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MÉDECINES RÉGÉNÉRATIVES
Dossier
Auteur(s) : Jean-François Bardet
Fonctions : Clinique vétérinaire
89, rue Pierret
92200 Neuilly-sur-Seine
Dans les médecines régénératives, les injections de plasma enrichi en plaquettes comptent parmi les techniques les plus anciennes. Elles ont fait la preuve de leur potentiel thérapeutique dans la gestion de nombreuses affections, notamment orthopédiques.
Le plasma riche en plaquettes (PRP) est une préparation autologue avec une forte concentration de plaquettes dans un faible volume de plasma. Les plaquettes sont un réservoir important de facteurs de croissance et de molécules bioactives qui jouent un rôle déterminant dans de nombreux processus améliorant la clinique, notamment de cicatrisation des tissus endommagés. L’objectif de l’utilisation du PRP est d’augmenter la capacité propre du corps à réparer et à régénérer ses tissus.
La découverte du PRP date des années 1980 pendant lesquelles les biologistes recherchaient une colle biologique qui a été décrite en 1990. Les chirurgiens et les scientifiques ont observé que ces préparations possédaient aussi un pouvoir d’induction osseuse, ainsi que des propriétés anti-inflammatoires et antibactériennes. À partir de ces données, les chercheurs ont utilisé le PRP dans des domaines multiples. Les premiers succès ont été observés en spécialité dentaire : le comblement des pertes de substance associées à l’exérèse des dents par du PRP induit la régénérescence osseuse avant l’implantation des prothèses dentaires.
Le PRP peut augmenter la cicatrisation en libérant de nombreux facteurs de croissance et des cytokines à partir des granules a contenus dans les plaquettes (tableaux 1 et 2). Ces cytokines jouent un rôle dans le chimiotactisme, la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et l’angiogenèse. L’intérêt particulier du PRP est d’apporter ces cytokines d’origine(1) dans des proportions biologiques physiologiques. À l’inverse de certaines cytokines exogènes telles que la BMP (bone morphogenetic protein) obtenue par la technologie génétique et délivrée en grande quantité localement à partir d’un support. Toutefois, en raison de la complexité du phénomène de cicatrisation, il est délicat de délivrer un seul facteur localement à la bonne dose, la notion de bonne dose étant toutefois généralement inconnue [3, 8, 17]. De nombreuses autres substances sont aussi retrouvées dans les granules a des plaquettes et notamment des molécules d’adhésion cellulaire telles que la fibronectine, la fibrine et la vitronectine. Ces molécules jouent un rôle dans la migration cellulaire et ajoutent une activité potentielle à l’activité du PRP.
Le PRP ne peut être préparé qu’à partir d’un sang non coagulé afin que les plaquettes ne se trouvent pas incorporées dans le caillot. Le PRP est à distinguer du sérum. Celui-ci est la partie liquide claire du sang qui reste après avoir éliminé les cellules sanguines et les protéines de la coagulation. Il contient très peu de plaquettes.
Toutes les préparations du PRP ont plusieurs étapes en commun [8, 17]. Le mécanisme de base est la centrifugation de sang frais à des vitesses et pour une durée précises permettant l’obtention d’un concentré de plaquettes et de cytokines au-dessus de la norme. Le produit centrifugé est normalement composé de trois strates dans le tube. Le niveau inférieur, rouge, est rempli d’érythrocytes. La couche moyenne, blanche, contient des leucocytes et des cytokines inflammatoires. La partie supérieure, jaune pâle, contient les plaquettes, le plasma et les facteurs de croissance. C’est cette fraction supérieure qui constitue le PRP et c’est elle qui est injectée dans, sur ou aux abords de la zone à traiter. Il existe plusieurs préparations commerciales, avec des différences susceptibles de modifier leur efficacité biologique [15]. Les différences principales concernent la concentration en plaquettes, l’utilisation ou non d’un anticoagulant, d’un activateur, et la présence ou non de leucocytes. Un système qui délivre le plus grand nombre de plaquettes n’est pas forcément supérieur sur le plan biologique. Une relation dose-dépendante a été démontrée entre les facteurs de croissance et la réponse tissulaire [8, 26]. Toutefois, à partir d’un certain seuil, l’augmentation de la concentration dans le tissu de facteurs de croissance ne présente plus d’effet additionnel et peut même devenir contre-productive [10, 26].
