Étude rétrospective des effets indésirables graves des anti­parasitaires externes

Les antiparasitaires externes (APE) sont principalement utilisés chez les carnivores domestiques dans la lutte contre les puces et les tiques. Une trentaine de combinaisons différentes de principes actifs sont disponibles sur le marché vétérinaire (^{tableau 1}).

Bien décrits dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP), les effets indésirables liés à l’utilisation d’APE sont majoritairement bénins. Ils sont :

- locaux au point d’application avec des érythèmes, dépilations et décolorations (^{photo 1}) ;

- digestifs (hypersalivations, vomissements) ;

- nerveux (tremblements musculaires).

Parfois les réactions indésirables peuvent mettre la vie de l’animal en péril. Les déclarations d’effets indésirables graves représentent en France 11,7 % des déclarations totales liées aux APE (encadré 1).

Les objectifs de cette étude rétrospective sont d’évaluer l’innocuité de l’arsenal thérapeutique disponible sur le marché vétérinaire, en ciblant uniquement les effets indésirables graves (EIG) de ces différentes familles d’APE, et en comparant les formes pharmaceutiques, qui représentent souvent un critère de choix du médicament pour le propriétaire.

Cette étude est limitée aux déclarations spontanées d’EIG survenus chez le chien et le chat après l’administration d’un APE dans le cadre d’une utilisation thérapeutique normale (exclusion des erreurs de voie d’administration, des ingestions accidentelles, des utilisations dans une espèce non autorisée) (encadré 2).

1 Matériel et méthodes

Entre le 1^er janvier 2011 et le 31 décembre 2015, 6 466 déclarations d’effets indésirables chez le chien ou le chat relatives à l’utilisation d’un APE ayant au moins une indication contre les puces ou les tiques ont été reçues par l’Agence nationale du médicament vétérinaire (ANMV). Parmi ces déclarations, certaines ont été écartées, celles :

- correspondant à des cas considérés comme non graves (75,15 %) ;

- relevant d’un manque d’efficacité ;

- émises dans le cadre d’essais cliniques ;

- dues à une utilisation accidentelle (exemple : perméthrine chez le chat, surdosage massif par erreur de présentation) ;

- pour lesquelles la relation de causalité a été exclue (imputation N-improbable selon la classification ABON) (encadré 3).

Au final, 754 (11,66 %) déclarations enregistrées sur cette période ont été retenues pour l’analyse, 406 d’entre elles concernent l’espèce féline et 348 l’espèce canine.

L’estimation du nombre d’animaux traités pendant cette période avec chaque principe actif a été fournie par les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) respectifs sur la base de leurs chiffres de vente pour les différentes présentations de chaque médicament. Pour les traitements vendus en doses individuelles, chacune équivalait à un traitement, donc à un animal traité. Pour les traitements à répartir selon le poids, un conditionnement (bouteille de shampooing, aérosol, etc.) était considéré comme équivalent à un animal traité.

Pour l’analyse, les APE ont été classés en deux groupes (ectoparasiticides simples et endectoparasiticides) et deux sous-groupes selon leur principe actif et leur spectre d’activité (encadré 4). Afin de faciliter les comparaisons, les familles pharmacologiques ont été rassemblées selon leur mode d’administration (^{photo 2}).

Les ectoparasiticides peuvent ainsi être divisés en deux classes : topique (groupe I-A) ou systémique (groupe I-B)⁽¹⁾.

Les endectoparasiticides étudiés présentent une action antiparasitaire interne en plus de l’action antiparasitaire externe, et contiennent tous des lactones macrocycliques, en combinaison ou non.

Les tests statistiques utilisés pour analyser une possible association entre une manifestation clinique (ou un signe clinique) et les APE (ou l’un de leurs groupes) ont été ceux habituellement recommandés en Europe pour la détection de signal en pharmacovigilance, à savoir le Proportional Reporting Ratio (PRR) et le Chi² [³, ⁴].

2 Résultats

Répartition des cas graves

Dans les 754 déclarations analysées, 840 animaux (360 chiens, 480 chats) ont présenté un EIG, une même déclaration pouvant rapporter des effets similaires survenant chez plusieurs animaux d’un même foyer traités en même temps avec un même produit. Sur ces 840 animaux, 303 d’entre eux (109 chiens, 194 chats) sont morts (36,07 %). Ils constituent une proportion importante des déclarations graves et les pourcentages de mortalité sont significativement plus élevés avec les médicaments des groupes I-B et II qu’avec ceux du groupe I-A (^{tableaux 2} et ³) [⁵].

