Avancées sur les tumeurs cérébrales chez le chien

Chez le chien, les tumeurs cérébrales représentent une part importante des consultations en neurologie vétérinaire, et ce bien plus que pour les autres espèces domestiques ou qu’en médecine humaine. La prévalence de cette affection est estimée à plus de 4,5 % dans l’espèce canine, contre 2 % chez l’homme et moins de 2 % chez le chat. Les tumeurs cérébrales sont une cause commune de nombreux signes cliniques chez le chien d’âge moyen à gériatrique [⁹].

SIGNES CLINIQUES

Les signes cliniques d’une tumeur cérébrale résultent des effets mécaniques primaires ou secondaires : hémorragie, inflammation ou obstruction du flux du liquide céphalo-rachidien (LCR). Ils varient selon la localisation de la lésion. Anatomiquement, l’intérieur du crâne peut être séparé en deux étages par la tente du cervelet : l’étage sus-tentoriel, c’est-à-dire au-dessus de la tente, est composé principalement du thalamocortex (ou prosencéphale), et l’étage sous-tentoriel comporte le cervelet et le tronc cérébral (ou mésencéphale et rhombencéphale) (^{photo 1}). Selon Rossmeisl et coll., les chiens présentant des lésions sus-tentorielles sont amenés en consultation majoritairement pour des crises épileptiformes ou des changements de comportement. La plupart des lésions sous-tentorielles provoquent, quant à elles, des signes vestibulaires centraux (pertes d’équilibre, nystagmus, tête penchée, etc.) ou une dysphagie associée à une anomalie des nerfs crâniens IX, X ou XII [⁹].

ÉPIDÉMIOLOGIE

Les tumeurs cérébrales peuvent être primaires ou secondaires. Il n’existe pas de prédisposition de sexe.

1. Tumeurs primaires

→ Certaines races semblent surreprésentées dans les publications pour des types spécifiques de tumeurs primaires, comme les méningiomes (tumeurs provenant des méninges) qui sont plus communément diagnostiqués dans les races dolichocéphales (golden retriever, labrador, schnauzer, etc.), alors que les tumeurs gliales (issues des cellules du parenchyme cérébral, tels l’astrocytome, l’oligodendrogliome, le glioblastome, etc.) sont plus fréquemment rencontrées dans les races brachycéphales (boxer et boston-terrier, etc.) [⁹].

→ Les autres types de tumeurs primaires sont les épendymomes et les tumeurs des plexus choroïdes (provenant du système ventriculaire), plus rares. Les tumeurs des cellules nerveuses et autres tumeurs neuro-ectodermiques primitives (développées à partir des cellules germinales du tube neural) sont également rapportées (médulloblastomes, pinéalomes, etc.) (^{photos 2a} et ^2b) [⁵].

→ Les méningiomes et tumeurs gliales sont les plus fréquents, représentant respectivement 51 et 36 % des tumeurs primaires chez le chien (^{photos 3}, ^4a et ^4b) [¹²]. Les tumeurs primaires se développent majoritairement chez des chiens adultes âgés de plus de 5 ans. Cependant, selon le type de tumeur, la moyenne d’âge peut varier entre 10 et 11 ans pour les méningiomes, et 8 ans pour les tumeurs gliales [⁴, ¹²].

2. Tumeurs secondaires

Les tumeurs secondaires regroupent à elles seules environ 50 % des tumeurs cérébrales. Selon une étude post-mortem sur 435 cas, les sarcomes et carcinomes sont les tumeurs qui métastasent le plus fréquemment au cerveau.

Qu’ils soient primaires ou multicentriques, les lymphomes du système nerveux central sont également bien décrits chez le chien. En raison de leur spécificité et de leur physiopathologie, la prise en charge des lymphomes est bien différente de celle des autres tumeurs cérébrales. C’est pourquoi ils seront abordés dans un article à paraître prochainement (^tableau, ^{photos 5a}, ^5b et ^5c) [¹²].

DIAGNOSTIC

1. Imagerie médicale

L’accès plus aisé à la tomodensitométrie (CT-scan) et plus particulièrement à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a permis d’améliorer de façon considérable les connaissances sur ces affections. De plus, il est reconnu que les tumeurs cérébrales des hommes et des chiens présentent des caractéristiques similaires à l’imagerie médicale. La médecine vétérinaire bénéficie donc des innombrables avancées réalisées en médecine humaine durant ces dernières années [⁴].