Ainsi, le terme de PRP inclut des produits variés selon la concentration en leucocytes et en fibrine : il s’agit de PRP pur (P-PRP), de PRP riche en leucocytes (L-PRP) et de PRP pur en plaquettes et riche en fibrine. Nous optons pour l’ACP (Autologous Conditioned Plasma®, Arthrex) qui utilise un système clos de double seringue prévenant la contamination potentielle associée à la préparation classique du plasma enrichi en plaquettes (photos 1 et 2). C’est une préparation pauvre en leucocytes et « non riche » en plaquettes.
La guérison des tissus mous et des os est contrôlée par une cascade d’événements intra- et extracellulaires régulés par des protéines signalisantes [3]. Bien que la séquence de ces changements histologiques dans la guérison des plaies soit connue depuis très longtemps, les facteurs moléculaires qui régulent ces processus in vivo restent assez mal connus. Schématiquement, les protéines signalisantes sont des facteurs de croissance, des cytokines et des chimiokines [3, 4]. L’interaction entre les facteurs de croissance et les récepteurs de surface des cellules cibles active des mécanismes de signalement intracellulaire qui induisent la production d’autres protéines nécessaires aux processus régénérateurs tels que la prolifération cellulaire, la formation de la substance fondamentale, la production de substance ostéoïde et la synthèse du collagène, notamment.
Les propriétés et les actions du PRP sont multiples et résultent de sa composition (encadré).
Le PRP contient des protéines telles que la fibrine, la fibronectine, la vitronectine et la thrombospondine, connues pour agir comme molécules d’adhésion cellulaire, importantes pour la migration des ostéoblastes, des fibroblastes et des cellules épithéliales. Les cellules souches d’origine mésenchymateuse, les ostéoblastes, les fibroblastes, les cellules endothéliales et épidermiques expriment des récepteurs membranaires cellulaires spécifiques des facteurs de croissance inclus dans le PRP. Les facteurs de croissance contenus dans les plaquettes activent donc plusieurs types de cellules concernées par la cicatrisation tissulaire et, de ce fait, ont le potentiel de promouvoir la cicatrisation des tissus mous et la régénérescence osseuse.
Des facteurs contenus dans les plaquettes peuvent moduler l’inflammation tissulaire et la guérison par leurs protéines antibactériennes et fongicides. Cette action est aussi sous l’influence d’autres facteurs tels que les métalloprotéases, les ions calcium, l’histamine, la sérotonine et la dopamine.
Le facteur de croissance dérivé des plaquettes (TDGF) est un modulateur critique de la cicatrisation des tissus. Le TDGF agit précocement dans la phase de cicatrisation en stimulant la mitogenèse pour augmenter le nombre de cellules régénératives, l’angiogenèse et l’activation des macrophages qui sont responsables de la phase de nettoyage des plaies et à l’origine de la sécrétion de facteurs de croissance additionnels [3, 4, 8, 17, 18]. Le facteur de croissance transformant (TGF) accélère la production de collagène par les fibroblastes dans les phases plus tardives, active le chimiotactisme et la division cellulaire des préostéoblastes et simule le dépôt de collagène lors de la formation des tissus conjonctifs et osseux.
Le PRP est connu pour son efficacité dans le traitement de l’arthrose chez l’homme. Chez le chien, les éléments de preuve sont restreints [5, 7, 16, 23, 27]. Cette efficacité est apparemment liée à ses effets anti-inflammatoires et analgésiques, associés à la restauration de la sécrétion intra-articulaire de l’acide hyaluronique, de l’angiogenèse articulaire et à l’augmentation de la synthèse des glycosaminoglycanes (GAG) et de la matrice cartilagineuse. Le PRP semble augmenter l’anabolisme et diminuer les marqueurs de l’inflammation et de la douleur. Il est démontré qu’il diminue la concentration du liquide synovial en facteur de nécrose tumorale (TNF) α(2), ce dernier étant un médiateur de l’inflammation aiguë et un activateur des métalloprotéases impliquées dans la dégradation de la matrice cartilagineuse. Il intervient aussi dans l’initiation des mécanismes de la douleur articulaire.
