Intoxication à l’ivermectine chez un chaton gérée par perfusion lipidique

Les intoxications par les molécules antiparasitaires chez le chat représentent une part non négligeable des intoxications médicamenteuses lors d’automédication, notamment pour la perméthrine. Cependant, l’intoxication à l’ivermectine reste peu rapportée. L’évolution peut être fatale. Le plus souvent, il n’existe pas de traitement spécifique. De nouvelles perspectives thérapeutiques s’offrent actuellement avec le recours aux émulsions lipidiques perfusées par voie intraveineuse. Le cas d’une intoxication à l’ivermectine traitée par lipidothérapie est rapporté chez un chaton.

CAS CLINIQUE

1. Anamnèse

Un chat sphinx mâle entier de 4 mois pesant 2 kg a ingéré quatre comprimés (en deux prises à 24 heures d’intervalle) d’Eraquell® Tabs 20 mg (automédication), spécialité contenant de l’ivermectine destinée au traitement antiparasitaire des chevaux (nématodes). L’ivermectine est un macrolide antiparasitaire ou endectocide, famille regroupant les avermectines et les milbémycines.

Dans les heures suivant la seconde ingestion (aucun signe clinique n’est rapporté entre la première et la seconde ingestion), des convulsions sont apparues. Lors d’une première consultation chez un vétérinaire, du diazépam (Valium®) a été administré par voie intrarectale à la dose de 2 mg/kg, puis le chat a été référé au service d’urgences du CHUV d’Oniris pour la gestion d’une intoxication à l’ivermectine.

2. Examen clinique d’admission et diagnostic

À l’examen clinique d’admission, une hyperthermie (39,7 °C), un état de stupeur, une hyperesthésie, un opisthotonos, des tremblements généralisés et une mydriase aréflective sont notés. Le fond d’œil n’a pas été réalisé. Le reste de l’examen neurologique est normal.

Une prise de sang est effectuée (^tableau). Elle révèle une hypokaliémie (3,2 mmol/l). Les autres paramètres sont dans les normes.

L’altération de l’état de conscience du chat oriente vers une atteinte de l’encéphale, en particulier celle du cortex. Le diagnostic différentiel exhaustif pour cette atteinte neurologique inclut une encéphalopathie ischémique, une méningo-encéphalite infectieuse, un hématome ou une hémorragie par traumatisme, une intoxication (pesticides, métaux lourds ou médicaments), une anomalie congénitale de l’encéphale, une néoplasie, une maladie dégénérative. Le diagnostic différentiel est large, mais en raison des circonstances et des signes cliniques, l’intoxication médicamenteuse à l’ivermectine ne fait aucun doute. Le chat a potentiellement ingéré une dose d’ivermectine de 40 mg/kg en deux prises. La dose létale médiane (DL50) de l’ivermectine est de 80 mg/kg chez le chien beagle. Le chat tolère en général une dose d’ivermectine de 0,2 à 1,3 mg/kg, avec un seuil de 0,5 à 0,75 mg/kg en dessous duquel aucun signe clinique n’est observé. Cependant, une toxicité à des doses plus faibles (0,3 à 0,4 mg/kg) est rapportée dans quelques cas chez le chat et le chaton [¹⁸].

Le diagnostic direct peut être effectué par un dosage de l’ivermectine sur un prélèvement de sang total, de foie, de peau, et/ou d’encéphale (post-mortem) par une méthode chromatographique. Cependant, ce dosage n’est pas réalisable en clinique. De plus, les résultats du laboratoire arriveraient trop tard pour la gestion de l’intoxication.

Les signes couramment rapportés lors d’intoxication à cette molécule chez le chat sont des signes nerveux d’excitation (trémulations musculaires, ataxie, opisthotonos, mydriase, nystagmus et hypersalivation) pouvant évoluer vers un coma, voire entraîner la mort.

Le pronostic de l’intoxication par les antiparasitaires endectocides est réservé en raison du caractère très liposoluble de ces molécules, qui sont très rapidement absorbées et très lentement éliminées de l’organisme, notamment chez les jeunes animaux, avec une demi-vie de 2 jours pour l’ivermectine [¹⁸]. Le fait que l’ivermectine ait un faible index thérapeutique (ration dose toxique/dose efficace) rend le pronostic réservé. Sa liposolubilité complique les choses puisque les troubles durent plus longtemps, mais ce n’est pas la principale raison.

