Traitement et prévention de la leishmaniose canine

La gestion thérapeutique de la leishmaniose canine est complexe en raison de la grande diversité des présentations cliniques, responsable de la difficulté du diagnostic. Quatre stades cliniques ont été définis par le groupe d’experts Leishvet pour aider le praticien à choisir une thérapie et un suivi adaptés. Cet article présente les différents traitements à la disposition du clinicien et les recommandations vis-à-vis de ceux-ci. La démarche à adopter pour réaliser le suivi et les différents contrôles sérologiques est également explicitée. Enfin, la prévention de l’infection, ainsi que les questions de santé publique sont développées.

1 Le traitement de la leishmaniose canine

Molécules

RECOMMANDATIONS EN FRANCE

Le traitement de la leishmaniose est plus compliqué chez le chien que chez l’homme, et l’élimination complète du parasite n’est pas possible avec les traitements disponibles en médecine vétérinaire [¹]. Les rechutes à la suite de l’arrêt du traitement sont fréquentes et celui-ci doit donc être envisagé sur le long cours dans la plupart des cas. Le protocole de traitement est influencé par le stade clinique (^{tableau 1}) [¹, ¹⁷].

Actuellement, chez le chien, le traitement recommandé associe l’allopurinol qui permet d’inhiber la réplication du parasite (leishmaniostatique) et l’antimoniate de méglumine qui est leishmanicide (^{tableau 2}) [⁴].

→ L’allopurinol est métabolisé par les leishmanies en inosine. Cette dernière est incorporée dans l’acide ribonucléique (ARN) des parasites, ce qui aboutit à une synthèse de l’acide ribonucléique messager (ARNm), puis de protéines de configuration anormale, inhibant ainsi la réplication du parasite [¹⁴]. Ce traitement est commercialisé sous le nom de Zyloric®⁽¹⁾ et administré per os à la dose de 10 mg/kg deux fois par jour, pour 6 à 12 mois au minimum. Certains animaux nécessitent un traitement toute leur vie.

→ L’antimoniate de méglumine inhibe de manière sélective les enzymes nécessaires pour l’oxydation des acides gras et l’oxydation glycolytique chez les leishmanies. Ce traitement est leishmanicide. Il est commercialisé en France sous le nom de Glucantime® et utilisé à la dose de 100 mg/kg/j pendant 4 semaines par voie sous-cutanée.

En France, seul l’antimoniate de méglumine possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) vétérinaire pour le traitement de la leishmaniose et doit être utilisé en priorité dans le cadre du respect de la cascade. L’antimoniate de méglumine est potentiellement néphrotoxique et son utilisation est à raisonner chez les chiens atteints de lésions rénales préexistantes ou secondaires à la maladie [²]. En effet, dans cette situation, l’antimoniate est éliminé de façon moindre et plus lente, donc s’accumule et devient toxique. Le strict respect du protocole (dose, fréquence et durée, voie d’administration) est la condition sine qua non d’une bonne efficacité, d’une toxicité minimale et de moindres risques d’apparition de souches chimiorésistantes. Des souches chimiorésistantes à l’antimoniate de méglumine ont été rapportées en France, en Espagne et en Italie [¹, ⁸]. De plus, une étude récente a également mis en évidence l’existence de résistances à l’allopurinol chez le chien [¹⁹].

TOUR D’HORIZON DES PRATIQUES DANS LES PAYS EUROPÉENS

Dans d’autres pays européens, comme la Grèce, l’Italie, l’Espagne et le Portugal, la miltéfosine (Miltéforan®) est couramment employée à la place de l’antimoniate de méglumine [¹⁶]. En association avec l’allopurinol, cette molécule semble être aussi efficace et entraîne moins d’effets secondaires, avec une néphrotoxicité moindre [², ¹⁰]. Son intérêt réside également dans sa formulation per os, qui permet d’éviter les injections répétées. Cependant, son utilisation est réglementée et doit être réfléchie en raison de son bénéfice prouvé chez l’homme pour le traitement des individus immunodéprimés souffrant de leishmaniose et du risque de résistance inhérent à son emploi chez le chien. De plus, cette molécule est abortive et tératogène. La miltéfosine n’est pas disponible en France en médecine vétérinaire et ne peut donc pas être prescrite (sauf après autorisation de l’Agence nationale du médicament vétérinaire, à la suite d’une demande argumentée du vétérinaire traitant).

