Thrombocytopénie à médiation immune primaire chez un chien

Un chien bichon femelle stérilisé et âgé de 8 ans est référé pour un purpura évoluant depuis 2 jours vers une nette aggravation. L’hémogramme effectué chez le vétérinaire traitant révèle une thrombocytopénie modérée (73 000/µl ; valeurs usuelles (VU) = 175 000 à 500 000/µl).

CAS CLINIQUE

1. Commémoratifs et anamnèse

La chienne est à jour de ses vaccinations (CHPPiLR + piroplasmose) et de ses traitements antiparasitaires. La propriétaire rapporte un voyage au Portugal il y a 2 mois. Aucune exposition à un toxique ni aucun épisode traumatique ne sont rapportés.

2. Examen clinique

À l’admission, la chienne est alerte, mais présente des écchymoses et des pétéchies sur l’abdomen et les muqueuses gingivales et vulvaires ^{(photo 1)}. Une adénomégalie préscapulaire bilatérale modérée est également mise en évidence.

Les muqueuses sont roses et le reste de l’examen clinique ne présente pas d’anomalie significative.

3. Hypothèses diagnostiques

La présentation clinique évoque un trouble de l’hémostase primaire. Compte tenu de l’examen clinique et de l’hémogramme réalisé initialement, une thrombocytopénie est envisagée en premier lieu. La thrombocytopénie peut avoir pour origine une baisse de production plaquettaire, une destruction ou une consommation accrue des plaquettes circulantes, ou encore leur séquestration (encadré). À ce stade, il n’est pas possible d’exclure les hypothèses de thrombopathie, de maladie de von Willebrand et de vascularite, d’autant que la diminution plaquettaire constatée chez le vétérinaire référent est modérée et, en théorie, insuffisante pour provoquer des saignements spontanés.

4. Examens complémentaires

Première étape

Un nouvel hémogramme est réalisé. Associé au frottis sanguin, il confirme la thrombocytopénie et révèle son aggravation marquée (9 000/µl ; VU = 63 000 à 721 000/µl). Une anémie modérée normochrome normocytaire et régénérative est objectivée ^{(tableau 1)}.

La présence d’une thrombocytopénie d’évolution aiguë chez une chienne bichon âgée de 8 ans oriente prioritairement vers des causes infectieuses, néoplasiques ou dysimmunitaires. Une séquestration plaquettaire et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) doivent aussi être envisagées. Dans ce contexte, les hypothèses privilégiées concernant l’anémie régénérative sont une hémorragie consécutive aux saignements et une hémolyse. L’examen biochimique sanguin révèle une augmentation marquée des paramètres hépatiques (^{tableau 2}). Les causes possibles sont tumorales, infectieuses ou inflammatoires, mais dans ce contexte d’anémie, une hypoxie hépatique doit également être considérée.

Deuxième étape

Les causes infectieuses ou tumorales de la thrombocytopénie et de l’anémie sont investiguées en deux temps :

– des examens d’imagerie (échographie abdominale et radiographies thoraciques) sont d’abord effectués à la recherche d’un foyer infectieux ou d’une tumeur solide. L’échographie abdominale permet d’évaluer l’aspect structurel du foie ;

– des sérologies et une PCR (polymerase chain reaction) sont réalisées ensuite.

La séquestration plaquettaire splénique est explorée au cours de l’échographie par la recherche d’une splénomégalie. L’hypothèse d’une CIVD est examinée par une mesure des temps de coagulation.

Enfin, une hypothèse centrale (défaut de thrombopoïèse) aurait pu être explorée par la réalisation d’un myélogramme. Il a été choisi de passer outre en première intention car, dans la plupart des cas, cet examen est peu spécifique de la thrombocytopénie à médiation immune primaire (TMIP) et ne mène que rarement au diagnostic (particulièrement en cas de thrombocytopénie sévère) [⁹].

Conclusion

Concernant l’anémie, l’hypothèse de saignements seuls est retenue (signes cliniques et diminution conjointe de l’hématocrite et de l’albumine) par rapport à la participation d’une composante hémolytique (absence de bilirubinurie et d’ictère, test d’agglutination négatif et absence de sphérocytes ou de schizocytes au frottis sanguin).

