le même mode d’action afin de ne pas augmenter le risque toxique. Cela concerne à la fois les combinaisons de plusieurs antiparasitaires (par exemple plusieurs pyréthrinoïdes), mais aussi l’association entre l’amitraz et les anesthésiques α2-agonistes adrénergiques. Ce risque a cependant pu être écarté dans le cas d’une coadministration d’indoxacarbe et d’un collier à base de deltaméthrine (4 %), qui ont pourtant le même mode d’action.
Concernant les autres éventuelles interactions, peu de données sont disponibles. La seule contre-indication documentée concerne l’association du spinosad à l’ivermectine. Le spinosad potentialise l’absorption de l’ivermectine, donc le risque d’apparition de troubles nerveux. En revanche, cette interaction n’a pas été mise en évidence avec d’autres lactones macrocycliques, en particulier la milbémycine oxime chez le chien (pas d’informations disponibles chez le chat) [1, 2, 9, 14].
Les accidents avec les antiparasitaires externes surviennent lors de surdosages, d’ingestions accidentelles de formulations pour usage cutané, d’associations inappropriées conduisant à un surdosage ou encore de traitement d’une espèce non prévue dans le RCP et plus sensible que l’espèce de destination.
La prise en charge de ces intoxications comprend, dans tous les cas, deux traitements (éliminatoire et symptomatique), les traitements spécifiques étant réservés à quelques rares familles (inhibiteurs des cholinestérases et des formamidines) (tableau 8) [3, 4, 11, 13, 16].
→ Le lavage avec un détergent doux (liquide vaisselle), du savon ou un shampooing doit être répété jusqu’à disparition de l’odeur du produit ou de l’aspect huileux ou visqueux du pelage, et suivi d’un rinçage à l’eau claire (photo 3).
→ La tonte peut être envisagée, mais elle ne doit pas faire négliger le lavage.
La décontamination peut être réalisée avec une administration de charbon végétal activé, de smectite, éventuellement d’huile de paraffine. L’induction de vomissements peut être intéressante pour l’évacuation d’un collier ou d’une grande quantité de comprimés ingérés, mais elle est peu pertinente dans les autres cas.
Tous les composés présents dans les antiparasitaires sont lipophiles (LogP [coefficient de partage octanol/eau] allant de 1,56 pour le propoxur à 6,1 pour la perméthrine), sauf les néonicotinoïdes (LogP allant de - 0,66 pour le dinotéfurane à 0,57 pour l’imidaclopride). Dans le cas des composés lipophiles, la mise en place d’une fluidothérapie n’influe pas sur la vitesse d’élimination des antiparasitaires externes, même si elle reste utile pour la réhydratation et le maintien d’une voie veineuse. En théorie, l’utilisation d’émulsions lipidiques intraveineuses (ELI) devrait permettre une élimination plus rapide de l’ensemble des antiparasitaires externes, sauf pour les néonicotinoïdes. Cependant, l’efficacité de cette mesure n’a été montrée que lors d’intoxication par les pyréthrinoïdes et les lactones macrocycliques.
→ Les troubles digestifs doivent être pris en charge pour prévenir les désordres hydroélectrolytiques (antivomitifs, antidiarrhéiques, etc.).
→ Les troubles nerveux en hyper nécessitent l’utilisation d’anticonvulsivants, notamment lors de l’apparition de crises convulsives violentes et répétées, susceptibles d’induire des lésions cérébrales (œdème cérébral, lésions d’anoxie, microhémorragies, etc.). Anesthésiques et anticonvulsivants (diazépam et médétomidine surtout) peuvent être utilisés seuls ou en association. La présence de troubles nerveux de faible intensité (tremblements, trémulations, etc.) doit conduire à une évaluation bénéfices/risques avant l’administration d’anesthésiques ou d’anticonvulsivants.
Les informations pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles sur les spécialités pharmaceutiques antiparasitaires récentes et leurs substances actives sont de plus en plus complètes. Elles proviennent d’études réalisées avant leur mise sur le marché et permettent un meilleur usage des médicaments par les vétérinaires praticiens, ainsi qu’une prise en charge plus adaptée lors d’intoxication. Cependant, l’observation des effets survenus sur le terrain après la mise sur le marché est irremplaçable : la pharmacovigilance est la seule opportunité de connaître le médicament “en situation”. C’est ainsi qu’ont été découvertes par le passé des sensibilités d’espèce (pyréthrinoïde et chat) ou de race (ivermectine et colley), ou, plus récemment, des interactions (spinosad et ivermectine).
(1) Les résumés des caractéristiques du produit (RCP) ou les rapports d’évaluation des médicaments consultés pour la rédaction de cet article sont consultables sur les sites Internet de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) et de l’European Medicine Agency (EMA) [1, 2].
(2) Voir le tableau 1 de l’article « Antiparasitaires externes chez le chien et le chat : importance des bonnes pratiques d’usage » de J. Bietrix, dans ce numéro.
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