La dompéridone n’est pas intéressante pour le traitement, mais éventuellement pour la prophylaxie. Elle est utilisée en Espagne sous le nom de Leishguard®. La dompéridone est une molécule antidopaminergique entraînant la production de prolactine qui stimule l’immunité cellulaire et freine l’immunité humorale, d’une manière non spécifique. Une étude réalisée en 2009 a testé cette molécule, à la dose de 1 mg/kg deux fois par jour per os, pour le traitement des chiens présentant un état clinique peu dégradé et a montré une amélioration clinique dans 86 % des cas et une diminution du titre sérologique dans 38 % des cas [⁷, ¹⁵]. Cependant, aucune étude n’a été effectuée afin de comparer ce traitement à ceux actuellement utilisés. Ainsi, la dompéridone n’est pas recommandée à l’heure actuelle dans le traitement de la leishmaniose.

AUTRES

D’autres traitements ont également été décrits, tels que la marbofloxacine, l’amphotéricine B, le kétoconazole, et l’association métronidazole et spiramycine. Cependant, aucune étude clinique n’a montré l’intérêt de ces molécules et leur utilisation n’est pas recommandée. De plus, certaines d’entre elles présentent des effets secondaires non négligeables.

Effets secondaires du traitement

L’antimoniate de méglumine est néphrotoxique et son utilisation doit être réfléchie chez les chiens atteints d’une insuffisance rénale préexistante ou secondaire à la leishmaniose [¹]. Des abcès cutanés, ainsi que des lésions de cellulite ont également été décrits en regard des sites d’injection.

L’allopurinol inhibe la xanthine oxydase qui est normalement responsable de la transformation de la xanthine en acide urique [¹⁸]. En raison de l’accumulation de xanthine dans l’organisme, il existe un risque non négligeable de formation de calculs de xanthine et il est donc primordial de prescrire une alimentation adaptée pauvre en purine et à teneur modérée en protéines. De plus, une analyse d’urine avec observation du culot au microscope doit être envisagée à chaque contrôle.

Traitement des complications

Dans les stades avancés de la leishmaniose, une prise en charge spécifique des complications dysimmunitaires associées doit être envisagée. Les auteurs préconisent de se référer aux recommandations spécifiques de chaque maladie. En cas de glomérulopathie, une alimentation de soutien rénal doit être envisagée, voire la mise en place d’un traitement antiprotéinurique lors de protéinurie persistante malgré le traitement de la leishmaniose.

Réponse au traitement et suivi sérologique

Un contrôle après 1 mois de traitement est recommandé afin d’objectiver la réponse au traitement à la suite de l’utilisation de l’antimoniate de méglumine. L’examen clinique est associé à un suivi de la numération et de la formule sanguines, du profil biochimique, de l’électrophorèse des protéines et de l’analyse d’urine incluant un rapport protéines sur créatinine urinaires (RPCU) chez les animaux atteints d’une protéinurie [¹⁷]. Chez le chien, la réponse au traitement est variable. Elle dépend du statut clinique et paraclinique initial, mais aussi de paramètres individuels [¹]. Les chiens atteints d’une insuffisance rénale ont une moins bonne réponse au traitement que ceux n’en présentant pas [¹⁶]. La réponse au traitement est souvent notée au cours du premier mois suivant sa mise en place (^{photos 1} et ²).

Ensuite, un contrôle est préconisé tous les 3 à 4 mois la première année, puis tous les 6 mois à 1 an lors de récupération clinique complète. Toutefois, l’animal reste porteur de parasites et peut donc présenter des rechutes (à distinguer d’une récidive qui correspond à une nouvelle infection).

