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PLAN DOULEUR
Article de synthèse
Auteur(s) : Thierry Poitte
Fonctions : Clinique vétérinaire
8, rue des Culquoilès
La Croix-Michaud
17630 La Flotte
Aux mécanismes endogènes de contrôle de la douleur se superposent des phénomènes d’hypersensibilisation qui viennent amplifier la perception douloureuse (encadré 1).
L’équilibre précaire et incertain entre les influences inhibitrices et excitatrices est révélateur des douleurs dites “mal-adaptatives”, par opposition aux douleurs nociceptives “adaptatives” qui permettent la survie par les réactions d’évitement (signal d’alarme).
Ces douleurs “mal-adaptatives” sont non seulement inutiles, mais aussi délétères. Selon leurs circonstances d’apparition et de développement, elles sont qualifiées d’inflammatoires, de neuropathiques ou encore de fonctionnelles.
Elles ont pour trait commun d’être déclenchées par des stimuli de faible intensité, nociceptifs ou non (encadré 2, photo 1, tableaux 1 et 2).
Les mécanismes d’hypersensibilisation accompagnent toujours les douleurs chroniques.
Les processus neurobiologiques à l’origine de l’hypersensibilisation sont remarquables car :
– ils relèvent d’un déséquilibre en faveur des systèmes facilitateurs et à l’encontre des systèmes inhibiteurs de la nociception ;
– ils traduisent une étonnante plasticité du système nerveux pouvant s’exprimer sur les plans fonctionnel, histologique et structurel. La plasticité neuronale est un processus inducteur d’une modification adaptative ou altérative, transitoire ou définitive, parfois réversible dans la structure ou la fonction du système nerveux ;
– ils s’inscrivent durablement dans la mémoire et la neuroplasticité. Ils permettent de conserver la trace d’un événement douloureux et de le restituer à tout moment ;
– ils concernent les nocicepteurs, les relais synaptiques, les neurones spinaux et corticaux, les cellules gliales séparant schématiquement les sensibilisations périphérique et centrale.
La sensibilisation du système nerveux périphérique précède, généralement, celle du système nerveux central (SNC).
Elle intéresse les récepteurs dits polymodaux, répondant à des stimuli de différentes natures : thermiques, mécaniques ou chimiques.
La répétition de stimuli nociceptifs abaisse leurs seuils d’activation, amplifie leurs réponses et occasionne parfois leur activité spontanée.
Ce sont donc les multiples fonctions neuronales qui sont remodelées durablement (plasticité fonctionnelle).
L’hyperalgésie primaire concerne les tissus lésés et se traduit par une amplification des réponses aux stimuli douloureux, avec une latence diminuée.
La sensibilisation périphérique des nocicepteurs fait appel à leurs fonctions chémoréceptrices, atteintes par la libération de médiateurs de l’inflammation.
Un milieu inflammatoire complexe, formé de molécules agissant en synergie (ions H+ et K+, histamine, cyclo-oxygénases [COX], sérotonine, prostaglandines, cytokines, etc.), modifie la perméabilité aux ions des canaux membranaires et diminue alors significativement le seuil de réponse des fibres Aδ et C pour provoquer une hyperalgésie primaire limitée au site lésionnel. Celle-ci se traduit par un seuil de déclenchement des potentiels d’action abaissé.
Les médiateurs de l’inflammation peuvent avoir plusieurs origines :
– les cellules lésées ;
– les cellules inflammatoires et les processus inflammatoires associés ;
– les nocicepteurs (encadré 3).
L’ensemble de ces médiateurs constitue une soupe inflammatoire riche d’ingrédients impliqués dans des cascades d’événements, se chevauchant et s’auto-entretenant pour installer un cercle vicieux de vasodilatation, d’inflammation et de douleur.
La sensibilisation inflammatoire se double d’une sensibilisation transcriptionnelle dans laquelle de nouveaux canaux et récepteurs sont produits au plus près de l’extrémité des terminaisons nerveuses libres.
L’hyperalgésie primaire est marquée cliniquement par l’inflammation et se traduit par une réponse exagérée aux stimulations douloureuses (mécaniques, chimiques ou thermiques).
La myriade de substances chimiques aux interactions complexes rend l’approche pharmacologique particulièrement complexe.
Des nocicepteurs qualifiés de “silencieux”car inopérants à l’état normal s’activent sous l’effet de cette sensibilisation. Présents aux niveaux cutané, articulaire et viscéral, ils sont très dépendants des conditions locales d’inflammation.