La mesure des temps de coagulation, effectuée dans un premier temps, n’est pas en faveur d’une CIVD. L’échographie abdominale révèle une hépatomégalie associée à une hyperéchogénicité non spécifique. Afin d’explorer l’hypothèse d’un lymphome hépatique, des cytoponctions à l’aiguille fine du foie sont décidées. Au préalable, une transfusion de 50 ml de sang total, prélevé 10 minutes auparavant chez un chien sain après typage sanguin, est effectuée dans l’heure qui précède l’intervention afin d’augmenter la numération plaquettaire. L’analyse cytologique ne révèle aucune anomalie significative. Les radiographies thoraciques sont normales.

La recherche sanguine de maladies infectieuses consiste, dans ce cas, en la réalisation d’un test rapide SNAP 4Dx® (Idexx) (sérologie anaplasmose, borréliose et ehrlichiose, antigénémie dirofilariose), de PCR pour l’anaplasmose, la babésiose et l’ehrlichiose et d’une sérologie leptospirose. Toutes ces analyses sont négatives. En raison de l’historique d’un voyage au Portugal et de l’adénomégalie préscapulaire, une sérologie leishmaniose et des cytoponctions de ces nœuds lymphatiques sont effectuées. La sérologie est négative et l’analyse cytologique ne révèle pas d’inclusions leishmaniennes au sein des nœuds lymphatiques.

Enfin, l’absence d’anomalies sur la lignée blanche et l’atteinte régénérative de la lignée rouge rendent peu probable une atteinte centrale (néoplasie, myélofibrose, aplasie médullaire).

5. Diagnostic définitif

Au vu des résultats de l’ensemble des examens, l’hypothèse de TMIP est la plus probable. L’anémie est vraisemblablement secondaire aux pertes sanguines et l’élévation des enzymes hépatiques à une hypoxie, bien que l’absence d’analyse histologique hépatique ne permette pas d’être formel quant à celle d’hépatopathie. De plus, malgré la bonne sensibilité de l’analyse cytologique dans la détection d’une infiltration lymphomateuse, l’hypothèse d’un lymphome hépatique ne peut être formellement exclue à ce stade.

6. Traitement

En raison de l’aggravation de l’anémie, probablement secondaire aux saignements (hématocrite : 14,3 %), une deuxième transfusion de sang total frais est réalisée cette fois pour augmenter le nombre d’hématies. Dans le cadre de la forte suspicion d’une thrombocytopénie à médiation immune, une corticothérapie à dose immunomodulatrice (prednisolone à 2 mg/kg/j per os [PO]) est mise en place dès les cytoponctions hépatiques réalisées (^figure). En attendant les résultats des recherches infectieuses par PCR, une antibiothérapie à base de doxycycline à 10 mg/kg PO, une fois par jour (Ronaxan®) et un piroplasmicide (dipropionate d’imidocarbe à 6,6 mg/kg par voie intramusculaire [IM], Carbesia®) sont administrés (^{photo 2}). En raison de la dégradation clinique et de la diminution du comptage plaquettaire (5 000/mm³) après 2 jours de traitement, un immunomodulateur (ciclosporine A, 5 mg/kg PO, deux fois par jour, Atopica®) est ajouté (^{photos 3}, ⁴ et ⁵).