Les publications en médecine humaine abondent en études documentant la sûreté et l’efficacité de l’utilisation du PRP dans de nombreux domaines d’application : chirurgie orale et maxillo-faciale, oto-rhino-laryngologie, ophtalmologie, chirurgie plastique, chirurgie générale et chirurgie orthopédique [1, 2, 56-7, 10, 19, 21, 22, 24, 29]. Avant d’envisager l’utilisation du PRP en médecine vétérinaire, nous citerons tous les domaines dans lesquels il est employé en médecine humaine. Le PRP fut initialement développé dans le domaine de la chirurgie parodontale et maxillo-faciale, principalement à ses débuts pour la reconstruction des pertes de substance osseuse après l’extraction dentaire et avant l’implantation de prothèses. Son utilisation est actuellement répandue en chirurgie plastique et pour les liftings, ainsi que pour les greffes cutanées, le traitement des ulcères de décubitus chroniques, des fusions spinales et l’augmentation de l’induction osseuse.
Les applications du PRP en orthopédie humaine sont groupées en cinq catégories : les tendinopathies chroniques les lésions ligamentaires, les lésions musculaires, l’utilisation peropératoire et l’arthrose [6, 10, 19, 21, 22, 24]. Le PRP est utilisé dans le traitement des tendinopathies réfractaires que sont les tennis elbow, les lésions de la coiffe des rotateurs de l’épaule, les tendinopathies du tendon d’Achille et les tendinopathies rotuliennes connues sous le nom de syndrome du sauteur [21, 22]. Le PRP est aussi utilisé dans la déchirure du ligament collatéral médial du genou, car il permet de diminuer de façon significative le temps de cicatrisation et d’immobilisation [29]. Le concept est identique dans le traitement des lésions musculaires avec diminution du temps d’immobilisation des sportifs de haut niveau. L’utilisation peropératoire du PRP est fréquente dans le traitement des déchirures du tendon d’Achille et dans celui de la coiffe des rotateurs, ainsi que dans la reconstruction intra-articulaire par greffon du ligament croisé antérieur et après les sutures méniscales. Son emploi est moins courant en tant qu’hémostatique après implantation des prothèses totales du genou, permettant de diminuer le saignement postopératoire et jouant un rôle analgésique, ce qui engendre une réduction significative de la durée d’hospitalisation [3].
L’utilisation du PRP dans la gestion de l’arthrose a longtemps été controversée. Toutefois, des éléments en sa faveur s’accumulent [5, 7, 16, 23]. Une revue systématique des articles publiés associée à une méta-analyse sur l’efficacité du traitement de l’arthrose du genou par le PRP conclut que les injections intra-articulaires de PRP dans le genou réduisent considérablement le score de la douleur en comparaison au placebo [16]. Le PRP se compare favorablement à l’acide hyaluronique et sa durée d’action est supérieure [16]. Il est toutefois admis que son efficacité est supérieure pour les grades d’arthrose les moins sévères. Son inactivité fait consensus en cas de perte de substance cartilagineuse et pour les stades avancés d’arthrose.
Plusieurs études et investigations rapportent l’utilisation combinée du PRP et des cellules souches. Le PRP semble potentialiser les effets des cellules souches en favorisant leur implantation à la suite de l’apport de facteurs de croissance dans les tissus [18, 28, 30, 31]. Il est utilisé dans d’autres domaines pour promouvoir la régénérescence des tissus mous : nerfs, moelle épinière, peau, cœur, etc. Toutefois, l’extrapolation des travaux de laboratoire et des études cliniques humaines doit être faite avec précaution, surtout dans le domaine des petits animaux où le nombre de publications est limité.
Chez le chien et le chat, le PRP semble favoriser la cicatrisation et la guérison des fractures en apportant des facteurs de croissance additionnels critiques à la formation osseuse [20]. Toutefois, les résultats cliniques et les données expérimentales sur l’efficacité du PRP sont contradictoires. En effet, une étude expérimentale a montré l’effet négatif du PRP sur l’évolution d’une allogreffe osseuse dans un modèle visant à stimuler la croissance dans une prothèse de la hanche sans ciment [26]. Les effets négatifs du PRP sur la cicatrisation osseuse seraient attribuables à la forte concentration en leucocytes. Trois autres démontrent l’augmentation de la formation osseuse attribuable au PRP quand il est associé à d’autres traitements ostéo-inducteurs ou dans un modèle de non-union par perte de substance associée à une ostectomie radiale [11, 20, 25]. Généralement, il existe une résorption osseuse alvéolaire après extraction dentaire, ce qui rend difficile toute pose d’implants ultérieure. De ce fait, le concept de préservation du stock osseux a été introduit afin de minimiser la résorption osseuse [11]. De nombreuses études ont montré l’efficacité de plusieurs substituts osseux tels que l’hydroxy-apatite et les phosphates tricalciques pour la préservation ou la reconstitution de l’os. Plusieurs études rapportent que le PRP augmente la régénérescence osseuse lorsqu’il est additionné à ces substituts osseux tandis que d’autres travaux constatent l’absence de bénéfice sur la formation d’os nouveau [11]. Les résultats de ces différentes études sont difficiles à comparer du fait de la variation des modèles et de la préparation du PRP. De même, la perte de substance sur un os est un défi thérapeutique pour la plupart des chirurgiens. L’ajout de PRP à une greffe d’os spongieux autologue améliore la formation du tissu osseux dans un modèle expérimental de perte de substance du radius chez le lapin [25].