Au cours du réflexe d’axone, le potentiel d’action, déclenché par la stimulation de l’extrémité de la fibre sensitive, remonte le long de celle-ci et, avant d’atteindre les centres médullaires, descend par une branche latérale vers l’organe réceptif, avec une libération de neuropeptides, d’acides aminés excitateurs et une réponse des cellules environnantes.
Cette conduction antidromique entretient et propage la libération de substance P : la dégranulation des mastocytes (histamine) provoque une vasodilatation et un œdème, et étend la zone inflammatoire. De proche en proche, les nocicepteurs situés en périphérie sont activés et sensibilisent les tissus sains entourant la lésion.
L’hyperalgésie induite, d’origine neurogène, dite en tache d’huile, est qualifiée de secondaire. Elle se traduit par une plus grande sensibilité à des stimuli mécaniques et non thermiques.
L’activation des nocicepteurs et le réflexe d’axone définissent donc des zones schématiquement (voire arbitrairement) qualifiées d’hyperalgésies primaire et secondaire.
Les deux enseignements importants à retenir sont l’extension de la perception douloureuse à un territoire voisin non lésé et la plasticité fonctionnelle qui amplifie la sensibilité des fibres nociceptives C (hyperalgésie), et qui rend sensibles des fibres tactiles Aβ (allodynie) (figure 2).
La sensibilisation centrale correspond à une hyperexcitabilité des neurones spinaux pouvant conduire à une plasticité neuronale au niveau spinal, puis à une réorganisation des neurones corticaux.
Elle contribue également à l’installation de l’hyperalgésie secondaire, qui déborde la zone d’hyperalgésie primaire par le réflexe d’axone puis l’exacerbe par des mécanismes d’hyperexcitabilité centrale.
La progression de l’hyperalgésie secondaire échappe à la sensation et à la perception de la douleur. Une anesthésie générale stricto sensu est incapable d’empêcher son développement et une absence de contrôle de la douleur est à l’origine de douleurs chroniques postopératoires.
Les fibres afférentes se projettent dans différentes couches de la substance grise de la moelle épinière communément dénommées lames de Rexed.
Les fibres Aδ et C se projettent essentiellement dans les couches I, II (dites nociceptives spécifiques) et V. Les fibres tactiles Aβ, localisées dans les couches III et IV, peuvent, après section nerveuse périphérique, envoyer des collatérales dans les couches I et II, et établir un contact synaptique avec les neurones de cette zone. L’information provenant des mécanorécepteurs des fibres Aβ est alors à l’origine d’un message douloureux (allodynie).
La sensibilisation centrale se définit comme une augmentation de la sensibilité des neurones nociceptifs de la corne dorsale de la moelle épinière. La première synapse entre les nocicepteurs et les neurones de projection est le siège de cet emballement, les neuromédiateurs tels les neuropeptides et les acides aminés excitateurs en sont les principaux acteurs. L’afflux excessif de neuromédiateurs dans la fente synaptique bouleverse le seuil de déclenchement, la cinétique et même la densité des récepteurs postsynaptiques.
Le wind-up, ou plasticité structurelle, est un processus de plasticité neuronale concernant les neurones à convergence, aussi dits WDRN (wide dynamic range neurons), localisés dans la couche V de la moelle épinière. Ces neurones à convergence, non spécifiques, répondent à la fois à des stimuli douloureux et non douloureux, c’est-à-dire recevant des afférences des fibres Adelta; et C, mais également des fibres Aβ.
Le wind-up, ou système d’amplification, est le résultat d’une augmentation de la fréquence de décharges rapides et continues provenant des fibres C : la substance P et le glutamate s’associent alors pour activer les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), hyperpolariser les neurones WDRN et les rendre hypersensibles à des stimuli nociceptifs ou non.
Des stimulations nociceptives brèves et intenses (comme des incisions et des dissections chirurgicales) ou des stimulations nociceptives de moindre ampleur, mais répétées (telles des douleurs chroniques arthrosiques) peuvent conduire à une activation des récepteurs NMDA.
Le récepteur NMDA possède deux paires d’unités NR1 et NR2 dont les sommets sont occupés par des domaines de fixation des neurotransmetteurs (neurotransmitter terminal domain, ou NTD) ou des agonistes (agonist binding domain, ou ABD).