En raison du nombre important de tumeurs secondaires, il est conseillé de réaliser au préalable un bilan d’extension chez tout animal âgé de plus de 5 ans. Ainsi, des bilans sanguins complets (numération et formule, biochimie complète, ionogramme), une analyse d’urine, des radiographies thoraciques (trois vues) et une échographie abdominale doivent être effectués. Ensuite, l’IRM ou le CT-scan peuvent être envisagés. L’IRM est la modalité de choix pour le diagnostic présomptif et la caractérisation morphologique de la tumeur, et permet également d’évaluer la réponse thérapeutique (après une intervention chirurgicale ou une radiothérapie). Le CT-scan est moins précis que l’IRM pour caractériser la tumeur, mais il est très intéressant pour les procédures de biopsie guidée (imagerie interventionnelle), la planification des traitements de radiothérapie et l’évaluation en urgence d’animaux instables atteints de tumeur (s) cérébrale (s) [⁴]. Le scanner est également précieux lors du bilan d’extension par un examen du corps entier.

2. Biopsie

Bien que de nombreuses études soient réalisées afin de définir les images caractéristiques à l’IRM des différentes tumeurs cérébrales, la spécificité de cet examen reste suboptimale, et c’est également le cas en médecine humaine [²]. En effet, le diagnostic final nécessite la biopsie de tissu pour une analyse histologique qui définit le type et le grade de la tumeur, donc son comportement biologique [¹²]. Le prélèvement peut être réalisé soit par l’insertion d’une aiguille à biopsie à travers le crâne à l’aide du CT-scan ou lors d’une procédure chirurgicale. Ces techniques, relativement invasives, sont rarement réalisées en médecine vétérinaire, ce qui implique que la plupart des études se fondent sur des diagnostics présomptifs. Les efforts se multiplient donc pour améliorer les méthodes d’imagerie ou développer des biomarqueurs spécifiques [⁴].

3. Analyse du liquide céphalo-rachidien

L’analyse du LCR indique rarement la présence d’un processus tumoral spécifique. Dans la majorité des cas, il est toutefois possible de constater une augmentation modérée non spécifique du nombre de cellules et de protéines présentes dans le LCR. Des cellules néoplasiques peuvent néanmoins être observées lors de lymphomes, de gliomes, de tumeurs des plexus choroïdes et de sarcomes histiocytaires [⁴].

TRAITEMENT

Aucun consensus n’existe sur le protocole thérapeutique d’une tumeur cérébrale chez le chien. Celui-ci dépend de nombreux facteurs (le type et la localisation de la tumeur, l’état de santé général de l’animal et les coûts associés, etc.). De plus, il est difficile de comparer les protocoles thérapeutiques, les pronostics et les temps de survie entre les différentes études car la majorité d’entre elles présentent les mêmes points négatifs : faible nombre de cas, absence de diagnostic histologique et caractère rétrospectif des études [⁴].

1. Traitement médical

Les corticostéroïdes et les antiépileptiques représentent le traitement symptomatique de tout animal atteint d’une tumeur cérébrale. Les corticostéroïdes visent à réduire les effets secondaires liés à l’impact de masse de la tumeur (œdème péritumoral, augmentation de la pression intracrânienne et hydrocéphalie acquise). Les antiépileptiques réduisent la sévérité et la fréquence des crises épileptiformes. Cette approche thérapeutique est peu coûteuse et comporte peu de risques. Elle a été évaluée dans une étude incluant 51 chiens atteints d’une tumeur primaire [⁹]. Ceux-ci recevaient du phénobarbital (2,5 mg/kg) et de la prednisone (0,5 mg/kg deux fois par jour pendant 15 jours, ensuite à dose décroissante). L’étude rapporte une moyenne de survie de 69 jours avec, pendant cette période, une très bonne qualité de vie. Les chiens atteints d’une tumeur sus-tentorielle vivaient significativement plus longtemps que ceux qui présentaient une tumeur sous-tentorielle (178 contre 28 jours). Bien que ces médications soient sécuritaires, 70 % des chiens présentaient des effets secondaires similaires, à savoir de l’ataxie et une sédation. Il est donc important de préparer les propriétaires afin qu’ils distinguent les effets secondaires des médicaments des signes cliniques associés à la tumeur. Cette dissociation étant difficile, les auteurs proposent l’utilisation d’autres anticonvulsivants (lévétiracétam et zonisamide) qui occasionnent moins d’effets secondaires, mais dont l’efficacité lors d’une épilepsie secondaire à une cause structurelle (tumeurs cérébrales) n’est pas encore établie [⁹]. De nouvelles études sont donc nécessaires.