3. Prise en charge

Traitement symptomatique

Aucun antidote n’est disponible pour les macrolides antiparasitaires, et la gestion est limitée à la mise en place d’un traitement symptomatique et éliminatoire. En raison de l’hypokaliémie présente à l’admission, le chat est placé sous perfusion d’un soluté isotonique (NaCl 0,9 %) complémenté en potassium à 40 mmol/l, à un débit de 2 ml/kg/h. Une dizaine d’injections intraveineuses de diazépam, à la dose de 0,5 mg/kg par voie intraveineuse, avec 20 minutes à 2 heures d’intervalle entre chacune, sont nécessaires lors des premières 36 heures d’hospitalisation afin de faire cesser les crises de tremblements. Par ailleurs, des mesures de “nursing” sont effectuées en raison de l’état de stupeur du chat : aménagement d’une cage confortable, changements de position réguliers, application de gel ophtalmique lubrifiant (Ocrygel®) sur les cornées afin de prévenir l’apparition d’ulcères et vidange manuelle de la vessie par taxis.

Lipidothérapie

La mise en place d’une lipidothérapie est décidée dès les premières heures d’hospitalisation en raison de l’état critique du chaton. Une émulsion lipidique (Intralipide® 20 %) est administrée par voie intraveineuse sous forme d’un premier bolus de charge à 1,5 ml/kg sur 1 minute, suivi d’une perfusion à débit constant à la dose de 0,5 ml/ kg/min sur une durée de 1 heure via un pousse-seringue (^{photos 1} et ²). Cette administration ne dispense pas des mesures de soins intensifs classiques et doit se réaliser au moyen d’une autre voie veineuse que celle utilisée pour la perfusion du soluté isotonique et l’administration des molécules anticonvulsivantes. L’émulsion lipidique peut être injectée en utilisant le même type de matériel (cathéter, tubulure) que pour les autres perfusions intraveineuses. La veine céphalique est suffisante pour son administration, cependant il est préférable de choisir une veine de diamètre important afin de minimiser le risque potentiel d’emboles lipidiques. Pendant les premières 60 heures d’hospitalisation du chat, la perfusion d’Intralipide® 20 % est répétée six fois à la dose de 0,5 ml/ kg/ min sur 30 minutes, en raison de l’absence d’amélioration des signes cliniques et de la nécessité d’administrer de manière répétée du diazépam.

Évolution au cours de l’hospitalisation

Le chat récupère un état de conscience normal 72 heures après l’initiation de la lipidothérapie (^{photo 3}). À l’examen neurologique, une légère incoordination motrice persiste (ataxie cérébelleuse). Le reste de l’examen neurologique est normal. Cinq jours après son admission au CHUV Oniris, le chat rentre chez ses propriétaires, malgré la persistance d’une très légère ataxie. Dans les jours qui suivent son retour, le chat récupère une démarche normale.

DISCUSSION

1. Intoxication à l’ivermectine

L’ivermectine est une lactone macrocyclique appartenant au groupe des avermectines, composant de la famille des endectocides [¹⁰, ¹¹, ¹³]. Cette famille de molécules est largement utilisée en médecine vétérinaire pour le traitement des parasitoses externes et internes chez les carnivores domestiques, les équidés et les animaux d’élevage. Les signes d’intoxication aux endectocides sont liés à leur action secondaire sur les canaux GABA-dépendants présents dans le système nerveux central [¹¹, ¹³]. Cette action entraîne une augmentation de la perméabilité des membranes neuronales aux ions chlorures, induisant une hyperpolarisation responsable de signes nerveux d’excitation (trémulations musculaires, ataxie, opisthotonos, mydriase, nystagmus et hypersalivation) pouvant évoluer vers un coma, voire entraîner la mort [⁴, ¹¹].

Les intoxications sont le plus souvent rencontrées à la suite d’une erreur d’administration du vermifuge (administration hors autorisation de mise sur le marché, dosage inadéquat par rapport au poids). Elles peuvent également survenir lors d’un usage à une dose usuelle chez un chien porteur d’une mutation du gène MDR (multidrugs resistance), responsable d’un surdosage par rapport à la dose tolérée lors de cette mutation. L’intoxication évolue le plus souvent sur un mode subaigu en plusieurs jours, après un délai de latence de quelques heures, mais peut aussi progresser très rapidement, notamment chez les jeunes animaux, les animaux cachectiques ou en cas de surdosage massif (par exemple pour les chiens de petites races, ayant un faible poids, même pour les adultes) [¹¹]. Dans les publications vétérinaires, les cas d’intoxication aux endectocides rapportés concernent principalement l’intoxication à la moxidectine, plus rarement celle à l’ivermectine, qui touche surtout le chien [⁸]. Cependant, un cas d’intoxication à l’ivermectine géré par lipidothérapie chez un chat adulte a été récemment publié : l’intoxication faisait suite à l’ingestion accidentelle d’une quantité inconnue d’une pâte anthelminthique pour chevaux à base d’ivermectine [¹³]. Dans le cas de ces pâtes orales pour chevaux, la concentration en principe actif est telle que même l’ingestion d’une petite quantité entraîne rapidement une intoxication sévère.