Le glutamate et la glycine sont des coagonistes indispensables à l’ouverture du récepteur, mais non suffisants en raison de la polarité de la membrane (- 70 mV) et du blocage du canal par des ions Mg2+. L’occlusion magnésienne voltage-dépendante permet de “protéger” les neurones des fortes concentrations de glutamate, particulièrement excito-toxiques.
D’autres ions et molécules peuvent moduler le fonctionnement du récepteur NMDA (polyamine, zinc, proton, etc.).
Sous l’action prolongée des neuropeptides (substance P et neurokinines A et B) et du glutamate, leurs récepteurs respectifs NK1, NK2, NK3 et AMPA s’activent pour dépolariser de plus en plus la membrane des neurones nociceptifs postsynaptiques (entrée massive du Na+) et éjecter les ions Mg2+. Le canal ionique s’ouvre et permet une entrée massive de calcium dans la cellule.
Cette forte concentration intracellulaire de calcium sensibilise le neurone et produit une grande variété de seconds messagers diffusibles : monoxyde d’azote (NO), adénosine monophosphate cyclique (AMPc), guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) et dérivés de l’acide arachidonique. De plus, elle active de nombreuses enzymes intracellulaires : protéine kinase C (PKC), phospholipase A2.
Le NO diffuse dans les éléments présynaptiques et les cellules gliales, stimulant à leur tour la libération de glutamate et initiant ainsi l’amplification d’un cercle vicieux. Le NO (et le calcium) sont aussi impliqués dans la modification de l’expression de certains gènes codant des protéines susceptibles d’activer la sensibilisation centrale.
Les COX-2 permettent la synthèse de prostaglandines centrales dont le rôle dans la sensibilisation se confirme et s’enrichit d’autres modes d’action : elles sont actives aux niveaux présynaptique (libération de glutamate), postsynaptique (activation des protéines kinases PKC et PKA), et à celui des interneurones inhibiteurs ayant pour médiateur l’acide γ-amino-butyrique (Gaba) (figure 3).
L’hyperexcitabilité des neurones spinaux est sujette à de nombreux rétrocontrôles positifs qui amplifient exponentiellement la sensibilité douloureuse. L’image à retenir pourrait être celle de neurones fonctionnant à bas bruit (chuchotant) qui, sous l’influence de hauts parleurs (les récepteurs NMDA libérés de leurs ions Mg2+), se mettent à “hurler” des sonorités stridentes et douloureuses.
L’implication des canaux NMDA dans les processus mnésiques et dans la transformation de la mémoire à court terme en mémoire à long terme inscrit durablement ces perturbations synaptiques.
Les opioïdes sont des analgésiques qui, paradoxalement, entraînent parfois une hyperalgésie.
Dans la nouvelle classification proposée, ils sont qualifiés d’antinociceptifs hyperalgésiants.
Les opioïdes diminuent la libération présynaptique de substance P et de glutamate. Cependant, l’activation des récepteurs m libère une petite enzyme dénommée protéine kinase (PKC) au niveau postsynaptique.
La propriété de cette protéine kinase est de phosphoryler le récepteur NMDA, c’est-à-dire de le débloquer en libérant les ions Mg+. La présence des ions calciques en postsynaptique active les PKC (plus il existe de PKC, plus les récepteurs NMDA sont phosphorylés) et entraîne la production de cytokines (ce qui augmente la libération de glutamate en présynaptique).
Les récepteurs NMDA sont donc doublement recrutés et activés par le glutamate présynaptique et les PKC postsynaptiques, déclenchant ainsi une hyperalgésie aux opioïdes.
Dans les conditions chirurgicales, l’inflammation renforce elle aussi la boucle NMDA-calcium-PKC : l’utilisation concomitante de trop fortes doses d’opioïdes pour lutter contre la douleur exacerbe la sensibilisation centrale et son cortège d’hyperalgésie et d’allodynie [28, 30].
L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) peut être mécanique et/ou thermique, immédiate ou retardée, brève ou prolongée.
Chez l’homme, l’HIO a été observée avec les agonistes purs des récepteurs µ-opioïde (morphine, fentanyl et rémifentanyl) au cours de traitements récurrents par voie systémique ou de simples perfusions.
L’HIO est temps- et dose-dépendante et ses conditions de survenue sont particulièrement majorées en cas de stress environnemental (mauvaises conditions d’hospitalisation, par exemple) ou de vécu douloureux important (vulnérabilité à la douleur).
La prévention de l’HIO repose sur la maîtrise et la réduction des doses utilisées en administrant conjointement des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des α2-agonistes et des anesthésiques locaux (épargne morphinique).