Une étude pilote randomisée et contrôlée a étudié les effets de trois injections intra-articulaires chez 10 chiens qui ont subi une reconstruction intra-articulaire du ligament croisé cranial par une greffe de fascia lata. L’efficacité du PRP a été testée par emploi de plaques de contrainte et étude des forces au sol. Les conclusions indiquent une différence significative pour le groupe traité par le PRP par rapport au contrôle 90 jours après l’intervention chirurgicale. Cette étude préliminaire montre le bénéfice de l’emploi du PRP après les chirurgies dans le traitement de la rupture du ligament croisé.
Les tendinopathies du muscle sus-épineux sont une cause occasionnelle de boiterie du membre antérieur chez le chien. Cette tendinopathie est associée à une absence d’inflammation, ce qui explique la non-efficacité des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [6, 10]. La guérison s’effectue secondairement par contraction et fibrose. Les résultats peuvent être décevants. L’utilisation du PRP ou des cellules souches paraît prometteuse [21, 22]. De même, une entité clinique a été décrite récemment sous la forme d’une tendinopathie des fléchisseurs du coude soit primaire, soit associée à la dysplasie du coude. L’utilisation locale du PRP pourrait se justifier.
L’arthrose est l’une des causes les plus communes de boiterie chez le chien. Les AINS et les chondroprotecteurs sont les éléments préférentiels de sa gestion par les vétérinaires, mais ils ne sont pas curatifs. Seule la pose de prothèses peut être considérée comme le traitement de la dysplasie de hanche chez le chien (jusqu’à 97 % des chiens opérés d’une prothèse de la hanche recouvrent une vie normale). Deux études cliniques prospectives contrôlées tendent à montrer l’efficacité des injections intra-articulaires de PRP chez le chien. La première concerne son efficacité à court terme dans la prise en charge de l’arthrose chez 20 chiens par rapport à un groupe contrôle recevant des injections intra-articulaires de soluté isotonique. Le protocole inclut l’interrogation des propriétaires et la mesure des forces au sol. Les auteurs rapportent une amélioration significative des chiens recevant les injections de PRP sur une période de 12 semaines [7]. La seconde compare subjectivement à moyen terme les effets de l’acide hyaluronique associé à de la méthylprednisolone à ceux de l’ACP chez 10 chiens atteints d’arthrose chronique bilatérale des coudes. Les deux protocoles montrent des effets bénéfiques de niveau jusqu’à 6 mois. Le score subjectif des propriétaires se révèle supérieur à 6 semaines dans le groupe traité par l’ACP [9].
Notre essai clinique porte sur l’utilisation de trois injections intra-articulaires d’ACP chez 24 chiens de toutes tailles avec un suivi minimal de 10 semaines, un suivi maximal de 25 mois et une durée médiane de suivi de 9 mois et 7 jours.
La distribution selon les articulations est la suivante : 14 coudes atteints d’arthrose associée à une dysplasie, 10 grassets atteints d’une déchirure du ligament croisé cranial traités par ostéotomie de nivellement du plateau tibial (TPLO). Une amélioration clinique évidente est observée pour 10 coudes et 10 grassets, soit 20 des 24 cas ou 83 % d’amélioration sensible. L’absence d’amélioration sur 4 des 14 coudes est expliquée par la présence d’un syndrome du compartiment médial du coude avec disparition du cartilage articulaire, alors qu’aucun des coudes améliorés ne présentait ce syndrome. Nous utilisons désormais l’ACP (Arthrex) en phase postopératoire du traitement chirurgical du ligament croisé par TPLO ainsi qu’après l’exérèse des fragmentations du coronoïde médial associées à la dysplasie du coude et pour toutes les instabilités de l’épaule traitées sous arthroscopie (photos 3 et 4). Son utilisation est préconisée en trois injections à 1 semaine d’intervalle en traitement et en prophylaxie, selon les recommandations de certains fabricants, notamment lors d’arthrose. Notre expérience clinique tend à corroborer ses dernières.