2. Traitement classique de l’intoxication à l’ivermectine

En l’absence d’antidote spécifique, la gestion de l’intoxication repose sur l’utilisation d’un traitement symptomatique et d’un traitement éliminatoire. L’administration de plusieurs doses de charbon actif est une mesure relativement spécifique car l’ivermectine, comme toutes les molécules endectocides, est éliminée par la bile et suit un cycle entéro-hépatique. Cependant, son administration n’est pas toujours aisée et ne doit pas être réalisée lorsque l’état de conscience de l’animal est altéré, en raison du risque de fausse déglutition. Dans le cas décrit, le charbon actif n’a pas été prescrit compte tenu de l’état de stupeur du chat. Cependant il aurait été utile de le faire précocement, entre les deux ingestions ou lors de la première consultation.

Il est primordial de gérer les crises convulsives et les tremblements rencontrés dans cette intoxication. Il est parfois difficile de différencier des crises convulsives et des tremblements généralisés. Une perte de conscience est en général présente lors d’une crise convulsive, contrairement aux tremblements où la conscience est conservée. Par ailleurs, lors d’une crise convulsive un schéma est reconnaissable avec quatre phases successives (aura, phase tonique, phase clonique et phase de stertor). De plus, les crises convulsives peuvent être accompagnées d’un dysfonctionnement du système autonome (miction, salivation) et d’un dysfonctionnement post-critique (comportement anormal et ataxie).

En cas de tremblement, du méthocarbamol peut être utilisé à la place du diazépam. Les doses recommandées sont de 44 mg/kg lors de tremblements légers et de 55 à 220 mg/kg lors de tremblements modérés à sévères, jusqu’à une dose maximale de 330 mg/ kg/j [¹⁴].

Une constipation est souvent remarquée lors d’intoxication aux antiparasitaires endectocides. De l’huile de paraffine peut être administrée en traitement éliminatoire. Cependant, son utilisation est également limitée lors d’état de conscience altéré de l’animal, comme dans le cas décrit.

L’élimination rénale de l’ivermectine étant négligeable, il est inutile d’augmenter la diurèse.

3. Lipidothérapie lors d’intoxication aux antiparasitaires endectocides

Principe

La lipidothérapie consiste en la perfusion intraveineuse d’une émulsion lipidique à usage parentéral. Ces émulsions, le plus souvent à base d’huile purifiée de soja, sont employées comme composant en nutrition parentérale en médecine humaine depuis 1960. Depuis 1998, leur utilisation lors d’intoxication par des molécules lipophiles s’est développée en médecine vétérinaire (encadré).

Dans la majorité des cas rapportés, le protocole de lipidothérapie (Intralipide® 20 %) repose sur un premier bolus de charge à 1,5 ml/kg sur 1 minute, suivi d’une perfusion à débit constant à une dose de 0,25 ml/kg/min sur une durée de 30 à 60 minutes. Dans le cas du chaton, il est décidé de réaliser une perfusion à une double dose (0,5 ml/kg/ min) en raison de son atteinte neurologique sévère, cette posologie étant par ailleurs rapportée dans une publication scientifique [⁵].

L’administration peut être renouvelée selon les mêmes modalités 12 ou 24 heures plus tard, si l’animal est toujours symptomatique et que son sérum n’est pas lipémique ni hémolysé. En revanche, si le sérum est lipémique ou hémolysé, il est contre-indiqué d’injecter d’autres doses afin de prévenir les complications possibles. Chez l’homme, il est préférable de ne pas dépasser une dose totale de 8 ml/ kg/j, en raison d’un risque de syndrome de surcharge graisseuse (fat overload syndrome) lors d’une administration excessive en émulsion lipidique intraveineuse [⁷, ⁸]. Par extrapolation, la même recommandation est appliquée au traitement des carnivores domestiques [⁸, ¹³]. Cette limite d’utilisation est toutefois à moduler. En effet, la balance bénéfice-risque est à évaluer : elle est très favorable à l’utilisation des émulsions lipidiques dans des cas d’intoxication sévère dont le pronostic est sombre, nécessitant un dépassement de la dose recommandée. C’est notamment le cas ici. Dès la seconde perfusion d’émulsion lipidique, le sérum était lipémique, mais face à la persistance des signes neurologiques, il a été décidé de maintenir la perfusion d’émulsion lipidique. Pendant les premières 24 heures, le chaton a reçu une dose totale de 71 ml/kg, soit huit fois la dose totale recommandée et durant les 24 heures suivantes, une dose totale de 35,5 ml/kg, avec une régression progressive des tremblements et de la perte de conscience.