La kétamine aux doses infra-anesthésiques participe à la réduction de l’hyperalgésie globale qui peut être la résultante de stimulations répétées et d’une HIO.
La kétamine prévient également la tolérance aux morphiniques qui se traduit par une réduction progressive de l’efficacité analgésique et le recours à des doses supérieures (elles-mêmes génératrices d’HIO).
Enfin, les animaux anxieux au vécu douloureux important (facteur de risque de survenue de douleurs chroniques postopératoires) pourraient bénéficier du choix de la méthadone qui, dans sa forme racémique, présente un effet à la fois µ-agoniste (l-méthadone) et antagoniste des récepteurs NMDA (d-méthadone) (figure 4) [21].
La neuro-imagerie fonctionnelle a montré d’importants remaniements de la représentation somatotopique corticale. Cette cartographie établit une correspondance point par point entre une zone de surface corporelle et un groupe de neurones corticaux sensoriels.
Cependant, cette projection est quantitativement inégalitaire, puisque certaines régions (pouce, mains, lèvres) sont surreprésentées au détriment d’autres zones (bras, jambes), figurant un petit homme difforme appelé Homonculus de Penfield.
Chez les amputés de la main, la projection corticale correspondante est envahie par le zonage des lèvres, provoquant une sensation dans la main fantôme lors du pincement des lèvres. De même, l’aire motrice des lèvres et de la main fantôme peut s’activer, donnant l’illusion d’un mouvement de la main. La discordance entre l’intention motrice et les représentations proprioceptives et visuelles est une des explications des douleurs des amputés.
Au-delà de l’hypersensibilisation neuronale, il existe une amplification liée à un dysfonctionnement des cellules gliales.
→ Les différentes cellules gliales (70 % du total de la population cellulaire du SNC) constituent une charpente structurelle et fonctionnelle autour des neurones (encadré 4).
→ Au cours de stimulations nociceptives répétées, les cellules gliales sont activées par le glutamate, la substance P et de nombreuses molécules assimilables à des signaux de détresse. Les fonctions gliales bénéfiques d’élimination des neurotransmetteurs et de réparation neuronale laissent place à une fonction excitatrice, renforçant l’hypersensibilité des neurones.
En effet, les cellules gliales libèrent des molécules excitatrices (NO, cytokines, radicaux libres). Celles-ci, par un système de boucles rétroactives positives et auto-entretenues, libèrent de nouveaux facteurs excitateurs, renforçant l’activité des neurones nociceptifs postsynaptiques.
Les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6, TNF-α, libérées par les astrocytes, participent à cet emballement (figure 6).
Longtemps sous-estimé, le rôle complémentaire des cellules gliales dans la sensibilisation centrale et la douleur chronique apparaît désormais comme déterminant. Il pourrait expliquer l’échec des thérapeutiques analgésiques classiques, à visée purement neuronale, destinées à la prise en charge des douleurs neuropathiques.
Les antihyperalgésiques s’opposent à la sensibilisation du système nerveux périphérique et/ou central (photo 2). Certains d’entre eux possèdent des propriétés antinociceptives par le blocage des canaux Asic (acid sensing ion channel ou récepteurs sensibles aux protons)(1) ou par la réduction de la soupe inflammatoire. D’autres sont de purs antihyperalgésiques.
Injectée par voie systémique, la lidocaïne présente des propriétés antalgiques (augmentation des seuils d’excitabilité des fibres Aδ et C), anti-inflammatoires (inhibition des médiateurs de l’inflammation : leucotriènes, cytokines, etc.) et antihyperalgésiques : elle bloque les récepteurs NMDA et réduit les mécanismes du wind-up au niveau spinal [13].
La lidocaïne est utilisée en chirurgie humaine digestive et urologique pour diminuer les douleurs postopératoires, réduire la consommation de morphiniques, et, ainsi, participer à l’atténuation des iléus postopératoires et des rétentions urinaires [11].
La lidocaïne serait moins efficace pour la prévention des douleurs chroniques postopératoires orthopédiques [20].
Plusieurs études vétérinaires préconisent l’utilisation intraveineuse de lidocaïne chez le chien dans une approche multimodale et en administrant d’abord un bolus de 1 à 2?mg/kg suivi d’une perfusion (3 mg/kg/h) [25, 32]. Les injections intraveineuses chez le chat sont controversées en raison des risques d’hypotension.
Les AINS sont antinociceptifs car ils inhibent l’activité des canaux Asic(1), récepteurs privilégiés des stimuli acides.