7. Évolution

Une diminution du purpura est constatée à partir du cinquième jour motivant une sortie d’hospitalisation sous traitement médical au neuvième jour (^{photos 6} et ⁷). En raison de l’absence d’anomalie clinique (notamment la disparition progressive du purpura jusqu’à ce que la peau recouvre un aspect normal un mois et demi après l’initiation du traitement) ou de thrombocytopénie lors des suivis mensuels, une diminution progressive des doses est instaurée (^{photo 8}). Une thrombocytose, d’origine probablement réactionnelle, se met graduellement en place jusqu’à atteindre 920 000/µl. Dans ce cadre, une surveillance clinique est privilégiée. Cinq mois après l’instauration du traitement (Dermipred®, 0,4 mg/kg/j, et Atopica®, 12,8 mg/kg/j), une augmentation des paramètres hépatiques (phosphatases alcalines [PAL] = 3 202 UI/l ; alanine aminotransférase [Alat] = 121 UI/L) motive la réalisation d’un examen histopathologique du foie, après vérification des temps de coagulation. L’analyse histologique révèle une hépatopathie vacuolaire très probablement cortico-induite. Bien que l’analyse histologique ne soit pas en faveur d’un processus tumoral, une tumeur, à cellules rondes notamment, ne peut être totalement exclue, en raison de l’administration concomitante de corticoïdes. La persistance de l’augmentation des paramètres hépatiques intéressant majoritairement les PAL est probablement cortico-induite.

Durant 11 mois, une bithérapie immunomodulatrice est réalisée. Au vu de la bonne évolution clinique et du comptage plaquettaire, une corticothérapie seule est maintenue depuis 8 mois. Aucune rechute n’a été constatée au cours du traitement. Actuellement, le chien reçoit 0,25 mg/kg de prednisolone un jour sur deux et une tentative d’arrêt du traitement est programmée avec les propriétaires.

DISCUSSION

1. Physiopathologie

Les thrombocytopénies peuvent être d’origine dysimmunitaire (elles sont alors dites à médiation immune, ou TMI) ou non (thrombolyse et/ou baisse de thrombopoïèse et/ou séquestration). Il est important de différencier les TMI issues d’une médiation immune primaire (TMIP ; autoréactivité du système immunitaire entraînant une thrombocytopénie isolée ou une maladie systémique à médiation immune) de celles dues à une médiation immune secondaire à l’action d’un agent causal (infection, tumeur, médicament). Dans le cas des TMIP, les anticorps antiplaquettaires se fixent directement sur la membrane plaquettaire et entraînent une thrombolyse par divers mécanismes. En revanche, dans celui des TMI secondaires, l’agent causal va entraîner la présence d’antigènes sur la surface plaquettaire et/ou modifier la structure de la membrane plaquettaire et ainsi permettre l’adsorption d’anticorps à la surface des plaquettes. Le dosage des anticorps antiplaquettaires est possible, mais peu spécifique puisqu’il est incapable de différencier une TMIP d’une TMI secondaire à un agent causal ayant induit l’adsorption des anticorps par transformation des plaquettes. Son utilisation est utile pour conforter la participation du système immunitaire et justifier une thérapie immunosuppressive. Cependant, le test est peu disponible en routine et le rapport bénéfice diagnostique/coût reste faible. La démarche diagnostique d’une TMI consiste donc en l’exclusion de toutes les autres causes de thrombocytopénie. Afin de renforcer cette suspicion, l’examen clinique est primordial (palpation d’une masse, d’une organomégalie, d’une adénopathie, etc.). Une recherche des agents infectieux pouvant être associés à une thrombocytopénie et des examens d’imagerie médicale (radiographies thoraciques et échographie abdominale) sont indispensables afin d’exclure un processus infectieux ou néoplasique sous-jacent.

2. Épidémiologie

Les TMIP atteignent des chiens de tout âge, avec une prédisposition pour les femelles et certaines races (cocker spaniel, caniche, bobtail) [³]. Les animaux sont souvent présentés pour un purpura ou des hémorragies spontanées.

3. Clinique

À l’examen clinique, un purpura est souvent retrouvé sur les muqueuses buccales, l’abdomen ventral et à l’intérieur des cuisses. Le reste de l’examen est le plus souvent sans anomalie.

4. Examens complémentaires

L’hémogramme révèle une numération plaquettaire fréquemment inférieure à 10 000/µl, souvent accompagnée d’une anémie régénérative le plus souvent due à des saignements. Mis à part une diminution des protéines totales en accord avec les saignements, la biochimie sanguine est le plus souvent non spécifique.