La durée du traitement à base d’allopurinol dépend de la sévérité de la maladie, de la réponse au traitement, ainsi que de la tolérance individuelle à celui-ci [¹⁷]. Le suivi de l’infection est fondé principalement sur la réalisation d’une analyse sérologique 6 mois après la mise en place du traitement, puis tous les 6 mois à 1 an. Il est préconisé de toujours réaliser les analyses dans le même laboratoire [¹⁶]. L’évolution du titre sérologique est variable selon les animaux atteints. Une diminution significative peut être notée, tout comme une stagnation du titre en anticorps malgré une évolution clinique favorable.

L’arrêt de l’allopurinol peut être envisagé lorsqu’une rémission complète des signes cliniques et paracliniques est obtenue et que la sérologie est négative ou douteuse (diminution significative), mais il entraîne un risque important de rechute de la leishmaniose [¹⁷]. Cependant, le risque de formation de calculs de xanthine n’est pas négligeable sous allopurinol. Par conséquent, la balance bénéfice/risque doit être évaluée pour chaque chien avant d’envisager l’arrêt de ce traitement. Si ce choix est fait, il est recommandé de réaliser un suivi sérologique tous les 6 mois à 1 an. Une augmentation du titre sérologique de plus de deux dilutions entre deux contrôles sérologiques doit être interprétée comme un marqueur de rechute. Une reprise du traitement complet est alors recommandée [¹⁷].

Prise en charge des chiens séropositifs ne présentant pas de signe clinique

Les chiens cliniquement sains mais séropositifs doivent être pris en charge en fonction du titre sérologique [¹⁶].

→ Dans le cas des chiens présentant un titre sérologique élevé (soit un titre au moins supérieur de deux dilutions par rapport au seuil de positivité) sans signe clinique associé, les avis d’experts divergent sur la question de la mise en place d’un traitement. Cette situation reste exceptionnelle puisqu’un titre sérologique élevé est dans la majeure partie des cas associé à des signes cliniques. Elle peut cependant être rencontrée chez des animaux sur le point de développer une forme clinique. En l’absence de traitement, un suivi très rapproché doit être envisagé [¹⁶, ¹⁷].

→ Les chiens avec un titre sérologique faible (soit un titre moins de deux fois supérieur au seuil de positivité) doivent être de nouveau testés dans les mois suivants :

– si le titre est stable (faible), un suivi tous les 3 à 6 mois est préconisé et aucun traitement n’est mis en place ;

– si le titre augmente significativement (de plus de deux dilutions), le traitement doit être envisagé.

De plus, tous ces chiens doivent être sous protection insecticide permanente, de même que leurs congénères.

2 Prévention

Prophylaxie sanitaire et lutte antivectorielle

Les mesures de prévention sont primordiales pour éviter l’infection des chiens, mais également pour une question de santé publique, et consistent principalement à empêcher les piqûres de phlébotomes (encadré) [¹⁶]. Pour cela, il est tout d’abord recommandé de garder les chiens à l’intérieur, du crépuscule à l’aube d’avril à novembre, et de limiter le micro-habitat favorable aux phlébotomes (amoncellement de bois et de pierres). Cependant, ces mesures sont difficilement applicables. Le meilleur moyen de prévention reste l’utilisation d’antiparasitaires externes insecticides contenant des pyréthrinoïdes (seules molécules assurant un effet antigorgement sur les phlébotomes) pour les chiens vivant ou voyageant en zone d’enzootie :

– le collier imprégné de deltaméthrine (Scalibor®), avec une durée d’action de 5 mois. Il doit être mis en place 1 semaine avant la période à risque ;

– les spot-on comportant de la perméthrine, avec une durée d’action variable selon les spécialités : 1 semaine (Pulvex® spot), 2 à 3 semaines (Advantix®), 3 semaines (Frontline® Tri-Act) ou 4 semaines (Effitix®, Vectra 3D®). Le spot-on doit être appliqué au moins 2 jours avant la période à risque.