Ils sont anti-inflammatoires car ils limitent la quantité de prostaglandines au site inflammatoire en prévenant la synthèse des COX-2 dites inductibles dont l’expression est déclenchée par des stimulations nociceptives.
Ils sont antihyperalgésiques car ils réduisent les mécanismes auto-entretenus d’hyperalgésie périphérique et la libération de COX centrales, mais ne sont pas efficaces pour contrer les douleurs neuropathiques.
Les AINS sont recommandés après toute intervention chirurgicale, source d’inflammation et de douleurs chroniques postopératoires, sous couvert d’une perfusion correcte et en l’absence des contre-indications classiques : insuffisance rénale ou hépatique avancée, troubles gastro-intestinaux, probabilité de saignements associés à un trouble de l’hémostase primaire ou à certaines tumeurs (hémangiosarcomes), opérations nécessitant éventuellement l’administration de corticoïdes (brachycéphales, surrénalectomie, etc.). Ils ont une action démontrée d’épargne morphinique.
Les AINS apportent des bénéfices quant à la récupération immédiate (pas d’effet sédatif) et à la cicatrisation (limitation de l’œdème postopératoire).
Le paracétamol est un antalgique antipyrétique antihyperalgésique dénué de propriétés anti-inflammatoires et non toxique pour la muqueuse gastro-duodénale.
Son mode d’action complexe nécessite une double voie métabolique. Le paracétamol montre une action centrale (anti-COX-3) et une action périphérique via les récepteurs TRPV1, cannabinoïdes et les canaux calciques Cav3.2 [12].
Bien toléré par le chien à la dose de 10 à 15 mg/kg deux fois par jour, il peut être prescrit sur plusieurs jours en surveillant la fonction hépatique [8].
Il est à proscrire chez le chat.
Le tramadol est un agoniste µ de faible puissance. Il présente de plus un effet mono-aminergique central lié à sa fixation sur les récepteurs α2-adrénergiques et à l’inhibition de la recapture des mono-amines (noradrénaline, sérotonine) qui sont des neuromédiateurs inhibiteurs.
Chez l’homme, son métabolisme est principalement hépatique et fait intervenir le cytochrome CYP2D6 : plusieurs métabolites sont produits dont le seul pharmacologiquement actif est le O-desméthyltramadol (M1). L’efficacité analgésique du tramadol est liée à la production de M1 dont l’affinité pour les récepteurs m est deux cents fois supérieure à celle de la molécule mère. Par rapport à la morphine, le tramadol est dix fois moins efficace par voie parentérale et quatre fois moins par voie orale [9, 27].
Le chien produit peu de M1 et la demi-vie de la molécule est courte. Cependant, des études confirment l’intérêt du tramadol par voies parentérale et orale à la dose de 2 à 5 mg/kg deux à quatre fois par jour [14, 37].
Le tramadol serait plus efficace chez le chat (qui produit du M1) à la dose de 1 à 2 mg/kg deux à quatre fois par jour [4, 26, 33].
Le risque de syndrome sérotoninergique lié à une accumulation de sérotonine cérébrale contre-indique l’association du tramadol avec la plupart des psychotropes (clomipramine et fluoxétine) agissant sur la recapture de la sérotonine.
Des données expérimentales récentes semblent confirmer l’implication des cytokines dans l’installation des états hyperalgésiques des douleurs chroniques [41].
Au-delà du rôle connu de médiateurs de l’activation du système immunitaire et des réponses inflammatoires, les cytokines tissent les moyens de communication entre les systèmes immunitaire et nerveux. La production plus ou moins forte de cytokines pro-inflammatoires varie selon les individus et explique la grande variabilité symptomatologique douloureuse des neuropathies périphériques.
La pentoxifylline et la propentofylline sont des dérivés de la xanthine, inhibiteurs de la phosphodiestérase, à l’origine d’une augmentation de l’AMP cyclique (AMPc) disponible, donc de sa disponibilité. L’AMPc est impliqué comme second messager dans de nombreux processus biologiques : dilatation des vaisseaux sanguins, déformabilité des érythrocytes, inhibition de l’agrégation plaquettaire, myorelaxation bronchique, métabolismes énergétique et structural, processus neuronal.
La pentoxifylline et la propentofylline montrent ainsi théoriquement des qualités bronchodilatatrices et vasodilatatrices dans les régions ischémiques.