Les examens d’imagerie (échographie abdominale et radiographies thoraciques a minima) sont nécessaires pour rechercher un foyer infectieux ou une tumeur solide. Une prise de sang permet de rechercher la présence d’un agent infectieux (test antigénique ou sérologique) ou d’objectiver les signes indirects d’une infection (leucocytose, hyperglobulinémie, profil électrophorétique en faveur) ou d’un phénomène néoplasique (hypercalcémie, par exemple).

La présentation à la fois clinique et biologique de ce cas est en faveur d’une TMI, même si l’augmentation des paramètres hépatiques n’est pas communément associée aux TMI. Au vu de l’évolution et des résultats histologiques, il est probable que cette élévation soit secondaire à une hypoxie hépatique, majorée par le traitement glucocorticoïdes.

5. Traitement

Dans le cas d’une TMIP, les glucocorticoïdes à doses immunomodulatrices (prednisolone à 1 à 2 mg/kg/24 h PO à dose dégressive jusqu’à 0,5 mg/kg/48 h au bout de 6 mois environ) représentent la pierre angulaire du traitement. Ils agissent en stabilisant l’endothélium vasculaire, en réduisant la phagocytose des plaquettes, en augmentant la production plaquettaire et en diminuant la production d’anticorps antiplaquettaires [⁵, ⁹]. Il est indispensable de contrôler l’hémogramme avant chaque diminution de dose. Lors de réponse insuffisante ou d’effets secondaires, d’autres immunomodulateurs peuvent être employés. Les plus utilisés sont l’azathioprine et la ciclosporine, mais de nouvelles molécules telles que le léflunomide semblent prometteuses (^{tableau 3}) [⁶, ⁹, ¹¹]. L’objectif du traitement est d’induire une rémission clinique et hématologique. Une réduction régulière et progressive des doses est ensuite réalisée sur plusieurs mois, parfois jusqu’au sevrage. Ces molécules sont des immunomodulateurs et présentent des effets secondaires qui conditionnent les modalités de cette diminution progressive.

Chez ce bichon, la numération plaquettaire est dans l’intervalle des VU à partir de 7 jours de traitement. Au cours de ce délai de réponse, la thrombocytopénie marquée (4 000/µl) a mis en danger la vie de la chienne en l’exposant au risque de saignements spontanés. Afin de raccourcir ce délai, de la vincristine et des immuno­globulines G (IgG) humaines administrées par voie intraveineuse (hIVIG) peuvent être ajoutées en complément du traitement immunomodulateur.

Classiquement connue pour son utilité au sein de protocoles de chimiothérapie, la vincristine présente un intérêt dans la prise en charge des TMIP en urgence, même si les mécanismes de son action sont mal établis. Il s’agirait d’une stimulation de la thrombopoïèse, d’une accélération de la fragmentation des mégacaryocytes et d’une baisse de la destruction plaquettaire par freinage de la phagocytose par les cellules du système mononucléé, d’une diminution de la synthèse des anticorps antiplaquettaires et d’une interférence dans l’adsorption des anticorps à la surface plaquettaire [⁷].

Une étude comparant un traitement comportant de la prednisolone seule et un traitement avec adjonction de vincristine a mis en évidence un délai de réponse initial passant de 6,8 jours à 4,9 jours avec l’ajout de vincristine, ainsi qu’une réduction significative du temps d’hospitalisation [⁷]. La vincristine est administrée en bolus unique par voie intraveineuse stricte à la dose de 0,02 mg/kg. Concernant les effets indésirables, des phlébites peuvent être provoquées en cas de passage périveineux et des troubles digestifs apparaissent parfois. Les cas de myélosuppression sont rares compte tenu des faibles doses employées. La vincristine est une molécule de chimiothérapie soumise à réglementation. Un consentement éclairé doit être signé par les propriétaires.

Les hIVIG sont préparées à partir d’échantillons sanguins provenant de donneurs humains sains. Le fragment Fc des IgG se fixe sur le récepteur au fragment Fc des cellules phagocytaires mononucléées et empêche, entre autres, l’opsonisation et la destruction des plaquettes par celles-ci [⁸].