La cicatrisation des plaies cutanées est un phénomène complexe qui commence immédiatement après le traumatisme et aboutit à un tissu cutané fonctionnel. La guérison par deuxième intention qui survient lorsque les bords de la plaie ne peuvent être rapprochés peut être altérée par des facteurs locaux ou des facteurs tenant à l’état de santé de l’individu. Chez le chien, l’efficacité du PRP sur la cicatrisation des plaies cutanées a été examinée récemment dans une étude expérimentale chez des animaux traités par de la dexaméthasone qui est considérée comme un facteur négatif dans la cicatrisation cutanée. L’utilisation d’un gel autologue de plaquettes appliqué sur des ulcères de décubitus a été évaluée chez 18 chiens : la cicatrisation est plus rapide que sur les plaies de contrôle de même nature [12, 14]. Jusqu’à aujourd’hui, l’effet du PRP sur la cicatrisation par deuxième intention sur les plaies fraîches sans facteurs négatifs chez le chien en bonne santé n’avait pas été étudié. Une étude montre que l’injection de PRP localement n’accélère pas le processus normal de cicatrisation, même s’il existe une augmentation de la perfusion tissulaire qui semble favoriser la formation de collagène dans la perte de substance cutanée [14]. Il semble donc que l’utilisation locale de PRP soit surtout intéressante sur les plaies chroniques présentant des retards de cicatrisation lorsque tous les traitements conventionnels sont réalisés de façon appropriée. Un effet bénéfique a aussi été montré pour la survie des greffes cutanées pédiculées employées localement pour le traitement des pertes de substance. Le protocole a été le suivant : des lambeaux subdermiques pédiculés de 2 cm de large et de 10 cm de long sont créés bilatéralement sur la paroi abdominale de 6 beagles. L’injection de 2,5 ml de PRP entre les sutures et sous le lambeau est réalisée d’un seul côté. L’utilisation locale de PRP autologues augmente la perfusion tissulaire et améliore la survie à long terme des lambeaux subdermiques pédiculés [13].
Le PRP est un produit autologue assez facilement disponible chez les animaux. Il peut promouvoir la cicatrisation en libérant de nombreux facteurs de croissance et des cytokines à partir des granules a contenus dans les plaquettes. En plus de l’effet cicatrisant, le PRP a chez l’homme des effets antalgiques, anti-inflammatoires, antibactériens, chondroprotecteurs et lubrifiants dont l’évaluation est en cours chez l’animal de compagnie. Son utilisation est prometteuse pour le traitement de l’arthrose modérée sans perte de substance cartilagineuse, des tendinopathies, des lésions musculaires et des troubles de la cicatrisation cutanée, principalement. Toutefois, les études sont limitées et leur niveau de preuve reste bas en médecine vétérinaire, même si notre expérience clinique demeure très favorable.
(1) Glycoprotéines sécrétées par un grand nombre de cellules, en particulier les lymphocytes et les macrophages, et impliquées dans le développement et la régulation des réponses immunitaires.
(2) Le facteur de nécrose tumorale (TNF, pour TUMOR NECROSIS FACTOR, aussi appelé cachexine ou cachectine) est une importante cytokine impliquée dans l’inflammation systémique et la réaction de phase aiguë.
Certaines parties de cet article ont servi pour une conférence Artrex.
→ Colle biologique.
→ Coagulation et hémostase.
→ Cicatrisation des plaies.
→ Support temporaire pour les cellules souches ou primaires ou implantées permettant la migration et la différenciation cellulaire.
→ Restauration de la sécrétion intra-articulaire d’acide hyaluronique.
→ Restauration de l’angiogenèse articulaire.
→ Augmentation de la synthèse des GAG et de la matrice cartilagineuse.
→ Anti-inflammatoires.
→ Antibactériennes.
→ Analgésiques
GAG : glycosaminoglycanes. D’après [3].
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