Répartition des imputations

Les cas où un rôle du médicament a été considéré comme “probable” (A) ou “possible” (B) représentent environ 30 % des déclarations d’EIG du groupe II et 40 % des déclarations d’EIG du groupe I. Pour la mortalité, les taux sont plus faibles (22 % et 17 % pour le chat respectivement avec les groupes I et II, 15 % et 8 % pour le chien respectivement avec les groupes I et II). C’est relativement peu, comparé aux 70 % d’imputations A et B retenues pour l’ensemble des déclarations d’effets indésirables des APE (cas graves et non graves) reçues sur la même période. Ce constat est toutefois logique car les effets indésirables connus et attendus (donc imputés avec une plus grande certitude) pour les APE sont majoritairement des effets non graves. A contrario, dans les cas graves, il n’est pas toujours évident de déterminer avec certitude le rôle de l’APE dans la survenue d’une crise convulsive ou a fortiori d’une mort, d’autant plus que l’anamnèse des cas est rarement complète : cela conduit généralement à des imputations d’EIG O ou O1 plutôt que A ou B.

Incidence des effets indésirables graves

L’incidence moyenne des EIG (rapport entre le nombre d’animaux ayant présenté un EIG et le nombre d’animaux traités sur la période considérée) tous APE confondus est de 1 sur 250 000 animaux traités, et celle des morts est de 1 animal sur 650 000 traités, fréquences toutes deux considérées comme très rares. Aucune différence d’incidence entre le chien et le chat n’a été observée.

Cette incidence varie selon le médicament de moins de 1 animal sur 10 000 à 1 animal sur 100 000, voire 1 sur 1 000 000. Seuls des médicaments à base de tétraméthrine, dans le cadre de leur utilisation chez le chat et dont la forme pharmaceutique ne permet pas l’administration d’une dose précise (aérosol, shampooing) sont au seuil d’EIG rares (1 animal sur 16 000).

Délai d’apparition des effets indésirables graves

Le délai d’apparition de l’EIG a été renseigné dans 698déclarations. Parmi celles-ci, l’effet s’est déclaré dans les 24 heures suivant l’administration de l’APE pour 530 animaux (76 % des EIG) et entre 24 et 48 heures pour 168 animaux (6 %). Aucune différence n’a été observée entre les différents groupes d’APE.

Âge et race des animaux

→ L’âge des animaux était renseigné dans 690 déclarations. Dans 22,7 % des cas, l’animal était âgé de moins de 1 an et dans 17,9 %, il avait 10 ans ou plus. La répartition en fonction des âges selon les groupes est globalement similaire entre les chiens et les chats dans le groupe I, tandis que pour le groupe II une surreprésentation des animaux âgés de 2 mois à moins de 1 an est observée avec 52 % des déclarations chez le chien et 34 % chez le chat (^{tableau 4}).

→ Dans la classe II, quelques cas d’EIG sont décrits chez des chiens appartenant à des races porteuses de la mutation MDR1 et au statut non rapporté.

Principaux effets

→ Le profil clinique global observé dans cette étude est conforme au profil pharmaco-toxicologique connu des APE externes, avec principalement des effets indésirables systémiques et neurologiques (^{tableau 5}).

→ Les effets indésirables digestifs sont bien connus par de très nombreuses autres classes thérapeutiques, et si les vomissements et diarrhées sont le plus souvent des symptômes non graves, ils peuvent être inclus dans des tableaux cliniques graves.

Influence de la forme pharmaceutique

→ De nombreux modes d’administration sont proposés pour les différents APE : colliers, spot-on, sprays, shampooing, comprimés, formes injectables. Ils permettent de prendre en compte les préférences du propriétaire selon le besoin de l’animal, et d’assurer ainsi une meilleure observance de la prophylaxie.

→ Les produits qui ne sont pas vendus en présentation unidose, tels que les poudres, sprays, aérosols et shampooings ont montré des incidences élevées d’EIG chez le chat comparés aux autres formes pharmaceutiques. Bien qu’ils soient peu vendus (4 % des ventes totales), ils font l’objet de beaucoup de déclarations (9,5 % des EIG). Avec ces formes pharmaceutiques, le surdosage chez les chats est un risque réel en raison de leur faible poids, ce qui participe probablement à cette forte prévalence. De plus, ces traitements sont difficiles à appliquer correctement et ont, de plus, souvent une rémanence courte, ce qui nécessite des applications fréquentes.

→ De façon anecdotique, les formes injectables pourraient, comme toute injection chez le chat, induire un fibrosarcome [²]. Quelques cas ont été déclarés après une utilisation régulière d’APE injectable chez des animaux qui n’étaient plus vaccinés depuis plusieurs années.