La pentoxifylline augmente la perfusion des zones douloureuses présentant des perturbations de la microcirculation : elle s’est ainsi révélée utile dans le traitement de la neuropathie diabétique et la prise en charge de certaines douleurs postopératoires en association avec les morphiniques [16, 42].
La propentofylline (Karsivan®, à la dose de 3 à 5 mg/kg deux fois par jour en dehors des repas) est utilisée depuis plusieurs années en thérapie gériatrique canine, pour améliorer les propriétés circulatoires sanguines dans les régions cérébrales et périphériques.
L’action de la propentofylline sur les cellules gliales pourrait être intéressante : expérimentalement, elle réduit la prolifération et l’activité de la microglie et des astrocytes [35].
Dès lors, ses propriétés anti-inflammatoires et antihyperalgésiques peuvent être liées à la réduction des cytokines et des radicaux libres produits par la glie, et offrent une solution alternative thérapeutique chez les chiens douloureux chroniques présentant aussi des déficits cognitifs.
Les substances purement antihyperalgésiques luttent contre l’hyperalgésie centrale par le blocage des récepteurs NMDA.
Les effets analgésiques de la kétamine sont principalement liés à son activité antagoniste sur les récepteurs NMDA, même si d’autres modes d’action ont été décrits : inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, faible activité agoniste des récepteurs µ et κ, interactions avec les canaux ioniques au sodium [10].
La kétamine est le plus remarquable des anti-NMDA : elle se fixe en position intracanalaire (agoniste non compétitif) et empêche l’afflux intracellulaire de calcium. Ce blocage est réalisé si le canal est préalablement ouvert, c’est-à-dire dans des circonstances de sensibilisation préalables. Ce concept appelé “use dependence“ explique la corrélation entre l’efficacité de la kétamine et la sévérité ou la chronicisation de la douleur [24].
Ainsi, la kétamine est d’autant plus pertinente que la perméabilité canalaire du récepteur NMDA existe, c’est-à-dire au cours des douleurs fortes et répétées dans les contextes de chirurgie, de chronicité et/ou de neuropathies. À ce titre, il est plus judicieux de qualifier la kétamine d’antihyperalgésique [6].
Des données expérimentales chez l’animal de laboratoire et des méta-analyses récentes chez l’homme ont montré que la kétamine :
– diminue l’intensité de la douleur ;
– permet une épargne morphinique de 20 à 50 % ;
– prévient l’hyperalgésie postopératoire ;
– réduit les douleurs résiduelles à long terme ;
– montre un effet antihyperalgésique dépassant son action pharmacologique car la molécule est encore présente après cinq demi-vies d’élimination (analgésie préventive par une limitation à la sensibilisation du système nerveux).
Les bénéfices de ces faibles doses de kétamine ne s’associent pas à des effets indésirables de type dysphorie ou retard de réveil [1, 7, 15, 18, 28].
La kétamine à dose faible par voie intraveineuse diminue l’hyperalgésie péricicatricielle de manière importante et prolongée (4 jours après son arrêt) [34].
Des études vétérinaires menées sur les douleurs postopératoires des interventions d’ovario-hystérectomie, de mammectomie et d’amputation confirment ces résultats aux doses suivantes : bolus de 0,5 mg/kg suivi d’une perfusion à débit constant de 0,5 mg/kg/h [29, 31, 40].
Enfin, la kétamine cible les cellules gliales dysfonctionnelles : elle bloque les cytokines pro-inflammatoires et les prostaglandines PGE-2 émises par les astrocytes au cours des douleurs chroniques neuropathiques et lors de tolérance aux opioïdes [36].
Bien que la gabapentine soit un analogue structural du Gaba, elle n’agit pas en se liant aux récepteurs de celui-ci. Son mécanisme d’action antihyperalgésique et antiallodynique résulte d’une synergie complexe entre un blocage des canaux calciques voltage-dépendants et un antagonisme des récepteurs NMDA. Son efficacité est plus marquée lors de sensibilisation neuronale préalable [2].
En prémédication chez l’homme, la prise orale de 600 mg de gabapentine prévient la survenue de douleurs postopératoires pour les chirurgies digestives, gynécologiques et orthopédiques grâce à ses propriétés analgésiques sur les douleurs neuropathiques, antihyperalgésiques et anxiolytiques [5, 23].
La gabapentine peut être associée à la kétamine et à la morphine (actions synergiques) [22, 39].