Une attention particulière doit être portée à la bonne information des propriétaires de chiens concernant la prescription d’un traitement insecticide approprié d’avril à novembre, ce qui correspond à la période d’activité des phlébotomes [⁵].

Vaccination

La vaccination contre la leishmaniose est accessible depuis 2011 en Europe sous le nom déposé de CaniLeish® [¹¹]. Le protocole vaccinal consiste en trois injections à 3 semaines d’intervalle suivies d’un rappel annuel. Il peut être réalisé à partir de l’âge de 6 mois. Il est préconisé de réaliser une analyse sérologique pour le dépistage de la leishmaniose avant de commencer le protocole. La vaccination n’est pas recommandée chez les chiens présentant une sérologie positive, qu’ils présentent des signes cliniques ou qu’ils soient subcliniques.

Le vaccin vise à réduire le risque de développer une forme clinique. Cependant, chez les chiens développant la maladie malgré la vaccination, cette dernière présente un intérêt “épidémiologique” puisqu’elle semble diminuer le risque d’infection des phlébotomes lors des piqûres [³]. Le développement de la maladie est fonction de la réponse immunitaire. Chez un chien pour lequel la réponse immunitaire est principalement humorale (type Th2), les parasites prolifèrent, alors qu’a contrario ils sont contrôlés dans le cas d’une réponse immunitaire principalement cellulaire (type Th1). Le protocole vaccinal oriente la réponse immunitaire vers une réponse à dominance cellulaire, de type Th1 [¹¹]. Le nombre de lymphocytes spécifiques et la capacité leishmanicide des macrophages sont augmentés 21 jours après la dernière injection. L’efficacité de cette réponse sur une année a également été prouvée [¹²].

Une étude prospective menée par Oliva et coll. en 2014 a démontré que la réalisation de ce protocole vaccinal permet une réduction significative du nombre de chiens présentant des signes cliniques de la maladie pendant 2 ans (durée de l’étude), dans une zone à forte pression parasitaire (sud de l’Italie et nord de l’Espagne) [¹³]. Dans cette étude, les chiens développant la leishmaniose malgré la vaccination ont présenté une progression plus lente et une forme moins sévère de la maladie. De plus, chez les chiens vaccinés, la charge parasitaire dans la moelle osseuse était moins importante que celle des chiens non vaccinés.

L’injection du vaccin peut être irritante et un nodule inflammatoire apparaît parfois au site d’injection dans les 24 heures suivantes. Depuis 2011, des suivis de pharmacovigilance ont été menés : le vaccin a été impliqué dans au moins 10 cas graves, en particulier de nécrose cutanée, qui ont fait l’objet de déclarations en 2012. Cependant, le rapport de pharmacovigilance précise que, très souvent, ces cas graves ne sont pas spécifiques du vaccin CaniLeish®. L’incidence de ces cas est classée comme rare (entre 1 et 10 animaux sur 10 000) [⁶]. Les chiens vaccinés doivent tout de même être traités avec les antiparasitaires externes précédemment décrits lorsqu’ils vivent ou voyagent dans des zones enzootiques.

Conclusion

Le stade clinique de chaque chien atteint de leishmaniose doit être pris en compte afin de mettre en place un traitement adapté. En effet, les traitements utilisés peuvent avoir des effets secondaires qu’il est nécessaire de prévenir. Une attention particulière doit être portée à la prévention de la formation de calculs de xanthine avec l’allopurinol et une alimentation adaptée doit toujours être prescrite. Il importe également de prendre en compte la disponibilité des différentes molécules en France et de respecter la règle de la “cascade”. Enfin, la prévention joue un rôle primordial dans la gestion de la leishmaniose et les cliniciens ont le devoir d’informer les propriétaires de chiens voyageant dans les zones d’enzootie des différents moyens de prévention à leur disposition. La lutte antivectorielle demeure la première ligne de défense. La vaccination est à considérer pour des chiens vivant en zone enzootique ou voyageant régulièrement dans ces régions.

• (1) Médicament humain.

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