La durée totale de la perfusion n’est pas déterminée et peut être fondée sur la réponse clinique.

Mode d’action

Actuellement, le mode d’action des émulsions lipidiques intraveineuses dans le cas d’une intoxication par une molécule lipophile (telle que l’ivermectine) n’est pas exactement connu [³]. Un effet sur le métabolisme du myocarde a été initialement envisagé lors d’utilisation pour une intoxication aux médicaments cardiotropes. Cette théorie repose sur le fait que les cellules myocardiques utilisent préférentiellement les lipides comme source d’énergie dans des conditions aérobies. Ils amélioreraient aussi l’inotropisme cardiaque en augmentant la concentration intracellulaire de calcium ionisé : les canaux calciques myocardiques seraient activés par les acides gras à longue chaîne des émulsions lipidiques. Une autre hypothèse lors d’intoxication par des molécules lipophiles est que les émulsions lipidiques intraveineuses pourraient créer un compartiment lipidique sanguin qui séquestrerait la molécule présente dans le sang. C’est la théorie du “siphon” lipidique [¹⁷, ²⁰]. Cela conduirait à diminuer la fixation des molécules à leurs sites d’action cellulaires et permettrait ainsi de réduire leurs effets néfastes. Ainsi, plus la molécule toxique est lipophile, plus les émulsions lipidiques seraient efficaces, en limitant l’intensité et la durée des signes cliniques et les dommages potentiels aux organes cibles.

Effets indésirables

En médecine vétérinaire, les effets indésirables sont rares. Deux facteurs peuvent être responsables d’un biais dans leur évaluation : le protocole de lipidothérapie est encore peu utilisé et le recul face à son utilisation insuffisant. En médecine humaine, les revues scientifiques comportent de nombreuses données et peu d’effets indésirables sont rencontrés, même s’il existe probablement un biais de publication, par sélection des résultats positifs.

Chez l’homme, les effets indésirables précoces observés sont des réactions d’hypersensibilité dues à certains constituants des émulsions lipidiques, notamment les traces de protéines de soja. Ces réactions sont observées dans les 20 à 30 premières minutes suivant l’administration de l’émulsion [⁷]. Il existe par ailleurs des risques de phlébite et d’infection systémique en cas de contamination microbienne de l’émulsion lipidique lors de sa manipulation ou par contamination du site d’administration [⁷, ⁸]. Il importe donc de manipuler les émulsions lipidiques de manière aseptique et de poser le cathéter stérilement. Un syndrome de surcharge graisseuse est aussi rapporté dans les publications de médecine humaine lors d’administration excessive ou avec un débit trop important d’émulsions lipidiques intraveineuses. Cela peut entraîner des embolies graisseuses, une hyperlipidémie, une hépatomégalie, un ictère, une splénomégalie, une thrombocytopénie, une augmentation des temps de coagulation et une hémolyse.

Modalités d’emploi

Une fois ouverte, la poche d’Intralipide® doit être conservée réfrigérée et utilisée dans les 24 heures qui suivent son ouverture. Son coût est d’environ 50 € pour une poche de 500 ml. Elle est disponible en pharmacie d’officine sur commande, par lot de 10 (ordonnance simple). Le risque d’embolie lipidique est nul si une émulsion dont les gouttelettes présentent un diamètre inférieur à 0,5 µm est employée, ce qui est le cas de l’Intralipide® [¹²]. Dans tous les cas publiés, ainsi que dans les quelques essais thérapeutiques rapportés au Centre antipoison animal et environnemental de l’Ouest, la tolérance est très bonne et aucun effet indésirable n’a été signalé. Son emploi pourrait potentiellement être élargi à d’autres intoxications par toute substance très liposoluble et lentement éliminée de l’organisme, notamment d’autres produits insecticides, des huiles essentielles (opinion personnelle des auteurs) et des hydrocarbures (opinion personnelle des auteurs).

Conclusion

La perfusion d’une émulsion lipidique a très probablement contribué à l’issue favorable chez ce chaton ayant ingéré une dose toxique très élevée d’ivermectine. La lipidothérapie semble être un outil précieux dans le traitement des intoxications aux endectocides, et notamment à l’ivermectine, chez le chat. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires afin de mieux cerner les indications et les modalités d’administration. L’avenir de l’usage de la lipidothérapie est prometteur, même si ce traitement ne dispense pas des autres mesures thérapeutiques.

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