Un traitement aux hIVIG débutant dans les 24 heures qui font suite à la mise en place des glucocorticoïdes présente les mêmes avantages que l’utilisation de vincristine [¹, ²]. Leur utilisation en médecine vétérinaire n’est pour le moment pas autorisée en France en tant que médicament dérivé du sang humain et les limites à leur emploi seraient principalement le coût et les éventuels effets secondaires (choc anaphylactique, thromboembolie…) [¹⁰]. De plus, la question éthique doit également être envisagée, en raison des difficultés d’approvisionnement en produits sanguins en médecine humaine.

Comme dans ce cas, une thrombocytose marquée est généralement constatée sans signe clinique concomitant après la mise en place du traitement. Chez l’homme, il s’agit de thrombocytoses réactionnelles à propos desquelles, même pour une numération plaquettaire supérieure à 1 million/µl, les recommandations récentes comportent une surveillance du patient sans traitement associé [⁴]. Certains praticiens redoutent un état d’hypercoagulabilité, et prescrivent de l’aspirine ou du clopidogrel à titre préventif, bien qu’aucune preuve de leur efficacité ne soit établie dans cette situation précise.

Conclusion

Une thrombocytopénie à médiation immune primaire est fortement suspectée chez ce chien par exclusion des autres causes. La mise en place d’une thérapie immunomodulatrice multimodale et à doses dégressives a permis d’obtenir une rémission. La diminution des doses s’étale sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, afin de prévenir une récidive. Dans certains cas, l’adjonction d’autres molécules (vincristine, etc.), agissant par des mécanismes différents peut être utile.

Une guérison définitive est possible, mais le risque de récidive est élevé. La prévention des rechutes impose un traitement au long cours non dénué d’effets indésirables. Il convient de les anticiper et, le cas échéant, de les gérer. Un suivi clinique régulier permet d’adapter au mieux la prescription et de diagnostiquer précocement une éventuelle récidive.

Références

• 1. Balog K, Huang AA, Sum SO et coll. A prospective randomized clinical trial of vincristine versus human intravenous immunoglobulin for acute adjunctive management of presumptive primary immune-mediated thrombocytopenia in dogs. J. Vet. Intern. Med. 2013;27(3):536-541.
• 2. Bianco D, Armstrong PJ, Washabau RJ. A prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled study of human intravenous immunoglobulin for the acute management of presumptive primary immune-mediated thrombocytopenia in dogs. J. Vet. Intern. Med. 2009;23(5):1071-1078.
• 3. Brooks MB, Catalfamo JL. Immune-mediated thrombocytopenia, von Willebrand disease, and platelet disorders. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 7^th ed. Saunders, St. Louis. 2010:772-782.
• 4. Harrison CN, Bareford D, Butt N et coll. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br. J. Haematol. 2010;149(3):352-375.
• 5. Kitchens CS. Amelioration of endothelial abnormalities by prednisone in experimental thrombocytopenia in the rabbit. J. Clin. Invest. 1977;60(5):1129-1134.
• 6. Nakamura RK, Tompkins E, Bianco D. Therapeutic options for immune-mediated thrombocytopenia. J. Vet. Emerg. Crit. Care. 2012;22(1):59-72.
• 7. Rozanski EA, Callan MB, Hughes D et coll. Comparison of platelet count recovery with use of vincristine and prednisone or prednisone alone for treatment for severe immune-mediated thrombocytopenia in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2002;220(4):477-481.
• 8. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science. 2001;291(5503):484-486.
• 9. Scott MA, Jutkowitz LA. Immune-mediated thrombocytopenia. In: Schalm’s Veterinary Hematology. 6^th ed. Blackwell Publishing Ltd, Ames. 2010:586-595.
• 10. Spurlock NK, Prittie JE. A review of current indications, adverse effects, and administration recommendations for intravenous immunoglobulin. J. Vet. Emerg. Crit. Care. 2011;21(5):471-483.
• 11. Viviano KR. Update on immununosuppressive therapies for dogs and cats. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2013;43(5):1149-1170.