2. Chimiothérapie

À l’exclusion des lymphomes, l’efficacité de la chimiothérapie sur les tumeurs cérébrales chez le chien est controversée.

Ainsi, une étude récente sur 71 chiens atteints de tumeurs cérébrales primaires et secondaires n’a démontré aucune amélioration significative du temps de survie moyen lors de l’ajout de lomustine au traitement symptomatique (prednisone et phénobarbital) [⁴]. Les quelques autres travaux réalisés ont également échoué à démontrer une différence significative du temps de survie en cas d’utilisation d’agents alkylants (lomustine ou carmustine) ou d’inhibiteurs de la ribonucléotide réductase (hydroxy-urée).

Néanmoins, de nouvelles molécules alkylantes (témozolamide) sont utilisées lors de gliome chez l’homme et seront sans doute à considérer en médecine vétérinaire, bien qu’elles ne soient pas encore disponibles en France [⁴].

3. Chirurgie

La chirurgie est l’option idéale lorsque la tumeur est accessible, encapsulée et bénigne. De multiples études portent sur le traitement chirurgical des méningiomes, d’autres décrivent l’approche transsphénoïdale des tumeurs des pituitaires, mais peu d’informations sont disponibles concernant l’efficacité et les indications de la chirurgie pour les autres tumeurs chez le chien [²]. Le méningiome étant la tumeur la plus fréquente, les essais à son sujet se multiplient et des temps de survie intéressants sont rapportés. Ainsi, la résection chirurgicale simple de méningiomes permet d’allonger l’espérance de vie de 5 à 7 mois [⁸]. Cependant, de nouvelles techniques minimalement invasives rapportent de meilleurs résultats, à savoir 16 mois pour la résection corticale, 41 mois pour l’aspiration ultrasonique et, enfin, 71 mois pour la résection assistée par endoscopie [⁴]. Lors de cette dernière, après résection de la majeure partie de la tumeur, un endoscope est introduit pour apprécier le parenchyme de façon macroscopique. Du tissu résiduel difficilement visible est alors mis en évidence et réséqué. Cette méthode présente un faible taux de complications (principalement une hémorragie peropératoire minime) et semble très utile pour les tumeurs difficilement visualisées avec les approches classiques (principalement lors de localisation dans les lobes olfactifs, frontaux ou le cervelet). Une étude sur 39 animaux (chiens et chats) rapporte un taux de survie de plus de 24 mois dans 44 % des cas [⁷].

L’approche chirurgicale lors de tumeurs gliales chez le chien est plus rare. Pourtant, chez l’homme, la résection fluoroguidée est considérée comme le traitement de choix de ces tumeurs et est un acte chirurgical de référence depuis quelques années [⁶].

Dans la mesure où il n’est pas aisé d’enlever 100 % de la masse, une approche multimodale (association de médicaments, de la chirurgie et de la radiation) semble être le traitement idéal lors de tumeur cérébrale, aussi bien chez le chien que chez l’homme [⁵]. L’objectif du traitement chirurgical est alors de réséquer la majeure partie de la tumeur afin d’optimiser l’efficacité des autres thérapies.

Bien que la chirurgie soit l’option la plus invasive, elle présente un réel potentiel curatif et permet d’obtenir un échantillon de la lésion pour analyse. De plus, une étude sur les méningiomes sus-tentoriaux rapporte un faible nombre de complications après l’intervention chirurgicale [⁸].

4. Radiothérapie

En médecine humaine ou vétérinaire, beaucoup de chemin a été parcouru depuis la découverte des rayons X par Röntgen en 1895. La radiothérapie est devenue le traitement principal des tumeurs cérébrales chez l’homme comme chez le chien, que ce soit comme prise en charge unique ou via une approche multimodale [⁴].

Principe de la radiothérapie

La radiothérapie consiste en l’administration de radiations ionisantes (éjection d’électrons des atomes irradiés) qui transmettent de l’énergie aux cellules qu’elles traversent. Cette énergie s’attaque à l’acide désoxyribonucléique (ADN) et autres structures des cellules, les empêchant ainsi de se multiplier et de proliférer. L’objectif de la radiothérapie est de maximiser la dose de radiations sur les cellules tumorales tout en minimisant l’exposition des cellules saines [¹]. L’action des radiations sur les cellules peut être directe ou indirecte par la formation de radicaux libres (^figure). La mort des cellules tumorales est secondaire aux dommages de leur ADN et se déroule majoritairement selon deux des cinq types de mort cellulaire (à savoir apoptose et catastrophe mitotique). Elle peut prendre des jours ou des semaines selon leurs cycles cellulaires [¹]. Récemment, il a été démontré que le taux de complications associé aux traitements par radiothérapie chez le chien était relativement faible. En effet, sur 428 animaux traités par radiothérapie (différents protocoles confondus), seuls 14 ont présenté des effets secondaires. Ceux-ci étaient principalement retardés et relativement acceptables (amyotrophie des muscles masséters, alopécie, cataractes, kératite d’exposition, surdité) [⁶].