Influence du principe actif

Certains principes actifs ou en association semblent être à l’origine de plus d’EIG que d’autres (^{tableaux 6} et ⁷).

→ L’indoxacarbe est l’un des principes actifs ayant la plus forte incidence d’EIG chez le chat. Pourtant le produit est une pro-drogue qui nécessite une bioactivation par les enzymes de l’insecte pour déclencher ses effets pharmacodynamiques. Une meilleure innocuité pourrait donc être attendue chez l’animal. Toutefois, une confusion par le propriétaire entre les noms des spécialités contenant de l’indoxacarbe (Activyl Tick Plus Spot-on pour Chien(r), contenant de la perméthrine, et l’Activyl Spot-on pour Chat(r)) pourrait être à l’origine d’un biais expliquant au moins en partie cette forte incidence attribuée à l’indoxacarbe. Les symptômes déclarés, notamment nerveux, tels qu’une paralysie, une amaurose ou une surdité, sont inquiétants pour le propriétaire, mais peu de morts sont rapportés avec ce produit. L’examen plus précis des déclarations liées à cette substance révèle de très nombreux cas de léchage postapplication (voire pendant l’application).

→ Les principes actifs présents dans les comprimés entraînent des incidences plus élevées d’EIG pouvant se conclure par la mort. Des insuffisances rénales sont parfois rapportées lors de mortalité, mais il s’agit souvent d’animaux de plus de 10 ans et il est ainsi difficile dans ces cas de savoir si le médicament a participé à la défaillance organique ou si l’insuffisance rénale était sous-jacente. Le fluralaner ou l’afoxolaner seraient ainsi à l’origine de quelques morts déclarés, principalement chez des animaux en mauvaise santé. De façon similaire, des cardiomyopathies hypertrophiques ont été observées à l’autopsie chez certains chats dont la mort était potentiellement liée à l’utilisation de spinosad. Chez le chien, le spinosad présente une toxicité lorsqu’il est associé à l’ivermectine. Bien que cette interaction soit signalée dans le RCP, ce cas de figure se retrouve toutefois une demi-douzaine de fois dans les déclarations de cas graves.

→ Enfin, la tétraméthrine, présente depuis longtemps sur le marché, a également des incidences plus élevées d’EIG, notamment chez le chat. C’est une pyréthroïde synthétique tout comme la perméthrine dont la toxicité chez le chat est bien connue [¹]. Une sensibilité accrue des félidés à toute cette famille d’APE pourrait expliquer le fait que le chat montre bien plus de réactions indésirables que le chien avec ces médicaments.

3 Discussion

→ Bien qu’ayant porté sur une période de 5 années afin de confronter les nouvelles spécialités aux anciennes, ce type d’étude rétrospective souffre inévitablement d’un certain nombre de biais ou de limites dont il convient d’avoir conscience lors de l’interprétation des résultats. En effet, comme les cas proviennent de remontées spontanées de terrain, il est généralement admis que les vétérinaires déclarent plus volontiers les effets indésirables des produits récents que ceux des produits anciens, mieux connus. De la même façon, les EIG sont davantage déclarés spontanément que les cas non graves ou attendus. Ainsi, toute comparaison des différents APE doit être effectuée avec prudence, d’autant plus qu’un lien de causalité relativement fort (imputations A et B) n’est établi que dans moins de 40 % des cas graves, les informations présentes dans les déclarations ne permettant pas le plus souvent de déterminer un rôle évident du médicament [⁵].

→ En moyenne, les EIG des APE ne concernent que 1 animal sur 250 000 traités, et les cas de mort 1 animal sur 650 000. C’est peu et très rare. Si ces effets sont toutefois rapportés en nombre assez important en comparaison aux déclarations concernant l’ensemble des médicaments, c’est principalement en raison de la forte exposition des animaux domestiques aux APE : 195 millions de doses vendues entre 2011 et 2015.

→ Les données disponibles ne permettent pas de mettre en évidence une influence de l’âge. Il semble toutefois y avoir plus de cas chez les jeunes dans le groupe II, ce qui pourrait indiquer que les jeunes animaux seraient plus sensibles aux endectocides. Mais l’hypothèse qu’ils sont plus fréquemment traités conjointement contre les parasites internes et externes que les animaux adultes, en raison de leur âge, semble plus plausible.