Chez le chien, les chirurgies susceptibles de provoquer l’apparition de douleurs neuropathiques et d’hyperalgésies (ablation de la chaîne mammaire, hernies, thoracotomies, etc.) pourraient s’accompagner d’une administration préopératoire de gabapentine (10 mg/kg). Chez le chat, les doses recommandées varient de 5 à 10 mg/kg, deux fois par jour.
Chez le chat, la gabapentine présente l’intérêt d’un effet orexigène qui permet, après chirurgie, une reprise rapide de l’alimentation dans cette espèce incapable d’épargner l’azote et de s’adapter à un apport protéique diminué. Les bénéfices attendus sont donc de prévenir un jeûne prolongé toujours préjudiciable et d’offrir en complément des morphiniques une analgésie multimodale [38].
L’hypersensibilisation est une composante essentielle de la douleur.
Quatre éléments cellulaires s’associent pour faciliter sa mise en place, constituant un modèle inédit de synapse tétrapartite :
– les terminaisons centrales des fibres nociceptives Ad et C ou neurones nociceptifs présynaptiques ;
– les neurones nociceptifs postsynaptiques ;
– les astrocytes ;
– les cellules microgliales.
De nombreuses boucles de rétrocontrôle positif entretiennent et amplifient la stimulation nociceptive originelle.
Le traitement précoce de la douleur est susceptible de prévenir l’hypersensibilisation.
Le ciblage thérapeutique des cellules gliales par inhibition de leur métabolisme constitue une voie d’avenir prometteuse en raison de leur production importante de cytokines.
La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), empruntée depuis 1986 à la cancérologie et revisitée en 1996, est fondée sur différents paliers : elle permet de relier l’intensité douloureuse à l’efficacité présumée des analgésiques. Or les douleurs neuropathiques (qui sont parmi les plus sévères) ne sont pas atténuées par les opioïdes forts et imposent le recours aux antidépresseurs ou aux antiépileptiques.
La classification de l’OMS ne tient pas compte des mécanismes d’action des antalgiques et introduit la notion d’adjuvants ou de coanalgésiques sans préciser les indications spécifiques.
La nouvelle classification proposée aux derniers congrès de la Société française d’études et de traitement de la douleur (SFETD) souligne l’importance des contrôles inhibiteurs (qu’il s’agit de renforcer par les antidépresseurs) et des systèmes amplificateurs (qu’il s’agit de contrer à l’aide des antihyperalgésiques) (tableau 3) [3, 17].
(1) Voir l’article “La douleur, une histoire de neurones et de mécanismes électriques” du même auteur. Point Vét. 2015;352:51 (expert canin) et 53 (expert rural).
(1) Voir l’article “La douleur, une histoire de neurones et de mécanismes électriques” du même auteur. Point Vét. 2015;352:48-54 (expert canin) et 50-56 (expert rural).
(2) Voir l’article “La douleur, une histoire de synapses et de mécanismes chimiques” du même auteur. Point Vét. 2015;354:64-73 (expert canin) et 54-63 (expert rural).
(3) Voir l’article “La douleur, une histoire de contrôles inhibiteurs” du même auteur. Point Vét. 2015;355:62-68 (expert canin) et 66-72 (expert rural).
(4) À paraître prochainement dans Le Point Vétérinaire.
Aucun.
Cet article s’inscrit dans une serie d’autres presentant la mise en place d’un plan douleur dans votre clinique.
Savoir-faire scientifique : amélioration de la prise en charge de toutes les douleurs
1. La douleur, une histoire de neurones et de mecanismes electriques(1).
2. La douleur, une histoire de synapses et de mecanismes chimiques(2).
3. La douleur, une histoire de controles inhibiteurs(3).
→ 4. La douleur, une histoire d’hypersensibilisation.
5. La douleur, une histoire de voies de communication(4).
Savoir-faire opérationnel : organisation interne
Referents douleur, bonnes pratiques cliniques, veille scientifique, etc.(4).
Savoir-faire relationnel et faire savoir
Plan d’actions a destination du client et de la clientele grace a l’alliance therapeutique (reussite du suivi medical)(4).
→ Hyperalgésie : ressentir douloureusement de manière exagérée des stimuli nociceptifs de faible intensité.
→ Allodynie : ressentir douloureusement des stimuli normalement non nociceptifs (comme le toucher ou l’effleurement).
→ Hyperpathie : ressentir intensément la douleur pendant et après l’excitation dans un territoire débordant largement la zone stimulée.