Différentes techniques

En médecine humaine, plusieurs techniques de radiothérapie existent, qui sont de plus en plus disponibles en médecine vétérinaire. Les “canons à cobalt” qui utilisent les radiations γ du cobalt 60 sont de moins en moins utilisés chez l’homme (dans les pays développés), remplacés par les accélérateurs linéaires d’électrons (Linac) qui produisent des faisceaux de rayons X de haute énergie et, dans certains cas, des faisceaux d’électrons.

Quelle que soit la technique utilisée, l’unité de mesure est le gray et la dose nécessaire pour les tumeurs cérébrales est en moyenne de 45 à 50 Gy. Les thérapies classiques divisent cette dose totale en plusieurs fractions (de 10 à 15 en moyenne) afin de minimiser les effets secondaires. La radiothérapie fractionnée est efficace en monothérapie ou en association. Ainsi, une étude sur 31 chiens rapporte un temps de survie moyen de 700 jours en monothérapie, et ce avec peu d’effets secondaires à court et long terme [³].

De nouvelles techniques fondées sur la stéréotaxie permettent d’administrer à une région anatomique précise la dose totale de radiations en très peu de fractions (1 à 5). Elles nécessitent un équipement dispendieux, peu disponible en médecine vétérinaire pour le moment.

La radiochirurgie stéréotaxique en est un sous-type et permet l’administration de la dose totale de radiation en un faible nombre de traitements (par exemple trois), avec une dose minimale délivrée aux tissus sains avoisinants. Les principales méthodes employées sont les accélérateurs linéaires (Linac) qui colmatent des rayons X en grande quantité sur une lésion identifiée par stéréotaxie. Le Gamma Knife® utilise de nombreuses sources de cobalt 60 produisant des radiations g en grande quantité sur une lésion précise. Et le Cyberknife® se fonde sur un Linac monté sur un bras robotisé guidé en temps réel par deux caméras, permettant d’irradier la lésion selon de nombreux axes différents, en minimisant les radiations sur les tissus sains. Il existe à peu près 200 Cyberknife® en médecine humaine à travers le monde et seulement 2 en médecine vétérinaire [⁶]. Disponible en Europe, le traitement de radiothérapie à intensité modulée (IMRT) se fonde également sur un Linac associé à un collimateur qui se déplace durant le traitement, permettant de diminuer la dose de radiation distribuée aux structures environnantes et tout en maximisant celle délivrée à la tumeur. Plus sécuritaire que les techniques utilisant la stéréotaxie lors de tumeurs envahissantes et mal définies, l’IMRT propose des temps de survie comparables, hormis pour les tumeurs pituitaires, mais nécessite plusieurs traitements (18 contre 3 à 5) [⁵, ⁶].

Il n’est pas aisé de fournir des statistiques précises sur les résultats de la radiothérapie par stéréotaxie en médecine vétérinaire, car peu d’études sont publiées à leur sujet. Néanmoins, les données préliminaires de nombreux essais cliniques en cours rapportent des résultats plus intéressants que ceux de la radiothérapie fractionnée standard [¹⁰].

5. Injections par convection-enhanced delivery

Comme cela a été précédemment mentionné, l’efficacité de la chimiothérapie est controversée dans le cas des tumeurs cérébrales. En effet, la plupart des molécules utilisées étant polarisées et à haut poids moléculaire, leur perméabilité au niveau de la barrière hémato-méningée (blood-brain barrier en anglais) est limitée. La convection-enhanced delivery (CED) est une technique (développée de façon expérimentale chez des chiens atteints de tumeurs gliales) qui contourne cette barrière, en délivrant par convection, dans le parenchyme cérébral une quantité importante d’agent pharmacologique, avec peu d’effets secondaires systémiques [¹¹]. Cette technique récente peut être réalisée avant et après la chirurgie, ou comme traitement unique. En médecine humaine ou vétérinaire, la CED semble très intéressante dans le traitement des tumeurs gliales [¹⁰].