→ Sur la période étudiée, le nombre total de déclarations d’EIG liées aux APE est passé de 40 déclarations en 2011 à 232 en 2015. Ce phénomène régulier semble avant tout être lié à l’augmentation globale des ventes de ces produits. Au cours de la période d’étude, le nombre moyen de traitements par an et par animal a augmenté aussi bien chez le chien (2,78 en 2011 contre 2,95 en 2015) que chez le chat (1,13 en 2011 contre 1,48 en 2015). Les propriétaires sont ainsi de plus en plus mobilisés pour traiter leurs animaux. Les spécialités qui se sont développées sous forme de comprimés, sur la période étudiée, ont également conquis de nouveaux propriétaires, alors que les ventes de spot-on ont parallèlement un peu reculé. La diversité des présentations, formes pharmaceutiques et spectre d’activité, a pu également fidéliser les clients aux médicaments qui leur paraissent les plus adaptés à leur besoin et à celui de leur animal. Il convient aussi de tenir compte des actions de promotion de la pharmacovigilance qui ont également été menées et qui se traduisent par une augmentation générale du nombre des déclarations, tous médicaments confondus (environ 12 % par an sur la période). Il est vraisemblable que les déclarations concernant les APE ont suivi la même tendance.

→ L’ingestion par léchage est un risque inhérent à l’utilisation de tout spot-on, mais il peut être judicieux de rappeler aux propriétaires, notamment quand le produit est délivré dans une structure vétérinaire, de séparer les animaux le temps de la diffusion du principe actif et de les surveiller pendant 24 heures (délai classique d’apparition des réactions).

Conclusion

→ Même si les APE sont des produits sûrs et très utilisés ce qui les banalise, ils demeurent néanmoins des médicaments vétérinaires à part entière et ne sont pas anodins. Un EIG est rapporté chez 1 animal sur 250 000 traités, dont 1 mort sur 650 000 (0,0000015 %). Ces produits, en particulier ceux à voie d’administration systémique et à longue rémanence, doivent être prescrits idéalement après un examen clinique complet car des animaux souffrant d’une affection sous-jacente pourraient y être plus sensibles (^{photo 3}). La sous-déclaration générale des effets indésirables et la disponibilité récente des APE font que les données disponibles sur ces médicaments sont insuffisantes pour estimer le niveau réel de ce risque. Il est alors d’autant plus important que les vétérinaires rapportent aux autorités compétentes les effets indésirables manifestés par leurs animaux malades. Les visites chez le vétérinaire sont également l’occasion de discuter de l’ensemble des possibilités de traitement avec des APE disponibles, y compris des médicaments non soumis à prescription. Il est important de fixer quelques principes de lutte contre les ectoparasites dans les esprits des propriétaires afin qu’ils choisissent des produits adaptés, même sans supervision du vétérinaire, plutôt qu’ils ne recourent à des produits peu pratiques d’utilisation ou à faible rémanence. D’après le nombre conséquent de déclarations où l’APE spot-on était appliqué entre les omoplates des chats et non à la base du crâne, il est nécessaire de bien expliquer aux propriétaires l’utilisation correcte de ces produits pour éviter un éventuel léchage. Le rôle des auxiliaires vétérinaires dans la transmission des conseils directement au comptoir revêt ici toute son importance dans la prévention des effets indésirables des APE, qu’ils soient graves ou pas. La réussite du traitement dépend ainsi du choix du produit, de son utilisation correcte et de la gestion de l’environnement de l’animal.

• (1) Le Bravecto spot-on chat(r), indisponible sur la période de l’étude, fait figure d’exception : son principe actif le classe dans le groupe I-B, malgré son mode d’administration.

Références

• 1. Boland LA, Angles JM. Feline permethrin toxicity: retrospective study of 42 cases. J. Feline Med. Surg. 2010;12 (2):61-71.
• 2. Daly MK, Saba CF, Crochik SS, Howerth EW et coll. Fibrosarcoma adjacent to the site of microchip implantation in a cat. J. Feline Med. Surg. 2008;10 (2):202-205.
• 3. EMA. Guideline on the use of statistical detection methods in the Eudravigilance data analysis system. 2008. [Cited 2016 Jun 16]. Ref. EMEA/106464/2006 rev.1. Available from: http://www.rsihata.com/updateguidance/emea2/2008/10646406enfin.pdf
• 4. Evans SJW, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidem. Dr. S. 2001;10 (6):483-486.
• 5. Schuhmacher K. Étude rétrospective des déclarations d’effets indésirables graves lors d’utilisation d’antiparasitaires externes chez le chat et le chien. Thèse de doctorat vétérinaire, Créteil. Faculté de médecine de Créteil, École vétérinaire de Maisons-Alfort. 2016.