→ L’activation des nocicepteurs donne des douleurs nociceptives aiguës, breves et localisees dont la finalite est protectrice (signal d’alarme).
→ La sensibilisation peripherique induit des douleurs inflammatoires par exces de nociception (hyperalgesie primaire).
→ La sensibilisation peripherique se propage aux tissus environnants (reflexe d’axone). associee a la sensibilisation centrale (wind-up), elle caracterise les douleurs chroniques (hyperalgesie secondaire) dont la finalite est toujours invalidante et deletere.
→ S’opposer aux mecanismes d’hypersensibilisation requiert une strategie antihyperalgesique multimodale, a base de ketamine, de gabapentine, de lidocaïne et d’anti-inflammatoires non steroïdiens.
→ Une nouvelle classification des antalgiques repose sur une approche mécanistique. Elle souligne l’importance de l’hyperalgésie et évite la confusion entre “intensité de la douleur” et “niveau d’efficacité des antalgiques” dans la prise en charge des douleurs neuropathiques et dysfonctionnelles.
Cellules lésées
Elles produisent des ions H+ et de l’adénosine triphosphate (ATP) aux propriétés excitatrices et qui se fixent sur les récepteurs sensibles aux protons (Asic 1), vanilloïdes (TRPV-1) et purinergiques (P2X3). L’activation de ces récepteurs se traduit par l’ouverture des canaux ioniques et la dépolarisation du nocicepteur.
Cellules inflammatoires et processus inflammatoires associés
→ La bradykinine possède une action directe pronociceptive et augmente la perméabilité vasculaire. Elle dégranule les mastocytes, déclenche la chaîne des cytokines et de l’acide arachidonique, favorise la libération des neuropeptides par les nocicepteurs et, enfin, produit du monoxyde d’azote (NO).
→ Les mastocytes libèrent de l’histamine qui est d’abord prurigineuse, puis douloureuse à concentration plus élevée.
→ Les macrophages sécrètent des cytokines pro-inflammatoires (interleukines IL-1, IL-6, IL-8, facteur de nécrose tumorale [TNF]) et des neurotrophines (NGF). Leur fixation sur des récepteurs spécifiques (IL et TrkA) entraîne la phosphorylation des récepteurs par les protéines kinases (PKA et PKC) et la sensibilisation des canaux TTXr et TRPV1.
→ Les cytokines pro-inflammatoires et hyperalgésiques favorisent la libération des prostaglandines et des catécholamines.
Les kinines et les cytokines jouent donc un rôle central, et tissent le lien indéfectible entre la lésion tissulaire et la réponse inflammatoire.
→ Les plaquettes libèrent de la sérotonine aux mêmes propriétés sensibilisatrices.
→ Les prostaglandines et les leucotriènes issues de la transformation de l’acide arachidonique via les lipo-oxygénases LOX et les cyclo-oxygénases (COX) participent à la sensibilisation des nocicepteurs par ce même mécanisme de phosphorylation.
Nocicepteurs
→ Les peptides (substance P, CGRP [calcitonin gene-related peptide] et neurokinine A) sont capables de sensibiliser les nocicepteurs qui les ont eux-mêmes libérés.
→ La substance P augmente la perméabilité vasculaire, entraîne une vasodilatation et dégranule les mastocytes. L’histamine libérée aggrave la vasodilatation et sensibilise le nocicepteur.
→ Les peptides peuvent aussi recruter des fibres adjacentes et contribuer par le réflexe d’axone à l’extension de la zone douloureuse (figure 1).
→ Les cellules microgliales montrent une activité macrophagique protectrice.
→ Les oligodendrocytes fournissent aux neurones la myéline dotée de propriétés isolantes et accélératrices de la conduction nerveuse. La présence des nœuds (ou étranglements) de Ranvier est à l’origine d’une conduction plus rapide que pour les fibres non myélinisées : il s’agit d’une conduction saltatoire, bondissant d’un nœud à l’autre.
→ Les astrocytes assurent un support mécanique, apportent des nutriments et participent à l’élimination des déchets, remplissant ainsi un rôle homéostasique de?l’environnement neuronal. Ils sont organisés en réseau, montrant une continuité dans laquelle se propagent des vagues d’ions calcium et qui constitue ainsi un système de?transmission non synaptique.
→ Les astrocytes contribuent egalement a l’elimination du glutamate present dans la fente synaptique grace a des transporteurs sodium-dependants. l’inactivation du glutamate permet une neurotransmission ponctuelle et evite la desensibilisation des?recepteurs (figure 5).
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