En médecine humaine, un autre procédé permettant de contourner la barrière a été développé. Il fait appel à des implants résorbables imprégnés de carmustine placés par le neurochirurgien dans la cavité tumorale après exérèse d’une tumeur gliale maligne. Cette chimiothérapie locale a récemment montré un effet bénéfique, mais n’a encore jamais été utilisée chez le chien [⁴].

6. Immunothérapie

Selon Science, l’utilisation de l’immunothérapie dans le traitement des tumeurs est l’avancée la plus significative de 2013. En médecine humaine, dans le traitement des cancers du sein ou de la prostate, l’immunothérapie semble être révolutionnaire [¹⁰].

Cette thérapeutique repose sur diverses stratégies qui ont pour objectif ultime d’utiliser la réponse immunitaire de l’hôte pour attaquer la tumeur. Elle peut être active ou passive, stimulant dans le premier cas une réponse immunitaire après exposition à des antigènes de la tumeur (communément appelée “vaccin antitumoral”). L’immunothérapie passive consiste en l’administration d’un composant spécifique de la réponse immunitaire, produit par génie génétique, comme les cytokines, les anticorps monoclonaux ou les lymphocytes, activés ou cytotoxiques, ayant pour cibles des protéines ou des ligands nécessaires à la croissance tumorale. Un exemple est le bévacizumab, qui est l’anticorps monoclonal le plus utilisé pour les tumeurs cérébrales chez l’homme car il se lie et neutralise le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, inhibant ainsi l’angiogenèse et diminuant l’apport sanguin à la tumeur [¹⁰].

Les résultats des premières études portant sur l’immunothérapie dans le traitement des tumeurs cérébrales sont prometteurs, que ce soit chez l’homme ou chez le chien, mais de nombreuses interrogations persistent sur la toxicité, l’efficacité et la fréquence d’administration de ce traitement, etc.

7. Nouvelles approches thérapeutiques et voies futures

Les tumeurs cérébrales des chiens présentent de nombreuses similitudes avec celles des êtres humains, d’un point de vue anatomique ou physiologique (moléculaire et génétique). Pourtant, alors que les tumeurs cérébrales sont investigués depuis une quarantaine d’années en médecine vétérinaire, c’est récemment que le chien a été identifié comme un modèle d’étude très intéressant pour la médecine humaine. De plus, grâce aux avancées déjà réalisées, un nombre grandissant de chiens sont diagnostiqués et pris en charge chaque année par les vétérinaires, et leurs propriétaires sont de plus en plus motivés à ce que de nouvelles options thérapeutiques soient trouvées [⁵]. C’est pourquoi la neuro-oncologie vétérinaire est un domaine qui a été en pleine expansion ces dernières années, et de nombreuses avancées sont encore à réaliser [⁵]. Des essais cliniques prometteurs sont en cours afin d’améliorer les procédures diagnostiques et les approches thérapeutiques : étude moléculaire, immunothérapie, thérapie génique, traitements favorisant l’apoptose ou empêchant l’angiogenèse. Ces travaux se heurtent néanmoins à de nombreux obstacles en médecine vétérinaire, qu’ils soient éthiques, économiques, ou bien secondaires à l’incompatibilité entre les espèces. De façon générale, il n’est pas rare que des propriétaires culpabilisent lorsqu’ils dépensent de l’argent pour le traitement d’une tumeur. Le fait de parvenir à traiter des tumeurs chez des chiens alors que l’accès à des soins n’est pas assuré à de nombreux êtres humains (même dans les pays développés) peut également être interrogé. De nombreux points sont aussi questionnables lors de l’utilisation de chiens comme modèles (qui plus est de propriétaires) à la place de souris de laboratoire. C’est pourquoi la mise en place d’une étude sur des chiens prend davantage de temps (comité d’éthique et autres procédures plus compliquées), et ces travaux sont plus longs (les tumeurs canines progressent plus rapidement que celles des êtres humains, mais plus lentement que celles des souris). Les doses utilisées étant plus importantes, ces études coûtent plus cher. Le nombre d’animaux est limité et il n’est pas rare de perdre certains chiens de vue durant l’essai (selon l’observance du propriétaire).

Conclusion

De nombreux défis restent à relever afin de mieux comprendre et de traiter plus efficacement les tumeurs cérébrales chez le chien. Des progrès ont cependant été accomplis, qu’il s’agisse de l’élaboration de nouvelles techniques chirurgicales ou du développement de thérapies multimodales. Des études doivent néanmoins être réalisées pour définir une meilleure corrélation entre les méthodes d’imagerie médicale et l’histologie, découvrir la chimiosensibilité de certaines tumeurs ou élaborer un système de gradation des différentes tumeurs [⁵].

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